、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、 低熔点蜡、可可脂等。术语"制剂"旨在包括配制活性化合物与作为载体的包囊材料，从而提 供活性组分与或不与载体一起由载体（其因此与活性组分关联）围绕的胶囊剂。类似地， 包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以作为适于口服施用的固体 形式应用。
[0170] 对于制备栓剂，首先熔融低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，并且如 通过搅拌将活性组分均质分散于其中。接着将熔融均匀混合物倾入适宜尺寸化模具中，使 其冷却，并且由此固化。
[0171] 适于阴道施用的制剂可以呈现为除活性成分之外也含有如本领域中已知为适当 的载体的子宫托、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂。
[0172] 液体形式制剂包括溶液剂、混悬液和乳剂，例如水溶液剂或水-丙二醇溶液剂。例 如，非肠道注射液体制剂可以配制成于聚乙二醇水溶液中的溶液剂。
[0173] 因此，本发明化合物可以被配制用于非肠道施用（例如通过注射，例如推注或连 续输注）并且可以以在安瓿、预填充注射器、小体积输液中的单位剂型或添加有防腐剂的 多剂量容器存在。组合物可以采用例如于油性或水性介质中的混悬剂、溶液剂或乳剂的形 式，并且可以含有配制剂，例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是用于在 使用之前用适合的介质，例如无菌无热原水构建的粉末形式，其通过无菌分离无菌固体或 通过自溶液冻干获得。
[0174] 适于口服使用的水溶液剂可以通过将活性组分溶解于水中并且根据需要添加适 合的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
[0175] 适于口服使用的水性混悬液可以通过将微细活性组分与粘稠材料（例如天然或 合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它熟知的助悬剂）一起分散于水中来制 备。
[0176] 也包括旨在在使用之前即刻转换成口服施用的液体形式制剂的固体形式制剂。所 述液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。除活性组分之外，这些制剂还可以含有着色剂、矫 味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
[0177] 对于向表皮进行局部施用，本发明化合物被配制为软膏剂、乳膏剂或洗剂或经皮 贴片。软膏剂和乳膏剂可以例如用水性或油性基质在添加适合的增稠剂和/或胶凝剂下配 制。洗剂可以用水性或油性基质配制并且通常也含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、 助悬剂、增稠剂或着色剂。
[0178] 适于在口中局部施用的制剂包括锭剂，其包含活性剂于通常是蔗糖和阿拉伯胶或 黄蓍胶的矫味基质中；软锭剂，其包含活性成分于例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶的惰 性基质中；以及嗽口剂，其包含活性成分于适合的液体载体中。
[0179] 溶液剂或混悬剂是通过常规手段，例如用滴管、吸量管或喷雾器直接应用于鼻腔。 制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸量管的后述情况下，这可以通过患者施 用适当预定体积的溶液剂或混悬剂来实现。在喷雾器的情况下，这可以例如借助于计量雾 化喷雾栗来实现。为了改善鼻递送和滞留，本发明化合物可以用环糊精包囊，或与它们的预 期会增强在鼻粘膜中的递送和滞留的试剂一起配制。
[0180] 向呼吸道施用也可以借助于气雾剂制剂来实现，其中活性成分以具有适合的抛射 剂，例如氯氟烃（CFC)(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷）、二氧化碳或其它 适合气体的加压包装提供。气雾剂还可以方便地含有表面活性剂，例如卵磷脂。药物的剂 量可以通过提供计量阀来控制。
[0181] 或者，活性成分可以以干燥粉末形式提供，例如化合物于适合的粉末基质（例如 乳糖、淀粉、淀粉衍生物（例如羟丙基甲基纤维素）和聚乙烯吡咯烷酮（PVP))中的粉末混 合物。
[0182] 方便地，粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型存在，例如以 例如明胶胶囊剂或药筒，或粉末可借助于吸入器自其施用的泡罩包装提供。
[0183] 在旨在向呼吸道施用的制剂，包括鼻内制剂的情况下，化合物通常具有例如1至 10微米或更小数量级的小粒度。所述粒度可以通过本领域中已知的手段，例如通过微粉化 获得。
[0184] 当需要时，可以应用适合于持续释放活性成分的制剂。
[0185] 药物制剂优选为单位剂型。在所述形式的情况下，制剂被再分成含有适量活性组 分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，所述包装含有离散量的制剂，例如在小瓶或安瓿 中的包装片剂、胶囊剂和散剂。此外，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂自身，或 它可以是适当数目的包装形式的任何这些。
[0186] 本发明的组合物可以包含其它活性成分，例如用于治疗神经病性或炎性疼痛或引 起神经病性或炎性疼痛的潜在病症的疗法或用于治疗神经传导速度受损、特征在于神经元 超敏性的病症、与神经再生异常相关的障碍、增殖障碍或与骨再吸收和骨形成之间的不平 衡相关的障碍的疗法。
[0187] 本发明现将参照以下实施例加以描述，所述实施例说明本发明的一些优选方面。 然而，应了解本发明的以下描述的特别性不应优先于本发明的先前描述的一般性。 实施例
[0188] 缩写：
[0189]
[0190]
[0191] 合成实施例中使用的通用方法
[0192] LC-MS(Agilent)：
[0193] 1.LC:AgilentTechnologies1200 系列，二元栗，二极管阵列检测器。Ultimate 八0-(：18,34111，2.1\50111111柱。流动相出(]^0!1)和厶(0.07%!1〇)0!1水溶液）。流速 ：0.411117 分钟，在25°C。检测器：214nm、254nm。梯度停止时间，5分钟。时间表：
[0194]
[0195] 2.MS:G6110A，四极杆LC/MS，离子源：ES-API，TIC:50 ~900m/z，裂解电压：60,干 燥气体流速：l〇L/分钟，喷雾器压力：35psi，干燥气体温度：350°C，Vcap:3500V。
[0196] 3.样品制备：将样品以1~10μg/mL溶解于甲醇中，接着经0. 22μπι过滤膜过滤。 注射体积：1~10 μ L。
[0197] LC-MS(Agilent，Ρ-2)(正离子模式）或LC-MS(Agilent，Ν-2)(负离子模式）：
[0198] 1.LC:AgilentTechnologies1200 系列，二元栗，二极管阵列检测器。 Xbridge-C18,2.5ym，2.lX30mm柱。流动相：B(MeOH)和A(0.07%HC00H水溶液）。流速： 0.5mL/分钟，在30°C。检测器：214nm、254nm。梯度停止时间，5分钟。时间表：
[0199]
[0200] 2.MS:G6110A，四极杆LC/MS，离子源：ES-API，TIC:50 ~900m/z，裂解电压：60,干 燥气体流速：l〇L/分钟，喷雾器压力：35psi，干燥气体温度：350°C，Vcap:3500V。
[0201] 1.样品制备：将样品以1~10μg/mL溶解于甲醇中，接着经0. 22μπι过滤膜过滤。 注射体积：1~10μL。
[0202] 分析型HPLC:
[0203] 1.(称为"Aligent"）AgilentTechnologies1200 系列，四元栗，二极管阵列检测 器。UltimateAQ-C18,5ym，4.6X250mm柱。流动相：B(MeOH)和A(0.07%TFA水溶液）。 流速：L00mL/分钟，在30°C。检测器：214nm、254nm。梯度停止时间：20分钟。时间表：
[0204]
[0205] 2.样品制备：将样品以~lmg/mL溶解于甲醇中，接着经0. 22μm过滤膜过滤。注 射体积：1~10μL。
[0206] 称为 "JULY-L"
[0207] 1.AgilentTechnologies1200 系列，四元栗，二极管阵列检测器。Waters 1*^1131^(：18,4 4111，3.9\150111111柱。流动相：(：(]^0!1)和0(0.07%丁?4水溶液）。流速： l.OOmL/分钟，在30°C。检测器：214nm、254nm。梯度停止时间：15分钟。时间表：
[0208] 方法名称：JULY-L(平均极性和低极性）
[0209]
[0210] 2.样品制备:将样品以~lmg/mL溶解于甲醇中，接着经0. 22μπι过滤膜过滤。注 射体积：1~10μL。
[0211] 实施例1 :化合物33的制备
[0212] 1.用于制备化合物33b的方法
[0213]
[0214] 在 10-15°C的温度向化合物 33a(39. 95kg，262Mol)和碳酸钾（39. 9kg，288Mol) 的300kg丙酮溶液中加入苄基溴（47. 2kg，276Μ〇1)。将该混合物在60°C加热至回流，历时 1. 5-2. 5小时，并且通过TLC监测转化。在化合物33a耗尽后，向该混合物中加入水（53L) 和甲苯（115kg)。用盐水（2X59L)将有机相洗涤2次，并且减压蒸发。在40°C向残留固体 中加入异丙基醚（232kg)，并且当溶解完成时，加入427kg己烷，并且将该溶液冷却至2°C。 过滤出固体，用己烷洗涤，并且在35°C干燥56小时，得到35. 7kg化合物33b。再萃取母液， 又得到7. 75kg化合物33b，经分析与最初萃取的相同。得到合并收率为43. 45kg(68. 3 % )。
[0215] 2.用于制备化合物33d的方法
[0216]
[0217] 在0_5°C的温度向搅拌的膦酸酯33c(61.3kg，206M〇l)和四甲基胍（24.8kg， 215厘〇1)的1001^1'册溶液中加入化合物3313(43.451^，1791〇1)的1001^1'册溶液，历时 100分钟。在添加反应物完成后，TLC显示化合物33b完全耗尽。减压除去THF，并且向剩余 的油状混合物中加入乙酸乙酯（129kg)。用10%柠檬酸（143L)和10%盐水（4X39L)洗涤 乙酸乙酯相。使用硅胶柱色谱法用140kg硅胶进行纯化。用乙酸乙酯：己烷（l:4w/w)洗 脱产物。减压蒸发溶剂，得到约70kg(94. 4% )化合物33d。TLC显示纯度为>99%。
[0218] 3.用于制备化合物33e的方法
[0219]
[0220] 向250L压力容器中加入包含150kg甲苯和约15kg(36. 2Mol)化合物33d的溶液。 在5巴下用氮气将该溶液脱气3次，并且冷却至15°C。在此过程中，通过在5. 0LTHF中在 恒流氮气中合并BoPhoz配体（150g，245mmol，1.07当量）和四氟硼酸双（1，5_环辛二烯） 铑（I) (92. 6g，228mmol，1. 00当量）制备催化剂溶液。在络合物完全形成后，得到深红色溶 液，将形成的催化剂加入到化合物33d的溶液中。
[0221] 然后用氮气给250L容器加压2次，并且用氢气加压3次，并且将容器温度维持在 15°C。然后通过使用质量流量计控制氢气摄取进行反应。将反应在2巴氢气压力下搅拌总 计12小时。对该反应混合物的手性HPLC分析显示>99. 9 %转化成化合物33c，超过99. 5% ee〇
[0222] 用活性炭（0. 76kg)处理该溶液，并且通过硅胶（10kg)过滤。在压力下蒸馏出溶 剂，并且用异丙基醚（234kg)溶解产生的油状物，并且通过1. 2μm过滤器过滤，以除去任何 痕量的BoPhoz/BoPhoz-氧化物。减压蒸发该溶液，得到化合物33e。
[0223] 4.用于制备化合物33f的方法
[0224]
[0225] 在17°C向氢氧化锂（12. 2kg，290M〇1)的314L水溶液中加入化合物33c(60. 3kg， 1451〇1)的1'册(2001^)溶液。将该反应搅拌1小时，并且11(：分析显示>99%转化成化合物 33f。在用柠檬酸中和至pH5后，在33°C减压蒸发THF，并且用乙酸乙酯（272kg)溶解该混 合物，用10%柠檬酸溶液（160L)和10%盐水溶液（4X，总计118L)洗涤，达到pH5。减压 蒸发乙酸乙酯相至最终体积为100L。加入215kg乙酸乙酯，并且再蒸馏出来，以减少含水量 至约0. 04%。TLC显示得到化合物33f，纯度超过99%。
[0226] 5.用于制备化合物33g的方法
[0227]
[0228] 在10°C将化合物33f(55. 3kg)的320L乙酸乙酯溶液与3. 9MHC1的乙酸乙酯溶液 (241kg)合并。2小时后，TLC分析显示>99%转化成化合物33g。加入异丙基醚（160kg)， 并且在10°C搅拌1小时后，过滤该反应混合物，并且用异丙基醚（2X46L)洗涤。得到湿 固体（123kg)，并且在35°C在真空锥形干燥器中用氮气吹扫干燥约60小时。得到化合物 33g(50. 45kg，83. 3 % )，为白色粉末。
[0229] 6.用于制备化合物33h的方法
[0230]
[0231] 向搅拌的化合物33g(60. 0g，195mmol)的990mL水溶液中加入Na2C03(10. 7g， lOlmmol)的60mL水溶液，达到pH5。用300mL水稀释白色混悬液，过滤该混合物，并且用 200mL水洗涤白色固体。将湿产物与磷酸（85%，21mL)和甲醛水溶液（37%，22mL) -起混悬 于540mL水中。将该白色反应混合物加热至60°C。在50°C，该混合物变均匀，并且在60°C 再经过30分钟后，形成白色沉淀。将该混悬液加热12小时，并且通过TLC监测反应。转 化完成后，将该混悬液冷却至22°C，并且加入乙酸钠（24. 5g)的水（74mL)溶液，达到pH3。 过滤并且用水（3X150mL)和丙酮（100mL)洗涤后，在30°C减压干燥白色固体，得到化合物 33h，为白色均匀粉末（43.4g，71% )。
[0232] 7.用于制备化合物33i的方法
[0233]
[0234] 吡晔活件醅形成
[0235]
[0236] 将玻璃或不锈钢加套的容器置于惰性气氛中。向该容器中加入吡唑（1. 1当 量）、N-甲基吗啉（NMM) (1. 3当量）和乙酸乙酯。逐步加入二苯基乙酰氯的乙酸乙酯溶液 (1.Oeq)。对反应容器施加冷却，以便维持内部温度低于+30°C。在添加完成后，将内容物搅 拌最少20分钟。用水、1M硫酸（2X)、饱和碳酸氢钠水溶液（2X)、水和盐水洗涤该反应混 合物。浓缩乙酸乙酯相，并且用庚烷反萃取（stripped)残留物。
[0237] 将残留物在庚烷中加热至70°C，以溶解全部固体。冷却产生的溶液，并且保持在 15±5°C达1小时，同时结晶。过滤晶体，并且最少干燥16小时。来自二苯基乙酰氯的收率： 80-90 %〇
[0238] 异喹啉酰仆,
[0239] 将玻璃或不锈钢容器置于惰性气氛中。向该容器中加入DMF、四甲基胍（1.03当 量）和化合物33h(1. 0当量）。将该混合物搅拌约1小时，以使溶解发生（预期在此阶段 仅部分溶解）。向该反应混合物中加入吡唑活性酯（1.2当量）。将该反应混合物搅拌最少 16小时。进行IPC(HPLC)以验证反应程度。向该反应混合物中加入二甲基乙二胺（0.3当 量），并且再继续搅拌2小时。
[0240] 用甲苯稀释该反应混合物，并且用1M硫酸（2X)和水（2X)洗涤。通过蒸发溶剂 减小有机相的体积。向该反应混合物中加入乙醇钠（1.0当量）。从该反应混合物中蒸发出 其余的溶剂。从乙酸乙酯中蒸发残留物。
[0241] 将粗产物在乙酸乙酯中搅拌，并且将该混合物转入搅拌的容器。以受控添加的方 式向乙酸乙酯溶液中加入异丙醇，导致结晶发生。将该混合物最少搅拌1小时。过滤结晶， 并且用小体积的异丙醇洗涤。真空干燥晶体最少16小时，得到化合物33i。
[0242] 8.用于制备化合物33j的方法
[0243]
[0244] 用DBU(1. 69mL，11. 33mmol)，然后用烯丙基溴（1. 07mL，12. 4mmol)处理D-葡糖醛 酸（2.0g，10. 3mmol)的DMF(20mL)溶液。将产生的混合物在环境温度搅拌16小时。蒸发 溶剂，并且用丙酮（40mL)稀释残留物，导致油状残留物沉积。将上清液应用于硅胶柱，并且 用在丙酮中的25%甲苯洗脱，得到油状物。使该油状物从丙酮/甲苯中结晶，并且干燥产生 的白色晶体，得到1. 〇26g(43% )的化合物33j。
[0245] 9.用于制备化合物33k的方法
[0246]
[0247] 从乙腈（2X30mL)中蒸发化合物33i(1.71g，3. 02mmol，通过1HNMR评估为90% 纯度）和葡糖醛酸烯丙酯化合物33]_(1.0268,3.02臟 〇1，通过1!1匪1?评估为69%纯度）， 以除去存在的残留水。将残留物溶于乙腈（30mL)，并且用NMM(0. 67mL)，6.05mmol)、然后用 TBTU(971mg，3. 02mmol)处理。将产生的混合物在环境温度搅拌16小时。用约3gAmberjet? 强酸性树脂处理该反应混合物。过滤出树脂，并且蒸发滤液。通过快速硅胶色谱法纯化残留 物，用在二氯甲烷中的3%增加至5%乙醇洗脱。蒸发包含产物的级分，得到1.671g(76%) 橙色油状物。HPLC分析显示期望的非对映异构体产物混合物化合物33k，纯度良好。
[0248] 10.用于制备化合物33的方法
[0249]
[0250] 将化合物 33k(l. 661g，2. 30mmol)和N，N'二甲基巴比妥酸（358mg，2. 30tnmol)溶 于THF(20mL)中并且脱气。加入四（三苯膦）钯（27mg，0.023mmol)，并且将该混合物在环 境温度在氩气下搅拌。2小时后，蒸发该反应混合物，上硅胶（8g)，并且通过快速硅胶色谱 法纯化残留物，首先用在二氯甲烷中的5%乙醇洗脱，然后用20:79:1[乙醇：DCM:乙酸] 洗脱，以便洗脱产物。蒸发溶剂，得到橙色油状物，静置时结晶，将该物质在1:1甲醇：水 (30mL)中搅拌1小时。过滤产生的混合物，并且干燥固体，得到42mg化合物33,为白色粉 末。
[0251] 实施例2 :化合物34的制备
[0252] 2.用于制备化合物34b的方法
[0253]
[0254] 将二羟基苯甲醛化合物34a(lg，7. 24mmol)在THF(15mL)中搅拌，并且加入 NaH(290mg，724mmol)，形成浓稠黄色沉淀。20分钟后，将该混合物冷却至0°C，并且滴加苄 基溴（0. 87mL，7. 23mmol)。将该混合物温至环境温度；剩余浓稠黄色浆状物。用DMP(lOmL) 稀释该混合物。搅拌16小时后，TLC表明仅部分反应。
[0255] 蒸发溶剂，并且将残留物溶于DMF(lOmL