一种香兰素胺类新化合物、其制备方法及医药用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及通式（I)所示的一种香兰素胺类新化合物或 其药学上可接受的盐、其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物、以及其作为治疗剂特 别是作为镇痛药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 辣椒素受体VR1是一种同源四聚体的、非选择性阳离子通道，此通道在伤害性感受 器(c-fibers)中充分表达。VR1被认为是一个高度有效的疼痛靶点，原因如下，i)其激动剂 如辣椒素能引起TRPV1通道的脱敏，从而缓解临床前物种的疼痛行为；??)其拮抗剂能缓解 啮齿动物模型的炎症、关节炎和癌症的疼痛行为。
[0003]辣椒素是辣椒胡椒粉的主要组分，它是一种刺激性的物质，通过激活存在于初级 传入感觉神经(主要是C纤维)的辣椒素受体VR1而引起疼痛。VR1不仅会被辣椒素激活，还会 被热刺激或酸(质子)刺激激活。另外，还显示ATP和缓激肽之类的炎症相关物质通过磷脂酶 C(PLC)的激活/蛋白激酶C(PKC)和激活，对代谢型受体产生作用，并调节VR1的活性。
[0004]辣椒素通过激活VR1而引起疼痛，但是已知辣椒素可以对传入神经进行连续的激 活，进而抑制随后的激活，从而可以对传入神经进行脱敏作用，可以相反地起到镇痛作用。 实际上，用辣椒素乳膏治疗注入带状疱疹神经痛或糖尿病神经性疼痛之类的神经性疼痛， 以及风湿关节痛之类的炎症疼痛。另外，通过向脊髓损伤等患者的膀胱内注射辣椒素或类 似的物质、reginiferatoxin(RTX)，可以减轻膀胱的功能不良，认为其原因是对传入神经 的脱敏作用起到了止痛的作用。
[0005]不仅VR1激动剂所产生的脱敏作用具有止痛作用，而且VR1拮抗剂也具有镇痛作 用。很久以前便己知道VR1拮抗剂抗辣椒碱对动物模型的神经性疼痛和炎症疼痛是有效果 的。VR1的内源配体尚不清楚，但是已有多种候选物质见诸报道。认为拮抗剂与这些物质竞 争，抑制VR1激活，从而产生止痛作用。因此，对VR1激活的抑制不仅具有镇痛作用，而且预期 还能够用来预防或治疗VR1与激活相关的症状和疾病。
[0006]因此，认为对VR1激活具有抑制活性的化合物能够用于各种疼痛，包括神经性疼痛 和炎症疼痛，偏头痛和群集性头痛之类的头痛，搔痒症，膀胱过动症和间质性膀胱炎膀胱疾 病。
[0007]辣椒碱具有镇痛、消炎、杀菌作用，在医药方面制成软膏对风湿性关节炎、带状疱 疹、跌打损伤等有特别的止痛效果;在保健方面可用于减肥等；与吗啡合用可延长镇痛时 间，特别对晚期癌症有较好的止痛作用。另外，随着辣椒浓度的调整，还可广泛用于食品 工业、军事弹药、有害生物防治等方面的作用。该产品是近年来国内医药领域的热门产品， 具有极大的发展前景。辣椒碱的化学结构如下：
辣椒碱是临床上一个优秀的新颖镇痛药，但治疗窗与中毒窗有交集而大大限制了其临 床运用，目前在FDA、EMEA、PMDA及CFDA批准上市的仅仅是外用乳膏及贴剂。
[0008]如上所述，预期将辣椒素受体VR1激活抑制剂作为各种疼痛的治疗剂，这些疼痛包 括炎症疼痛和神经性疼痛、偏头痛、群集性头痛、包括膀胱过动症之类的膀胱疾病等。十分 迫切需要开发一种具有不同于上面己知化合物的化学结构、以及更优秀效果的新颖辣椒素 受体VR1激活抑制剂。
[0009]特异性的VR1受体拮抗剂将成为新的镇痛药物。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的是提供一种具有药用价值的香兰素胺类新的化合物或其药学上可 接受的盐、其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物、以及其作为治疗剂特别是作为镇 痛药物中的用途。
[0011] 本发明首次公开了一种新的香兰素胺类化合物，试验结果证明，该类化合物稳定 性好，成药性优，具有良好的镇痛作用。
[0012] 本发明的目的是通过以下措施实现的：
本发明的目的在于提供通式(I)所示一种香兰素胺类新的化合物或其药学上可接受的 盐： 其中： Ri表示氢原子或β-D-吡喃半乳糖，η为1~3，优选Ri为氢，η为2。
[0013]本发明提供的新化合物，其几何异构体均为光学纯的全反式结构(Ε式）。
[0014]本发明的又一目的是提供实施本发明的化合物的可药用盐为钠盐。
[0015]上述通式（I)表示的本发明一种香兰素胺类新的化合物或其药学上可接受的盐， 可以以水合物或溶剂物的形式存在，无论哪一种都包含在本发明范围之内。作为获得的溶 剂物的溶剂，有甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醚等。
[0016]本发明的再一目的是提供实施本发明化合物的一般制造方法，包括以下制备流 程：
通式(I)所示的化合物制备方法依此类推。
[0017]上述的制造方法，只表示制造本发明的通式(I)化合物的方法之一例。本发明化合 物的制造方法并不仅限于这些方法，在本说明书的实施例中，由于更具体地说明了本发明 化合物的制造方法，所以，本领域的人员，根据上述说明和具体实施例的说明，根据需要，对 此加以适当的修改，就能制造出包括在上述通式（I)的化合物或它们的盐。
[0018]本发明提供了一种药物组合物，含有治疗有效剂量的一种香兰素胺类新的化合物 或其药学上可接受的盐，及药学上可以接受的载体或赋形剂。
[0019]本发明提供了一种上述药物组合物的临床制剂，本发明提供的临床制剂为口服制 剂或注射制剂或外用制剂。
[0020] 可使用一般配制用的载体和赋形剂以及其它添加剂，将含有一种或多种类型的本 发明的化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物制备成可口服或胃肠道 外施用的片剂、粉剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊、丸剂、液体、注射剂、栓剂、软膏剂、糊剂等。
[0021] 片剂、粉剂、颗粒剂等可用作本发明口服施用的固体组合物。就这种固体组合物而 言，一种或多种活性物质可与至少一种惰性稀释剂混合，例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基 纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、铝酸偏硅酸镁等。按照常规方法，该组合物可 含有除惰性成分之外的添加剂，例如润滑剂，如硬脂酸镁;崩解剂，如羟乙酸钙纤维素;稳定 剂、增溶剂或溶解辅助剂。如果需要，可用溶解于胃或肠的包衣剂对片剂和丸剂包衣。
[0022] 口服施用的液体组合物包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酊剂等并 含有常规使用的惰性稀释剂，例如纯水和乙醇。该组合物可含有辅助试剂，例如增溶剂、溶 解辅助剂、润湿剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂和防腐剂。
[0023] 用于胃肠道外施用的注射剂含有无菌、水性或非水性溶液、悬浮液和乳剂。水性溶 液和悬浮液使用的稀释剂包括，例如注射用蒸馏水和生理盐水。非水性溶液和悬浮液使用 的稀释剂包括，例如丙二醇、聚乙二醇、蔬菜油(如橄榄油）、醇类(如乙醇）、聚山梨醇80等。
[0024] 这种组合物还可含有添加剂，例如等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定 剂、增溶剂和溶解辅助剂。这些添加剂可通过过滤灭菌，例如细菌阻滞过滤器、与杀菌剂混 合或辐射。这些也可制备入无菌的固体组合物并且组合物在使用前溶解于注射用的无菌水 或无菌溶剂后可用。
[0025] 本发明化合物对人的临床剂量要考虑到要应用的患者的症状、体重、年龄、性别等 来适当地确定。然而，在口服施用的情况中每位成人每天一般是0.1到300mg，在胃肠道外施 用的情况中是〇. 01到200mg，该剂量可每天一次施用或分为几个剂量。既然剂量取决于各 种条件而变动，所以在一些情况中小于上述剂量范围的量是足够的。
[0026] 特别考虑，可用新的本发明基于一种新香兰素胺化合物或其药用盐制备药物组合 物。就此，药物组合物含有本发明新颖化合物和药学上可接受的载体。本领域一般技术人员 不需要试验即可确定施用本发明的化合物或衍生物的剂量和途径。
[0027] 本发明的又再一目的是提供实一种香兰素胺类新的化合物或其药学上可接受的 盐制备药物组合物在制备镇痛药物中的用途。
[0028] 本发明通过大量的药理筛选试验，发现本发明的香兰素胺类似物是一种安全、低 毒的能有效治疗镇痛药物的新化合物，经过scifinder、reaxys等大量文献检索，目前尚没 发现有文献报道过该类化合物及制备方法和运用。
[0029] 与现有技术相比，本发明化合物具有以下有益效果： 本发明的化合物制备原材料易得，纯度高，>99.3%。通过膜片钳实验发现该类化合物对 辣椒素引起的神经细胞的跨膜钠离子电流存在抑制作用，这可能是该类化合物的镇痛活性 的机制。本发明提供的化合物加上药学上可接受的载体能制备成药物组合物和药物制剂， 能开发并制备成新颖的特异性的镇痛类药物，具有广阔的应用前景。
【具体实施方式】
[0030] 下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本 发明范围的限制。
[0031 ]实施例1:化合物1-1的制备
l)(4E，8E，12E)-5,9，13-三甲基-4,8，12-十四碳三烯酸的制备 技术路线：
详细生产工艺： 1000ml四口烧瓶，安装搅拌器、温度计、回流冷凝管，向其中依次按量加入66g橙花叔 醇、97g原乙酸三乙酯与4.4g丁酸，搅拌升温至135~140°C，反应10~13小时，薄层分析橙花 叔醇的原料反应点接近5%以下就停止反应，大约是12~13小时，