物，再用 10ml、50%乙腈水溶液洗涤；取乙腈水溶液于30°C水浴蒸馏去除乙腈，再加入180ml丙酮结 晶，大量白色晶体析出，养晶30min，降温至0°C养晶30min，抽滤，干燥，得比阿培南对接物 11.8g，白色；
[0037] 配置0 · 30N pH为5 · 5EDTA-Na0H溶液150ml*2，温控27°C加入5 · 9g*2(分两小批用不 同锌粉投料）白色比阿培南对接物，各加入F20100120批锌粉35.8g和F20100208批锌粉 25.3g;反应结束即抽滤，微量水洗涤，过柱SP207树脂吸附，350ml纯化水洗柱后，5 % IPA溶 液解析，流出液150ml后开始收集，至无比阿培南结束；加入收集液5倍体积的无水乙醇结 晶，降温至〇°C度养晶lh，抽滤，干燥得比阿培南2.95g*2 ;纯度99.3%、99.4%摩尔收率 74.47%。
[0038]
[0039] 实施例2
[0040] 将MAP 16g和比阿培南侧链6.5g加入到反应瓶中，加入150ml乙腈，0度下加入N，N-二异丙基乙胺7. lg，待有晶体析出，养晶lh，抽滤，滤饼加入150ml二氯甲烷中搅洗lh，抽滤， 干燥；
[0041 ] 滤饼加入40ml，50 %乙腈水溶液，温控30°C溶解20min，加入lg活性炭脱色lOmin， 抽滤去除不溶物，10ml50 %乙腈水溶液洗涤;取乙腈水溶液于30°C水浴蒸馏去除乙腈，成糊 状物;加入100ml戊酮，大量白色晶体析出，降温至5°C养晶30min抽滤，干燥，得比阿培南对 接物11.7g;
[0042] 配置0.20N pH = 4.9EDTA-柠檬酸盐溶液200ml*2，温控30°C加入5.85g*2(分两小 批用不同锌粉投料）白色比阿培南对接物，各加入LZ500批锌粉21. Og和LZ800批锌粉10.4g， 反应结束即抽滤，微量水洗涤，过柱SP207树脂吸附，350ml纯化水洗柱后，5 %丙酮溶液解 析，流出液150ml后开始收集，至无比阿培南结束;加入收集液5倍体积的无水乙醇结晶，降 温至5°C度养晶lh，抽滤，干燥，得比阿培南2.8g*2;纯度99.27%、99.25 %摩尔收率 71.28%〇
[0043]
[0044] 实施例3
[0045] 将MAP16g和比阿培南侧链6.5g加入到反应瓶中，加入65ml乙腈、45ml甲醇和 25mlDMF，0度下加入N，N-二异丙基乙胺7.1g，待有晶体析出，养晶lh，抽滤，滤饼加入150ml 二氯甲烷中搅洗lh，抽滤，干燥；
[0046] 滤饼加入55ml，50 %乙腈水溶液，温控50°C溶解20min，加入lg活性炭脱色lOmin， 抽滤去除不溶物，10ml50%乙腈水溶液洗涤，取乙腈水溶液于30°C水浴蒸馏去除乙腈，成糊 状物;加入150ml丙酮，大量白色晶体析出，降温至3°C养晶30min抽滤，干燥，得比阿培南对 接物11.9g;
[0047] 配置0 · 25N pH= 5 · 2EDTA酸-EDTA钠溶液250ml*2，温控27-30度加入5 · 95g*2(分两 小批用不同锌粉投料）白色比阿培南对接物，各加入CS325批锌粉17.1g和CS500批锌粉 12.7g，反应结束即抽滤，微量水洗涤，过柱SP207树脂吸附，350ml纯化水洗柱后，15 % IPA溶 液解析，流出液150ml后开始收集，至无比阿培南结束，加入收集液5倍体积的无水乙醇结 晶，降温至3°C度养晶lh，抽滤，干燥，得比阿培南3.0g*2;纯度99.17 %、99.23 %摩尔收率 75.09%〇
[0048]
【主权项】
1. 一种高纯度比阿培南的合成方法，其特征在于，包括以下步骤： 1) 粗制:母核MAP与单硫侧链在纯乙腈或混合乙腈溶媒体系中，低温下滴加N，N-二异丙 基乙胺合成粗品比阿培南对接物； 2) 精制：用3-5倍体积的乙腈水溶液溶解步骤1)得到的粗品比阿培南对接物，控制温度 8-50°C，过滤，25-30°C减压蒸馏除乙腈，加入2-3倍溶解体系体积的结晶试剂结晶，抽滤干 燥，得到精制比阿培南对接物； 3) 脱保护基：步骤2)得到的精制比阿培南对接物在0.1 -0.5N，pH4.0-6.0的缓冲体系 中，直接加入计算量的锌粉还原，过滤，滤液通过大孔吸附树脂，再用无水乙醇结晶，得到高 纯度比阿培南。2. 根据权利要求1所述的一种高纯度比阿培南的合成方法，其特征在于，步骤2)中使用 的乙腈水溶液中乙腈和水的比例为1:3-3:1。3. 根据权利要求1所述的一种高纯度比阿培南的合成方法，其特征在于，步骤2)中乙腈 水溶液体积(ml)与粗品比阿培南对接物质量(g)的比例为(1-10): 1。4. 根据权利要求1或3所述的一种高纯度比阿培南的合成方法，其特征在于，步骤2)中 乙腈水溶液与粗品比阿培南对接物的比例为(3-5): 1。5. 根据权利要求1所述的一种高纯度比阿培南的合成方法，其特征在于，步骤2)中采用 的结晶试剂为丙酮、丁酮、戊酮或C1-4的醇类中的一种或几种的组合。6. 根据权利要求1所述的一种高纯度比阿培南的合成方法，其特征在于，步骤3)中采用 的缓冲体系为EDTA酸-EDTA钠或EDTA-NaOH或EDTA-柠檬酸盐。7. 根据权利要求1或6所述的一种高纯度比阿培南的合成方法，其特征在于，所述缓冲 体系为0.2-0.3N，pH为4.9-5.5的缓冲体系。8. 根据权利要求1所述的一种高纯度比阿培南的合成方法，其特征在于，步骤3)中计入 的锌粉量的计算是用表面积相等的方法计算所得的。9. 根据权利要求9所述的一种高纯度比阿培南的合成方法，其特征在于，锌粉的表面积 测定采用BET多点平行测定法。
【专利摘要】本发明公开了一种高纯度比阿培南的合成方法，属于医药合成技术领域，母核MAP与单硫侧链在纯乙腈或混合乙腈溶媒体系中，低温下滴加N,N-二异丙基乙胺合成粗品比阿培南对接物，再经过水相精制和脱去保护基，得到高纯度比阿培南。本方法在粗品比阿培南对接物脱保护基前加一步水相体系精制，完全清除含硫杂质，解决其对锌粉的毒化影响，并提升比阿培南对接物纯度，降低比阿培南对接物中的含盐量，增加比阿培南对接物的水溶性；锌粉控制模型能很好解决锌粉量的问题，使锌粉脱保护剂反应可控，主反应进行完全，降低杂质含量；在缓冲体系脱保护基，降低反应中比阿培南的降解，提升产品纯度。
【IPC分类】C07D519/06
【公开号】CN105481883
【申请号】CN201510700820
【发明人】廖韦红, 纪衍英
【申请人】山东鲁抗生物制造有限公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2015年10月26日