一类含硒或碲的聚合物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属医用高分子材料技术领域，具体涉及一类含硒或碲的聚合物及其制备方 法与应用。
【背景技术】
[0002] 生物医用高分子材料具有良好的生物相容性和易调节的生物可降解性等诸多优 点，是生物医用材料研究的一个重要方向，其在药物缓控释、组织工程等领域具有广阔的应 用前景。其中，可降解的两亲性嵌段共聚物尤其受到人们关注。
[0003] 人体健康与微量元素的关系是当今的研究热点。硒作为人体必备微量元素之一， 具有独特的氧化还原响应、配位响应等功能，尤其是抗氧化性，使得硒化合物在体内可以清 除过量的自由基。这些独特的性质使得含硒高分子在药物缓释载体、半导体材料、刺激响应 材料等领域都具有潜在应用价值。
[0004] 将硒或碲这两种元素引入两亲性嵌段聚合物中制备得到新型的含硒或碲聚合物， 由于硒或碲的独特性质，该聚合物也将具有还原响应、配位响应等功能，将在药物缓控释载 体、刺激响应材料等领域具有独到的应用。
[0005] 目前，癌症是威胁人类生命健康的最大疾病。在临床上，手术加化疗仍然是治疗癌 症的主要手段。传统化疗药物的给药方式往往具有严重的毒副作用，且实际达到肿瘤部位 的有效浓度偏低。促进药物在肿瘤部位富集，进而增强化疗效果是当下研究的热点。
[0006] 喜树碱类药物如拓扑替康、伊立替康，是一种细胞毒性喹啉类生物碱，能抑制DNA 拓扑异构酶（Τ0Ρ0 I)，是目前的一线抗癌药物。紫杉醇类药物属有丝分裂中的微管抑制剂， 能够聚合和稳定细胞内微管，致使快速分裂的肿瘤细胞在有丝分裂阶段被牢牢固定，使微 管不再分开，可阻断细胞于细胞周期之G2与M期，使癌细胞复制受阻断而死亡。阿霉素类 药物与DNA利用插入和抑制大分子的生物合成来相互作用。这个作用抑制了解开DNA超螺 旋的拓扑异构酶Π 。在拓扑异构酶II为了复制而解开DNA链后，阿霉素会稳定拓扑异构酶 II，防止DNA双股螺旋再结合在一起，从而停止复制过程。顺铂类抗癌药也是临床常用的抗 癌药物，具有抗癌谱广、作用强、与多种抗肿瘤药有协同作用、且无交叉耐药等特点。其主要 抗癌机制是通过与DNA双螺旋上鸟嘌呤的N7原子相结合，阻止DNA双链的解螺旋和分离， 从而抑制细胞分裂，最终导致细胞凋亡。
[0007] 然而，紫杉醇类与喜树碱类药物溶解性差，极大的限制了其应用。临床上传统的抗 癌药物给药方式如静脉给药，半衰期短，这不仅使药物体内利用率降低，药效下降，还导致 某些严重的副作用，包括恶心呕吐等消化道反应、肾毒性、耳毒性、神经毒性以及骨髓抑制 等等。因此，开发出脂质体、胶束、纳米粒、囊泡、微球等新型的药物输送系统，以提高药物抗 肿瘤效率，降低对病人毒副作用是近年来的研究热点。
[0008] 本发明将含硒或含碲小分子与两亲性嵌段共聚物通过化学键合的方法得到含硒 或含碲的嵌段共聚物。所制备的含硒或含碲嵌段共聚物具备恰当的两亲性时，能够被制成 胶束、纳米粒、囊泡及微球等。在上述含硒或碲聚合物溶液体系中加入一种或多种药物可制 备得到相应聚合物/药物缓控释给药体系。该体系可通过各种方式注射给药，能够显著延 长药物的体内半衰期，增强药物的治疗效果，并降低全身毒副作用。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于提出一类含硒或含碲两亲性嵌段共聚物的聚合物及制备方法 与应用。
[0010] 本发明提出的含硒或碲的聚合物，是由含硒或含碲小分子与两亲性嵌段共聚物化 学键合得到的含硒或碲两亲性嵌段共聚物。
[0011] 本发明的含硒或碲的聚合物中，所述的两亲性嵌段共聚物是由作为亲水嵌段的聚 乙二醇和作为疏水嵌段的可降解的聚酯或聚氨基酸构成。
[0012] 本发明的两亲性嵌段共聚物中： (1) 亲水性的聚乙二醇的平均分子量为200至10000,含量为5-95 wt%，记为A聚合物 嵌段； (2) 疏水性的聚酯或聚氨基酸含量为95-5 wt%，记为B聚合物嵌段。
[0013] 本发明的两亲性嵌段共聚物中，聚酯嵌段选自选自聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚 L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚己内酯、聚烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚 1，4,8_三氧杂螺[4.6] - 9-十一烷酮、聚对二氧六环酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸 酯、聚醚酯中的任何一种，或者上述各类聚酯的任何形式的共聚物。
[0014] 本发明的两亲性嵌段共聚物中，聚氨基酸嵌段选自聚丙氨酸、聚苯丙氨酸、聚亮氨 酸、聚赖氨酸、聚谷氨酸、聚天冬氨酸中的任何一种，或者上述各类聚氨基酸的任何形式的 共聚物。
[0015] 本发明的两亲性嵌段共聚物选自ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段共 聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物，以及A (BA) "或B (AB) "嵌段构型的多嵌段共聚物，其 中刀为2至20的整数； 本发明的嵌段聚合物部分或全部末端可接有功能端基，端基是亲水的羟基、氨基、羧 基、咪唑基、醛基、氰基、硝基中的任何一种；或者是疏水的烷基、固醇、烷氧基、芳香基、芳杂 环基、酰胺酯基、卤素原子、三氯甲基、酯基、巯基中的任何一种。
[0016] 本发明的含硒或碲的聚合物中，所述含硒或含碲小分子中含有羟基、羧基、醛基、 巯基、氨基功能性反应基团中的一种或数种。
[0017] 本发明的含硒或碲的聚合物中，所述的含硒或含碲的两亲性嵌段共聚物由含硒或 含碲小分子的功能基团与两亲性嵌段共聚物的端基或侧基通过共价键相连得到。
[0018] 本发明的含硒或碲的聚合物中，将含硒或碲小分子记作F，两亲性嵌段共聚物记作 P，得到的含硒或碲的两亲性嵌段共聚物可具备以下结构： (1) 以含硒或碲小分子为偶联剂，两端为嵌段共聚物，即P-F-P型； (2) 嵌段共聚物两端各接一个含硒或碲小分子，即F-P-F型； (3) 嵌段共聚物一端接一个含硒或碲小分子，即P-F型； (4) 多个嵌段共聚物通过含硒或碲小分子进行扩链，即P-(F-P)nS F-(P-F) n型； (5) 嵌段共聚物上接枝含硒或碲小分子，即P-g-F型。
[0019] 本发明的含硒或碲的聚合物是上述任意一种嵌段共聚物，也可以是上述两种或两 种以上嵌段共聚物的混合物。
[0020] 本发明的含硒或碲的聚合物能够用于制备缓控释的药物输送系统。
[0021] 所述的药物输送系统可以是胶束、纳米粒、囊泡及微球等，其中胶束、纳米粒、囊泡 的粒径为10 nm-700 nm，微球的粒径为0.85 |Jm-800 Mm。
[0022] 所述的胶束、纳米粒、囊泡及微球包裹有各种药物。
[0023] 所述药物包括但不限于下述结构式所示的化合物：
[0024] 本发明的含硒或碲的聚合物制成的胶束、纳米粒、囊泡及微球中还可加入调节剂， 调节剂的重量百分含量为0. 01-15% ;调节剂选自糖、盐、羧甲基纤维素钠、（碘）甘油、二甲 硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性剂、吐温20、吐温40、吐温80、木糖醇、低聚 糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、蛋白胶、透明质酸、聚乙二醇中的一种，或其中 几种的组合。
[0025] 本发明的含硒或碲聚合物制成载药的胶束、纳米粒、囊泡及微球中也可以进一步 混合其他类型的聚合物、甚至非聚合物成分，以调整药物释放速率、材料的降解速率等参 量。
[0026] 本发明的硒或碲聚合物制成的载药胶束、纳米粒、囊泡及微球可以经静脉注射、皮 下注射、肌肉注射，瘤内或瘤旁注射等方式给药。
[0027] 本发明的硒或碲聚合物制成的载药胶束、纳米粒、囊泡及微球可以用于治疗脑肿 瘤、肝癌、口腔癌、胆囊癌、皮肤癌、血管瘤、骨癌、淋巴癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺 癌、甲状腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、睾丸 癌、头颈部癌等原发或继发的肿瘤。
[0028] 本发明优点在于： 本发明提出的含硒或碲的聚合物是以化学键合方式将含硒或碲小分子共价连接在嵌 段共聚物中。所制备的嵌段共聚物具有两亲性，能够制成胶束、纳米粒、囊泡及微球等，并且 具有还原响应、配位响应等功能。这些粒子包裹药物后得到缓控释的药物输送系统，可通过 各种方式注射给药，所包载的药物可以根据需要从输送系统中缓控释地释放，从而降低给 药频率、提高治疗效果，并减少药物的毒副作用。
【附图说明】
[0029] 图1.含硒两亲性嵌段共聚物Bi (mPEG-PLGA) -Se的透射电镜图。
【具体实施方式】
[0030] 下面通过实例进一步描述本发明，但不限于这些实施例。
[0031] 实施例1 在100 mL支口圆底烧瓶中加入硒粉4. 74g，加入脱氧的去离子水20mL，搅拌均匀。在 冰浴和氩气气氛下，向体系中逐滴加入含有4. 54g的硼氢化钠溶液至体系无色。得到硒氢 化钠溶液，记作NaHSe。取13. Og三氯丙酸溶于30mL脱氧的去离子水中，向其中加入Na2CO3 调节PH值至8.0。将此三氯丙酸溶液加入到硒氢化钠溶液中，氩气气氛下室温反应12 h后 过滤。滤液中加入I mol/L HCl酸化至pH 3~4,产生大量深红色沉淀。用乙酸乙酯萃取三 次，萃取液中加入无水硫酸镁干燥3-4 h后，除去溶剂并重结晶。得到两端修饰羧基的含硒 小分子，Se (CH2CH2COOH) 2，产率 53%。
[0032] 实施例2 在100 mL支口圆底烧瓶中加入硒粉2.37 g，加入脱氧的去离子水15 mL，搅拌均匀。 在冰浴和氩气气氛下，向体系中逐滴加入含有2.27 g的硼氢化钠溶液至体系无色。继续加 入2. 37 g硒粉，升温至105°C反应20 min，得到二硒化钠溶液，记作Na2Se2。取6. 5 g三氯 丙酸溶于15 mL无氧水中，向其中加入Na2CO3调节pH值至8. 0。将此三氯丙酸溶液加入到 二硒化钠溶液中，氩气气氛下室温反应12 h后过滤。滤液中加入I mol/L HCl酸化至pH 3~4,产生大量深红色沉淀。用乙酸乙酯萃取三次，萃取液中加入无水硫酸镁干燥3-4 h后， 除去溶剂并重结晶。得到两端修饰羧基的二硒小分子，SeSe (CH2CH2COOH) 2，产率53%。
[0033] 实施例3 在100 mL支口圆底烧瓶中加入碲粉3. 83g，加入脱氧的去离子水15 mL，搅拌均匀。在 冰浴、氩气气氛下，向体系中逐滴加入含有2. 27 g的硼