基-4-氧-4，5-二氢-IH-吡咯 [2，3-f]喹啉_2,7,9_三羧酸和它们的相应的盐。此外本公开公开了用于获得特定化合物一 吡咯并喹啉醌(PQQ)及其盐的最少步骤(6步)合成方法。在本公开中描述的合成路线是改进 的，成本有效且高效的。最后，通过本方法合成的特定的化合物一PQQ在神经保护、心肌保 护、线粒体生物发生(mitochondrial biogenesis)、增强记忆、注意力和认知、食物补充剂 (营养食品）等中具有多种应用。
【主权项】
1. 一种式I的化合物，或其互变异构体、盐、异构体、类似物、或衍生物 Rl Ο 式I 其中，R1和R2独立地选自包括以下的组:氢、直链或支链&-8烷基、直链或支链&-8烯基、 直链或支链炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳 烷基，并且其中，它们中的每个可以是可选取代的。2. -种获得式I的化合物，或其互变异构体、盐、异构体、类似物、或衍生物的方法 mi 0 R2 式I 其中，R1和R2独立地选自包括以下的组:氢、直链或支链烷基、直链或支链烯基、 直链或支链炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳 烷基，并且其中，它们中的每个可以是可选取代的， 所述方法包括使式III的化合物与酯和碱反应以获得所述式I的化合物 R3YY q2n^^^no2 式III 其中，R3选自包括以下的组:氟、氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧 基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基，并且其中，它们中的每个可以是可选取代的。3. 根据权利要求2所述的方法，其中，所述酯是选自包括以下的组中的草酸酯:草酸二 甲酯、草酸二烯丙酯、草酸二乙酯、草酸二苄酯、草酸二异丙酯和草酸二叔丁酯或任何它们 的组合;并且所述碱选自包括以下的组：甲醇钠、乙醇钠、苯甲醇钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢 化钠和1，8_二氮杂双环[5.4.0]^-7-烯或任何它们的组合。4. 根据权利要求2所述的方法，其中，所述方法在约-20°C至约100°C、优选约0°C至约40 °〇范围的温度下进行并且进行约60分钟至约72小时、优选约60分钟至约16小时范围的时 长。5. 根据权利要求2所述的方法，其中，所述方法进一步包括分离所述式I的化合物;并且 其中，所述分离通过选自包括以下的组中的操作进行:猝灭、过滤和萃取或以其任何顺序的 操作的任何组合。6. -种用于通过式I，或其互变异构体、盐、异构体、类似物、或衍生物制备式IV的化合 物方法， Rr〇YYy^f ?-R2 式IV 其中，R1和R2独立地选自包括以下的组:氢、直链或支链&-8烷基、直链或支链&-8烯基、 直链或支链&-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳 烷基，并且其中，它们中的每个可以是可选取代的， 所述方法包括以下步骤： a. 使式II的化合物与硝化混合物反应以获得式III的化合物 R3xy 〇:XC2 式 π ye in 其中，R3选自包括以下的组:氟、氯、溴、碘、甲烷磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰 氧基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基，并且其中，它们中的每个可以是可选取代的； b. 使所述式III的化合物与酯和碱反应以获得式I的化合物、或其互变异构体、盐、异构 体、类似物、或衍生物 Rl Ο )CCT t 式I 其中，Rl和R2独立地选自包括以下的组:氢、直链或支链烷基、直链或支链烯基、 直链或支链炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳 烷基，并且其中，它们中的每个可以是可选取代的，以及 c. 使所述式I的化合物与还原剂反应以获得所述式IV的化合物 N ()-幻 式IV 其中，R1和R2独立地选自包括以下的组:氢、直链或支链烷基、直链或支链烯基、 直链或支链炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳 烷基，并且其中，它们中的每个可以是可选取代的。7.根据权利要求6所述的方法，其中，步骤(a)中的所述硝化混合物选自包括以下的组： 硝酸和硫酸、硝酸钙和乙酸、以及亚硝酸叔丁酯的混合物或它们的混合物的任何组合;步骤 (b)中的所述酯是选自包括以下的组中的草酸酯:草酸二甲酯、草酸二烯丙酯、草酸二乙酯、 草酸二叔丁酯、和草酸二异丙酯或任何它们的组合;步骤(b)中的所述碱选自包括以下的 组：甲醇钠、苯甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化钠和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十 一-7-烯或任何它们的组合；步骤(c)中的所述还原剂选自包括选自以下的组：钯、碳上的 钯、镍、连二亚硫酸钠、铁/盐酸、锌/乙酸和氯化锡/盐酸或任何它们的组合。8. 根据权利要求6所述的方法，其中，所述步骤c)进一步包括以下各项操作： i .使所述式IV的化合物在偶联剂存在下转化为式V的化合物 R2 Ο Η 0^.0、 ) 厂η γ、R4 Μ，。 ° 式V 其中，R1和R2独立地选自包括以下的组:氢、直链或支链烷基、直链或支链烯基、 直链或支链炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳 烷基，并且其中，它们中的每个可以是可选取代的；并且R4选自包括但不限于以下的组:氢、 直链或支链烷基、直链或支链Ch烯基、直链或支链炔基、芳烷基、取代的芳烷基、杂 芳烷基、取代的杂芳烷基，并且其中，它们中的每个可以是可选取代的； ii .使所述式V的化合物与氧化剂反应以获得式VI的化合物 ：R2 Ο 、〇-《 \~N 〇<Y，〇'R4 Ο Ο 式VI 其中，R2选自包括以下的组:氢、直链或支链烷基、直链或支链烯基、直链或支链 炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基，并且 其中，它们中的每个可以是可选取代的；并且R4选自包括以下的组:氢、直链或支链Ci-8烷 基、直链或支链烯基、直链或支链CP8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂 芳烷基，并且其中，它们中的每个可以是可选取代的； 以及 i ii .水解所述式VI的化合物以获得4，5-二氧-4，5-二氢-1H-吡咯[2，3-f ]喹啉-2，7，9-三羧酸(PQQ)或4,5_二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉_2,7,9_三羧酸2-烯丙酯、或它们 的盐。9. 根据权利要求6所述的方法，其中，所述步骤c)进一步包括以下各项操作： i.使所述式IV的化合物在氯磺酰异氰酸酯存在下转化为式VII的化合物 Rr〇TYV<〇 0-? I ^ - 〇 式VII 其中，R1和R2独立地选自包括以下的组:氢、直链或支链&-8烷基、直链或支链&-8烯基、 直链或支链炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳 烷基，并且其中，它们中的每个可以是可选取代的；并且R4选自包括，但不限于以下的组： 氢、直链或支链烷基、直链或支链烯基、直链或支链炔基、芳烷基、取代的芳烷基、 杂芳烷基、取代的杂芳烷基，并且其中，它们中的每个可以是可选取代的；以及 ii .使所述式VII的化合物与溴乙酸乙酯和碳上的钯反应以获得5-羟基-6-( 1，1，4_三 氧-U*6*-l，2，5-噻唑烷-2-基)-1Η-吲哚-2-羧酸的化合物或它的盐。10.根据权利要求6所述的方法，其中，所述步骤c)进一步包括以下各项操作： i .使所述式IV的化合物在偶联剂存在下转化为式V的化合物 R2 Ο 0士。丫。、R4 Rl-0 0 式V 其中，R1和R2独立地选自包括以下的组:氢、直链或支链烷基、直链或支链烯基、 直链或支链炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳 烷基，并且其中，它们中的每个可以是可选取代的；并且R4选自包括，但不限于以下的组： 氢、直链或支链烷基、直链或支链烯基、直链或支链炔基、芳烷基、取代的芳烷基、 杂芳烷基、取代的杂芳烷基，并且其中，它们中的每个可以是可选取代的； ii .使所述式V的化合物与氧化剂反应以获得式VI的化合物 R2· 〇 Γ??,ο. ο ο 式Vi 其中，R2选自包括以下的组:氢、直链或支链烷基、直链或支链烯基、直链或支链 炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基，并且 其中，它们中的每个可以是可选取代的；并且R4选自包括以下的组:氢、直链或支链Ch烷 基、直链或支链烯基、直链或支链Ch炔基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂 芳烷基，并且其中，它们中的每个可以是可选取代的； i ii .水解所述式VI的化合物以获得4，5-二氧-4，5-二氢-1H-吡咯[2，3-f ]喹啉-2，7，9-三羧酸(PQQ)或它的盐；以及 iv.在乙醇存在下回流所述4，5-二氧-4，5-二氢-1H-吡咯[2，3-f ]喹啉-2，7，9-三羧酸 (PQQ)以获得5-乙氧基-5-羟基-4-氧-4，5-二氢-1H-吡咯[2，3-f ]喹啉-2，7，9-三羧酸或它 的盐。11. 根据权利要求8、9或10所述的方法，其中，所述盐选自包括以下的组:葡糖胺、钠、钙 和钾或任何它们的组合。12. 根据权利要求8或权利要求10所述的方法，其中，所述偶联剂选自包括以下的组:4_ 氧-戊-2-烯二酸二甲酯、乙酸铜、4-氧-戊-2-烯二酸二乙酯、4-氧-戊-2-烯二酸二异丙酯和 4_氧-戊-2-烯二酸二叔丁酯、或任何它们的组合;所述氧化剂是硝酸铈铵;并且所述水解是 在选自包括以下的组中的碱存在下进行的：碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化锂，和任何 它们的组合。13. 根据权利要求6、8、9或10所述的方法，其中，所述方法是在选自包括以下的组中的 溶剂存在下进行的：水、四氢呋喃、甲醇、苄醇、乙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、N， N-二甲基甲酰胺和乙酸或任何它们的组合。14. 根据权利要求8或权利要求10所述的方法，其中，所述步骤(i)是在选自包括以下的 组中的酸存在下进行的:盐酸、三氟乙酸和对甲苯磺酸、甲酸、或任何它们的组合。15. 根据权利要求6、8、9或10所述的方法，其中，所述方法在约-20°C至约150°C、优选 约-10°C至约100°C的温度范围下进行并且进行约30分钟至约72小时、优选约30分钟至约24 小时范围的时长。16. 根据权利要求6、8、9或10所述的方法，其中，所述步骤进一步包括以下各项操作:获 得的相应化合物的沉淀或分离、或沉淀和分离的组合;并且其中，所述分离是通过选自包括 以下的组中的操作进行的:加入水、猝灭、过滤和萃取、或以其任何顺序的任何操作的组合。
【专利摘要】本公开涉及式1的化合物及获得其的方法。所述式I的化合物在吡咯并喹啉醌(PQQ)、4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸2-烯丙酯、5-乙氧基-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸、5-羟基-6-(1,1,4-三氧-1λ*6*-1,2,5-噻唑烷-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸及其药学上可接受的盐的合成中使用。通过式I的化合物作为中间体的所述化合物的合成采用最少的步骤数，导致较短的过程并且具有改善的效率以及多种其他优势。
【IPC分类】C07C205/56, C07D471/04, C07C205/12
【公开号】CN105473544
【申请号】CN201480044415
【发明人】戈文达 拉朱卢·加瓦拉, 加内什·萨姆巴西瓦姆, 汤姆·托马斯·皮蒂亚帕拉姆皮尔, 科拉曼加拉 拉温德拉·钱德拉帕
【申请人】安瑟生物科技私人有限公司
【公开日】2016年4月6日
【申请日】2014年6月5日
【公告号】EP3004047A1, US9115128, US20140364613, WO2014195896A1