（1r，2s）-1-苯基-2-（1-吡咯烷基）-1-丙醇的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种（1R，2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙 醇的制备方法。
【背景技术】
[0002] 依非韦伦(Efavirenz)由默沙东公司研发、生产，是首选的一线抗艾滋病(HIV)病 毒药物。（1R，2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇是生产依非韦伦的中间体，结构式为：
[0004] (1R，2S)-1_苯基-2-(1-吡咯烷基)-1_丙醇生产工艺有两种：
[0009] 工艺一以苯丙酮为起始原料，氢化使用雷尼镍为催化剂，反应压力为O.SMPa，反应 剧烈放热，收率低，产生的废水不易处理，拆分生成的右旋去甲麻黄碱不能消旋，且拆分剂 回收率低，成本高。
[0010] 工艺二以溴代苯丙酮为起始原料，与左旋苯乙胺反应生成的左旋苯乙胺基苯丙酮 收率只有40%，氢化反应压力为3~4MPa，反应温度为80~90°C，反应安全风险大，成本较 尚。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的是提供一种（1R，2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇的制备方法， 以克服现有技术存在的上述缺陷，满足工业化生产的需求。
[0012] 本发明的技术方案是：一种（1R，2S)-1_苯基-2-(1-吡咯烷基)-1_丙醇的制备方 法，它包括拆分、消旋、还原三个步骤：
[0013] (1)拆分:将DL-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙酮与拆分剂在成盐溶剂中反应成 盐，通过控制成盐溶剂的比例与总量及反应液温度，使L-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙酮 与拆分剂的盐优先析出，采用常规方法，收集L-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙酮与拆分剂 的盐，滤液用于消旋；
[0014] (2)消旋:将拆分步骤制得的滤液，采用常规方法回收拆分剂及制备D-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1_丙酮盐酸盐的水溶液，水溶液加氢氧化钠溶液至pH值为8~9，加热50~90 °C，反应2~8小时，米用常规方法用有机溶剂萃取制备得DL-1-苯基_2_( 1-吡略烷基)_1_丙 酮，可用于拆分制备L-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙酮与拆分剂的盐；
[0015] ⑶还原:L-卜苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙酮与拆分剂的盐加入溶剂，加金属硼氢 化物与硼酸进行还原反应，采用常规方法处理得到拆分剂及(1R，2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷 基)-1_丙醇。
[0016] 进一步，在步骤（1)中拆分剂为D-(-)-酒石酸、L-(-)-二苯甲酰酒石酸、D-(-)-扁 桃酸中的一种，优选拆分剂为L-(-)_二苯甲酰酒石酸。
[0017] 进一步，在步骤（1)中DL-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙酮与拆分剂的摩尔比为1: 0 · 5~1 · 5〇
[0018] 进一步，在步骤（1)中成盐溶剂为C1~C3的醇、乙腈、丙酮中的一种溶剂或水与C1 ~C3的醇、乙腈、丙酮中的一种溶剂溶剂组成的混合物。
[0019] 进一步，在步骤（1)中DL-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙酮与成盐溶剂重量比为1: 2 ~10〇
[0020]进一步，在步骤(1)中，反应液温度为_5~30°C。
[0021] 进一步，在步骤(3)中，金属硼氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢 化钠中的一种;金属硼氢化物与硼酸的重量比为1:0.01~0.1。
[0022] 进一步，在步骤(3)中，L-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙酮与金属硼氢化物的摩尔 比为1:0.3~2。
[0023]进一步，在步骤(3)中，溶剂为C1~C5的醇。
[0024]进一步，在步骤(3)中，还原反应的温度为-10~30°C。
[0025]本发明的优点为：
[0026] (1)本发明一次拆分收率在35%以上，光学纯度高，使用的拆分剂易于回收，回收 率为90%以上。
[0027] (2)本发明消旋工艺在弱碱性条件下进行，消旋收率较高，消旋得到的DL-1-苯基- 2-(1-吡咯烷基)-1_丙酮用于拆分。
[0028] (3)本发明L-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1_丙酮与拆分剂的盐在还原过程过程中基 本不消旋，还原得到（1R，2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇的收率在85%以上，光学纯 度高，对映体的含量小于0.5%。
[0029] (4)本发明反应条件温和，原料易得，三废少且易于治理，收率高，成本低。
【具体实施方式】
[0030]下面以通过试验和实施例对本发明作进一步详细描述：
[0031] 实施例1: 一种（1R，2S)-1_苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇的制备方法，它包括拆 分、消旋、还原三个步骤：
[0032] (1)拆分：将DL-1-苯基-2-(1-吡咯烷基）-1-丙酮100g、L-(-)_二苯甲酰酒石酸 92.6g、乙腈500ml投入到1000ml三口圆底烧瓶中，搅拌下加热至60°C，滴加100ml水，60°C保 温1小时，降温至40°C加入晶种，15~20°C保温5小时，抽滤，乙腈洗涤，干燥得L-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1_丙酮-L-(-)_二苯甲酰酒石酸盐127g，收率为44.5%，母液用于消旋。 [0033] (2)消旋：将上述母液减压蒸出乙腈，加100ml水及100ml乙酸乙酯，滴加盐酸至pH 值为2~3,静置分层，水层再用100ml乙酸乙酯萃取一次，乙酸乙酯层回收L-(-)_二苯甲酰 酒石酸;水层加氢氧化钠溶液至pH值为8，加热至80°C，保温5小时，再加氢氧化钠溶液至pH 值为11.5，乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，饱和食盐水洗涤，蒸干溶剂得DL-1-苯基-2_( 1-吡咯烷基)-1_丙酮48.6g，收率为87.6%。
[0034] (3)还原：将L-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙酮-L-(-)_二苯甲酰酒石酸盐150g， 甲醇450ml，硼酸0.5g投入到1000ml三口圆底烧瓶中，0~10°C分次加入硼氢化钠5.9g，减压 蒸出甲醇，加 l〇〇ml水及100ml乙酸乙酯，滴加盐酸至pH值为2~3,静置分层，水层再用100ml 乙酸乙酯萃取一次，乙酸乙酯层回收L-(-)_二苯甲酰酒石酸；水层加活性炭脱色，降温5°C 以下，滴加40 %氢氧化钠溶液至pH值为11.5，5°C以下搅拌3小时，抽滤，水洗，得L-1-苯基-2_( 1_吡略烷基）_1_丙醇粗品，用正己烧重结晶得L_l_苯基_2_( 1_吡略烷基）_1_丙醇 46 · 7g，熔点为43 · 5~44 · 7°C，旋光为+15 · 7° (C = 2，CHC13)，收率为87 · 9%。
[0035] 实施例2:-种（1R，2S)-1_苯基-2-(1-吡咯烷基)-1_丙醇的制备方法，它包括拆 分、消旋、还原三个步骤：
[0036] (1)拆分:将DL-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙酮100g、D-(-)_酒石酸71.6g、异丙 醇350ml投入到1000ml三口圆底烧瓶中，搅拌下加热至50°C，滴加50ml水，50°C保温1小时， 然后降温至l〇°C以下，抽滤，异丙醇洗涤，干燥得L-1-苯基-2-(1-吡咯烷基）-1-丙酮-D-(-)_酒石酸盐68.7g，收率为39.5%，母液用于消旋。
[0037] (2)消旋:将上述母液减压蒸出异丙醇，加10