0ml水，加氨水至pH值为11，加乙酸乙 酯萃取三次，水层回收D-(-)_酒石酸，合并乙酸乙酯层加80ml水，加盐酸至pH值为5,静置分 层，水层加氢氧化钠溶液至pH值为8.5，加热至70°C，保温6小时，再加氢氧化钠溶液至pH值 为11.5,乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，饱和食盐水洗涤，蒸干溶剂得DL-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1_丙酮49 · 8g，收率为82 · 31 %。
[0038] (3)还原：将L-1-苯基-2-(1-吡咯烷基）-1-丙酮-D-(-)_酒石酸盐150g，乙醇 500ml，硼酸lg投入到1000ml三口圆底烧瓶中，0~10°C分次加入硼氢化钾18.4g，减压蒸出 乙醇，加 l〇〇ml水及100ml乙酸乙酯，滴加氨水至pH值为11，静置分层，水层再用100ml乙酸乙 酯萃取两次，水层回收D-(-)酒石酸，乙酸乙酯层加100ml水，加盐酸至pH值为3;静置分层， 水层加活性炭脱色，降温5°C以下，滴加40%氢氧化钠溶液至pH值为11.5,5°C以下搅拌3小 时，抽滤，水洗，得L_l_苯基_2_( 1-吡略烷基)_1_丙醇粗品，用正己烧重结晶得L_l_苯基-2-(1-吡咯烷基）-1_丙醇78 · 7g，熔点为43 · 8~44 · 9°C，旋光为+15 · 3° (C = 2，CHC13)，收率为 90.3%〇
[0039] 实施例3:-种（1R，2S)-1_苯基-2-(1-吡咯烷基)-1_丙醇的制备方法，它包括拆 分、消旋、还原三个步骤：
[0040] (1)拆分:将DL-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙酮100g、D-(-)-扁桃酸44.9g、丙酮 400ml投入到1000ml三口圆底烧瓶中，搅拌下加热至50°C，滴加75ml水，50°C保温1小时，然 后降温至1 〇°C以下，抽滤，丙酮洗涤，干燥得L-1 -苯基-2- (1-P比略烷基)-1 -丙酮-D-(-)-扁 桃酸63.4g，收率为36.3%，母液用于消旋。
[0041] (2)消旋:将上述母液减压蒸出丙酮，加100ml水，加盐酸至pH值为2,降温至0°C，过 滤，冷水洗涤得扁桃酸，滤液加氢氧化钠溶液调pH值为8.5，加热至80°C，保温5小时，再加氢 氧化钠溶液至pH值为11.5，乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，饱和食盐水洗涤，蒸干溶 剂得DL-1-苯基-2-( 1-吡咯烷基)-1-丙酮50.7g，收率为89.2%。
[0042] (3)还原：将L-1-苯基-2-(1-吡咯烷基）-1-丙酮-D-(-)_扁桃酸盐150g，异丙醇 750ml，硼酸2.6g投入到2000ml三口圆底烧瓶中，0~10°C分次加入氰基硼氢化钠26.6g，减 压蒸出异丙醇，加100ml7K，滴加盐酸至PH值为2,降温至0°C，过滤，冷水洗涤得扁桃酸，滤液 加活性炭脱色，降温5°C以下，滴加40 %氢氧化钠溶液至pH值为11.5，5°C以下搅拌3小时，抽 滤，水洗，得L_l_苯基_2_( 1-吡略烷基)_1_丙醇粗品，用正己烧重结晶得L_l_苯基_2_( 1-P比 咯烷基)-1_ 丙醇 75.4g，熔点为 43.6~44.7°(3，旋光为+15.1°(0 = 2,〇1(：13)，收率为87.0%。
【主权项】
1 · 一种（1R，2S )-1-苯基-2-( 1-P比略烷基)-1-丙醇的制备方法，它包括拆分、消旋、还原 三个步骤： (1) 拆分:将DL-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙酮与拆分剂在成盐溶剂中反应成盐，通 过控制成盐溶剂的比例与总量及反应液温度，使L-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙酮与拆分 剂的盐优先析出，采用常规方法，收集L-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙酮与拆分剂的盐，滤 液用于消旋； (2) 消旋:将拆分步骤制得的滤液，采用常规方法回收拆分剂及制备D-1-苯基-2-(1-吡 咯烷基)-1_丙酮盐酸盐的水溶液，水溶液加氢氧化钠溶液至pH值为8~9，加热50~90°C，反 应2~8小时，米用常规方法用有机溶剂萃取制备得DL-1-苯基_2_( 1-吡略烷基)_1_丙酮，可 用于拆分制备L-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙酮与拆分剂的盐； (3) 还原:L-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙酮与拆分剂的盐加入溶剂，加金属硼氢化物 与硼酸进行还原反应，采用常规方法处理得到拆分剂及（1R，2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇。2. 根据权利要求1所述的（1R，2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇的制备方法，其特 征在于:在步骤（1)中拆分剂为D-(-)_酒石酸、L-(-)_二苯甲酰酒石酸、D-(-)_扁桃酸中的 一种。3. 根据权利要求2所述的（1R，2S )-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇的制备方法，其特 征在于：在步骤（1)中DL-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙酮与拆分剂的摩尔比为1:0.5~ 1.5〇4. 根据权利要求3所述的（1R，2S )-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇的制备方法，其特 征在于:在步骤(1)中成盐溶剂为C1~C3的醇、乙腈、丙酮中的一种溶剂或水与C1~C3的醇、 乙腈、丙酮中的一种溶剂组成的混合物。5. 根据权利要求4所述的（1R，2S )-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇的制备方法，其特 征在于:在步骤(1)中DL-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙酮与成盐溶剂重量比为1:2~10。6. 根据权利要求1、2、3、4或5任意一项所述的（1R，2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙 醇的制备方法，其特征在于:在步骤(1)中，反应液温度为-5~30°C。7. 根据权利要求1、2、3、4或5任意一项所述的（1R，2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙 醇的制备方法，其特征在于:在步骤(3)中，金属硼氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、 氰基硼氢化钠中的一种;金属硼氢化物与硼酸的重量比为1:0.01~0.1。8. 根据权利要求7所述的（1R，2S )-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇的制备方法，其特 征在于:在步骤(3)中，L-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙酮与金属硼氢化物的摩尔比为1: 0 · 3~2〇9. 根据权利要求8所述的（1R，2S )-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇的制备方法，其特 征在于:在步骤(3)中，溶剂为C1~C5的醇。10. 根据权利要求9所述的（1R，2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇的制备方法，其特 征在于:在步骤(3)中，还原反应的温度为-10~30°C。
【专利摘要】本发明公开了一种(1R，2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇的制备方法，以DL-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙酮为起始原料，经拆分、消旋、还原三个步骤，制备(1R，2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇。本发明一次拆分收率在35％以上，使用的拆分剂易于回收，回收率为90％以上；消旋工艺在弱碱性条件下进行，消旋收率较高；还原得到(1R，2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇的收率在85％以上。本发明具有反应条件温和，工艺稳定，产品光学纯度高，成本低，生产安全性高等优点。
【IPC分类】C07D207/06
【公开号】CN105523984
【申请号】CN201610070901
【发明人】李渤, 崔宏鹏, 杨晓杰, 于志鹏, 聂鹏飞
【申请人】赤峰艾克制药科技股份有限公司
【公开日】2016年4月27日
【申请日】2016年1月27日