环，其中两个环呈"螺"排列的螺环基的一部分。 适合的杂环基的实例包括氮杂环丁烷、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷 基、吡咯啉基、吡喃基、二氧戊环基、哌啶基、2-氧代哌啶基、吡唑啉基、咪唑啉基、噻唑啉基、 二硫杂环戊二烯基、氧杂硫杂环戊二烯基、二5恶:烷基、二5恶:烯基、二巧甚1唑基、$恶!噻唑基 (oxathiozo1y1)、馨1唑酮基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉基、3-氧代吗啉基、二噻烷基、三噻 烷基和5恶，嗪基。
[0066] 如本文所用的术语"杂芳基"表示在各环中具有至多7个原子的稳定单环、双环 或三环，其中至少一个环是芳族的并且至少一个环含有1至4个选自0、N和S的杂原子。 在该定义的范围内的杂芳基包括但不限于吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡 唑基、吲哚基、异吲哚基、1H，3H-1-氧代异吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基（thienyl)、 噻吩基（thiophenyl)、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并二方恶:;烷、苯并二氧芑、喹啉基、异 喹啉基、^恶!唑基、异$恶1唑基、苯并唑基、咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡 咯基、四氢喹啉基、噻唑基、异噻唑基、1，2, 3-三唑基、1，2, 4-三唑基、1，2, 4- ^恶.二唑基、 1，2, 4-噻二唑基、1，3, 5-三嗪基、1，2, 4-三嗪基、1，2, 4, 5-四嗪基、四唑基、咔唑基、咕吨 基、叮啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、氮杂$基、氧杂,?基和硫杂.$;基。特别的杂芳 基具有5或6元环，例如吡唑基、呋喃基、噻吩基、巧恶!唑基、吲哚基、异吲哚基、1H，3H-1-氧 代异吲哚基、异T恶1挫基、苯并，_唑基、咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、 噻唑基、异噻唑基、1，2, 3-三唑基、1，2, 4-三唑基和1，2, 4-B恶.二唑基和1，2, 4-噻二唑基。
[0067] 每个烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基无论是个别实体 或作为较大实体的一部分都可以任选被一个或多个选自以下的任选取代基取代：Q6烷基、c2 6链烯基、C3 6环烷基、氧代（=0)、-0H、-SH、C丨6烷基0-、C2 6链烯基0-、C3 6环烷基0-、 Q6烷基S-、C2 6链烯基S-、C3 6环烷基S'-CO^-COA6烷基、6烷基）、-N(Ci6 烷基）2、-NH(苯基）、-N(苯基）2、-N(Q6烷基）（苯基）、-CN、-NO2、-卤素、-CF3、-0CF3、-SC F3、-CHF2、-0CHF2、-SCHF2、-苯基、-杂环基、-杂芳基、-0杂芳基、-0杂环基、-0苯基、-C(0) 苯基和-(：(〇)(； 6烷基。适合的取代基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、 仲丁基、叔丁基、乙烯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫 基、异丙硫基、丁硫基、羟基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氟、氯、溴、碘、氰基、 硝基、-co2h、-co2ch3、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟甲基、二氟甲氧基、二氟甲硫 基、吗啉代、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、苯基、苯氧基、苯基羰基、苄基和乙酰基。
[0068] 术语"羧酸生物电子等排体"是指在物理化学方面或在拓扑学方面与羧酸或羧酸 酯（carboxylate)基团类似的基团。适合的羧酸电子等排体的实例包括但不限于四挫、四 唑基（tetrazolate)、-C0NH-四唑、$寒，二唑、磷酸基（-P03H2)、-C(OH) (CF3)2、烷基磺酰胺、 N_(芳基或杂芳基）_磺酰胺、酰基磺酰胺和磺酸（_S03H)[参见PataniandLaVoie，1996]。 羧基的磺酰胺电子等排等效物的实例包括_C( = 0)NHS02Ra、-C( = 0)NHS02N(Ra)2、-C(= 0)NHS02NH(Ra)、-S02NHC( = 0)Ra、-S02NHC( = 0)NHRa、-S02NHRa和-NHS02Ra，其中Ra选自C! 6 烷基、C2 6链烯基、C3s环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-CF3和-CHF2。
[0069] 本发明化合物可以是可药用盐形式。然而，应了解非可药用盐也属于本发明的范 围，因为这些盐可用作制备可药用盐的中间体或可以在储存或运输期间应用。适合的可药 用盐包括但不限于可药用无机酸的盐，所述无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、 氨基磺酸和氢溴酸；或可药用有机酸的盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来 酸、羟基马来酸、富马酸、柠檬酸、乳酸、粘液酸、葡萄糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯基乙酸、 甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、棕榈 酸、油酸、月桂酸、泛酸、鞣酸、抗坏血酸和戊酸。
[0070] 碱盐包括但不限于与可药用阳离子，例如钠、钾、锂、钙、镁、铵和烷基铵形成的那 止匕土卜 -ΠΤΤ.〇
[0071] 碱性含氮基团可以用例如低级烷基卤化物（例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物， 溴化物和碘化物）；硫酸二烷基酯（例如硫酸二甲酯和硫酸二乙酯）等的试剂季铵化。
[0072] 也将认识到本发明化合物可以具有不对称中心并且因此能够以多于一种立体异 构形式存在。因此，本发明也涉及在一个或多个不对称中心处的基本上纯的异构形式（例 如大于约90%ee，例如约95 %或97%ee或大于99%ee)的化合物以及其混合物，包括外 消旋混合物。所述异构体可以通过例如使用手性中间体进行不对称合成，或通过手性拆分 来制备。本发明化合物可以作为几何异构体存在。本发明也涉及基本上纯的顺式（Z)或反 式（E)的化合物或其混合物。
[0073] 本发明化合物
[0074] 在本发明的第一方面，提供了式（I)化合物：
[0075]
[0076] 其中札是-C( = 0)CHR6R7、-C( = 0)NR6R7、-C( = 0)CH2CHR6R7、-C( = 0)CH= CR6R7、-C( =S)CHR6R7、-C( =S)NR6R7、-C( =S)CH2CHR6R7、-C( =S)CH=CR6R7、-C( =NRS) CHR6R7、-C( =NRS)NR6R7、-C( =NRS)CH2CHR6R7和-c( =NRs)CH=CR6R7;
[0077] 私和R3中的一个是氢或氧代（=0)并且另一个是羧酸、-CH2C02H、-C( = 0)-2-葡 糖醛酸、-c( = 0)C( = 0)0H、-ch2oh、-c( = 0)NH2、-ch2c( = 0)NH2、-cn、-ch2cn、羧酸生物 电子等排体或-CH2-羧酸生物电子等排体；
[0078] R4是氢、R 9、-C!6烷基R 9、-C26链烯基R 9、-C26炔基R 9、-OH、-0R9、-0C!6烷基 R9、-0C26链烯基R 9、-0C26炔基R 9、-NHC ( = 0) R9、-NHC ( = 0) Q6烷基R 9、-NHC ( = 0) C2 6 链烯基R9、-NHC ( = 0) C26炔基R 9、-NHC ( = 0) NHR9、-NHC ( = 0) NHC! 6烷基R 9、-NHC ( = 0) NHC26链烯基R9、-NHC ( = 0) NHC26炔基R9、-NHC ( = 0) 0R9、-NHC ( = 0) 0Q6烷基R 9、-NHC (= 〇)〇C26链烯基R 9、_NHC( = 0)0C26炔基R 9、-NHS02R9、-NHS0A6烷基R 9、-NHS02C26链烯 基R9、-NHS02C26炔基R9、-S02NHR9、-SOWHQ6烷基R9、-S02NHC26链烯基R9、-S02NHC26炔基 R9、-C( = 0)NHR9、-C( = (^NHQ6烷基R9、-C( = 0)NHC26链烯基R9、-C( = 0)NHC26炔基 r9、-c( = o)r9、-c( = o)c16烷基r9、-c( = o)c26链烯基r9、-c( = o)c26炔基r9、-c(= 0)0R 9、-c( = 0)0C16烷基r9、-c( = 0)0C26链烯基r9、-c( = 0)0C26炔基r9、-c( = 0) NHR9、-c ( = 0) NHCi6烷基R 9、-c ( = 0) NHC26链烯基R 9或-c ( = 0) NHC 26炔基R 9;
[0079] R5是氛、-OH、_Ci6烷基、_0Ci6烷基、_C(R1Q)3、-〇C(R1Q)3、芳基、6烷基芳基 或-OCi6烷基芳基；
[0080] &和R7独立地是氢、-Ci6烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、-〇12芳 基、-〇1 2环烷基、-CH2环烯基、-CH2杂环基或-CH2杂芳基；条件是R6和R7不都是氢；
[0081] Rs是氢、-Ci6烷基、芳基或-Ci6烷基芳基；
[0082] 馬是环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基；
[0083] &。各自独立地选自氢和卤素；并且其中烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳 基、杂环基和杂芳基各自可以任选被取代；
[0084] 或其可药用盐；
[0085] 条件是：
[0086] ⑴R4和R5不都是氛；并且
[0087] (ii)当私是-〇120!1、〇)2!1或羧酸生物电子等排体并且R4是氢、苯基、-0苯基、-C14 烷基苯基或-OCi4烷基苯基，其中烷基是未取代的，联苯基、-〇联苯基、萘基或-〇萘基时，r5 不是氢、-oq6烷基、苯基、苄基、萘基、联苯基或-0芳基。
[0088] 在式⑴的特别的实施方案中，应用如下的一种或多种：
[0089] R1 是-C ( = 0) CHR 6R7、-C ( = 0) NR6R7,特别是-C ( = 0) CH (芳基）（芳基）、-C ( = 0) CH(芳基）（环烷基）、-C( = 0)CH(环烷基）（环烷基）、-C( = 0)CH(芳基）（烷基）、-C(= 〇)N(芳基）（芳基）、-C( = 0)N(芳基）（环烷基）、-C( = 0)N(环烷基）（环烷基）或-C( = 〇)N(芳基）（烷基），其中芳基或环烷基任选被取代；更特别的是-C( = 0)CH(苯基）（苯 基）、-C( = 0)CH(苯基）（环己基）、-C( = 0)N(苯基）（苯基）或-C( = 0)N(苯基）（环己 基），其中苯基或环己基各自任选被一个或多个选自3烷基、-0C i 3烷基和卤素的取代基 取代，特别是甲基、甲氧基和氣；最特别的是，其中R1是 -C ( = 0) CH(苯基）（苯基）和-C (= 〇)N(苯基）（苯基）；
[0090] R2和R 3中的一个是氢，并且另一个是-CO 2H、-CH2C02H、-C ( = 0) -2-葡糖 醛酸、-c( = 0)C( = 0)0H、-c( = OMHSOA 6烷基、-c( = 0)NHS0 2苯基、-c( = 0) NHS02CF3、-c( = (^NHSCy^C! 6烷基）2、-c( = (^NHSf^MKC!6烷基）、-c( = 0) NHS02N(CF3)2、-c(=0)NHS02NH(CF3)、-so3h或-po3h2，特别是-co2h、-ch2co2h、-c(=0) NHSOA 4烷基、-c ( = 0) NHSO 2苯基、-c ( = 0) NHSO 2CF3、-c ( = 0) HS02N (Q 4烷基）2或-c (= 0) NHS02N (CF3) 2，更特别的是-C02H ;特别是，其中R3是氢，并且R 2是-CO 2H、-CH2C02H、-c (= 0)C( = 0)0H、-c( = (^NHSOA 6烷基、-c( = 0)NHS0 2苯基、-c( = 0)NHS0 2CF3、-c(= (^NHSCy^C!6烷基）2、-C( = (^NHSOzMKC! 6烷基）、-C( = 0)NHS0 2N(CF3)2、-C( = 0) NHS02NH(CF3)、-S03H或-P03H2，特别是-C02H、-CH2C02H、-c( = (^NHSOA4烷基、-c( = 0) NHS02苯基、-c ( = 0) NHS0 2CF3、-c ( = 0) NHS02N (Q 6烷基）2或-c ( = 0) NHS0 2N (CF3)2，更特 别的是R；5是氢，并且R2是-CO 2H;或
[0091] R3是氢或氧代，并且R2是_CH2C02H、-C( = 0)C( = 0)0H或羧酸生物电子等排 体，特别是_CH2C02H、磺酰胺或-C( = 0)-2-葡糖醛酸。特别的磺酰胺包括-C0NHS0A6烷 基、-C0NHS02芳基、-C0NHS02C(R1Q)3、-c( = 6烷基）2、-c( = (^NHSOzMKC!6烷 基）、-C ( =0) NHS02N (cf3) 2、-c ( =0) NHS02NH (cf3)，包括-conhso2ch3、-conhso2ch2ch3、-co NHS02CH2CH2CH3、-conhso2ch2ch 2ch2ch3、-conhso2cf3、-conhso2chf2、-conhso2苯基、-c ( = 0) NHS02N(CH3)#P -c( = 0)NHS02N(CF3)2。
[0092] 1是-0!1、芳基、杂环基、杂芳基、-ci6烷基芳基、-0C16烷基芳基、-c 26链烯 基芳基、-oc2 6链烯基芳基、-C 2 6炔基芳基、-oc 2 6炔基芳基、-so 2NH芳基、-SOWHCi 6烷 基芳基、-S02NHC2 6链烯基芳基、-so 2NHC2 6炔基芳基、-NHS0 2芳基、-NHS0 2Q 6烷基芳 基、-NHS02C2 6链烯基芳基、-NHS0 2C2 6炔基芳基、-NHC( = 0)ΝΗ 芳基、-NHC( = 0)NHC i 6烷 基芳基、-NHC ( = 0) NHC2 6链烯基芳基、-NHC ( = 0) NHC 2 6炔基芳基、-NHC0 2芳基、-NHC0 A 6 烷基芳基、-NHC02C2 6链烯基芳基、-NHC02C2 6炔基芳基，它们各自可以任选被取代；特别 是-OH、苯基、苯并T恶〗唑、4-苯基喝^挫、1-哌啶、4-苯基-1-哌啶、 6烷基苯基、-0C i 6 烷基苯基、-C2 6链烯基苯基、-0C 2 6链烯基苯基、-C 2 6炔基苯基、-0C 2 6炔基苯基、-SO 2NH苯 基、-SOWHCi 6烷基苯基、-S02NHC2 6链烯基苯基、-S02NHC2 6炔基苯基、-NHS〇2苯基、-NHS0A 6 烷基苯基、-NHS02C2 6链烯基苯基、-NHS0 2C2 6炔基苯基、-NHC ( = 0) NH苯基、-NHC ( = 0) NHC丨6 烷基苯基、-NHC( = 0)NHC2 6链烯基苯基、-NHC( = 0)NHC2 6炔基苯基、-NHC02苯基、-NHC0A 6 烷基苯基、-NHC0C2 6链烯基苯基、-NHC0 2C2 6炔基苯基；更特别的是-OH、苯基、苯并$藝唑、 4-苯基兮恶1唑、4-苯基-1-哌啶、3烷基苯基、-0C i 3烷基苯基、-C 2 3链烯基苯基、-0C 2 3 链烯基苯基、-c2 3炔基苯基、-oc 2 3炔基苯基、-so 2NH苯基、-SOWHQ 3烷基苯基、-so 2NHC2 3 链烯基苯基、-S02NHC2 3炔基苯基、-NHS0 2苯基、-NHSO 2Q 3烷基苯基、-NHSO 2C2 3链烯基苯 基、-NHS02C2 3炔基苯基、-NHC ( = 0) NH 苯基、-NHC ( = 0) NHC i 3烷基苯基、-NHC ( = 0) NHC 2 3 链烯基苯基、-NHC ( = 0) NHC2 3炔基苯基、-NHC0 2苯基、-NHC0 A 3烷基苯基、-NHC0 2C2 3链烯 基苯基或-NHC02C2 3炔基苯基；
[0093] R5是氢、-OH、-0C i 6烷基或-0C (R 1Q) 3;特别是-OH、-0C i 6烷基或 0C (R 1Q) 3,更特别 的是-OH、-0Q 3烷基、-0CF 3或-0CHF 2;最特别的是-OH、-0CH 3、-0CF3或-0CHF 2;
[0094] R6和R 7独立地选自苯基和环己基，特别是其中R 6和R 7均为苯基；并且
[0095] R8是氢、甲基、乙基或苯基。
[0096] 在一些实施方案中，特别是当R2是羧酸、-CH 2C02H、-C ( = 0) -2-葡糖醛酸、-C (= 0)C( = 0)0H、-ch2oh、-c( = 0)NH2、-ch2c( = 0)NH2、-cn、-ch2cn、羧酸生物电子等排体 或-CH2-羧酸生物电子等排体时；R2具有S立体化学。
[0097] 在一些实施方案中，R4不是-C i 6烷基芳基或-0C i 6烷基芳基。在一些实施方案中， R5不是_〇C i 6烷基。
[0098] 在一些实施方案中，当R4是氢时，R2是氢，并且R 3是駿酸、-CH2C02H、_C( = 0) -2-匍 糖醛酸、-c( = 0)C( = 0)0H、-ch2oh、-c( = 0)NH2、-ch2c( = 0)NH2、-cn、-ch2cn、羧酸生物 电子等排体或-CH2-羧酸生物电子等排体；
[0099] 特别的式（II)化合物是：
[0100]
[0101]
[0102]
[0103]
[0104] 特别的式（I)化合物包括化合物33、34、40、41、48、49、50和51，特别是33、34、40、 48、49、50 和 51，更特别是 34、40、48 和 50。
[0105] 在一些实施方案中，式⑴化合物是选择性AT2受体拮抗剂。在具体的实施 方案中，使用生物学实施例中所述的测定方法，选择性AT2受体拮抗剂在AT2受体具有 IC5。彡ΙΟΟηΜ并且在 41\受体具有IC5Q> 100,000ηΜ(10μΜ)。
[0106] 通过本领域公知的方法、由商购可获得的原料并且通过本领域公知的方法制备本 发明的化合物。例如，可以如方案1中所示将适合的2, 3-二取代的苯甲醛例如2, 3-二羟 基苯甲醛官能化，提供&和R5的适合的取代基：
[0107]
[0108] 方案 1
[0109] 例如，将2-羟基与芳基烷基卤化物例如苄基溴、在弱碱例如.0)3或K2C03的存在 下、在极性溶剂例如甲醇或乙醇或丙酮中反应，提供二取代的苯甲醛。
[0110] 然后将该醛与乙内酰脲（hydantoin)在弱酸条件下反应，并且如US5, 246, 943中 所述和方案2中所示进行还原：
[0111]
[0112] 方案 2
[0113] 另一种选择是使用Homer-Wadsworth-Emmons反应，其中将醛与稳定的膦酸酯负 碳离子反应，然后使用催化剂进行不对称还原。可以通过不对称合成，例如通过Burk等 人，1993的方法制备二取代的苯丙氨酸衍生物。
[0114] 可以如US5, 246, 943中所述和方案3中所示使用Pictet-Spengler反应将苯丙 氨酸衍生物环化为四氢异喹啉：
[0115]
[0116] 方案 3
[0117] R1可以通过与适合的羧酸和环氮的酰胺形成被引入。酰胺形成是本领域众所周知 的