苯基环烷基甲胺衍生物的组合物、合成以及使用方法
【专利摘要】本发明提供新的苯基环烷基甲胺衍生物，以及制备苯基环烷基甲胺衍生物的方法。本发明还提供使用苯基环烷基甲胺衍生物以及苯基环烷基甲胺衍生物的组合物的方法。本发明的化合物的药物组合物可以用于治疗和/或预防肥胖及肥胖相关的共存适应证以及抑郁症及抑郁症相关的共存适应证。
【专利说明】苯基环烷基甲胺衍生物的组合物、合成以及使用方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及苯基环烷基甲胺衍生物、苯基环烷基甲胺衍生物的合成，以及使用苯基环烷基甲胺衍生物药理学治疗肥胖、抑郁症以及与肥胖相关的共存(co-morbid)适应证的方法。
【背景技术】
[0002]肥胖是在全世界特别是在发达国家中侵袭数百万人的慢性疾病。其定义是身体脂肪过多并且一般通过计算人的BMI (身体质量指数)进行量度。如果一个人的BMI为30或以上，他或她被认为是肥胖的。肥胖可直接或间接地引起许多健康问题，诸如，2型糖尿病、冠心病、高血甘油三酯、高血压和中风。肥胖还提高某些类型的癌症的风险。肥胖的男人比正常体重的同龄人更可能死于结肠癌、直肠癌和前列腺癌。肥胖的女人比非-肥胖的女人更可能死于胆囊癌、乳癌、子宫癌、宫颈癌和卵巢癌。因一些癌症所致的死亡可更可能是由于肥胖使得所述癌症更难以在早期被探测到(例如，在肥胖的女人中乳腺癌在最初小块可能不被感觉到)。近期的研究显示，肥胖增加阿耳茨海默氏病型痴呆的风险。与肥胖关联的其它疾病和健康问题包括:胆囊疾病、胆石症、骨性关节炎、痛风或关节疼痛、睡眠呼吸暂停、心理的和社会的问题。
[0003]肥胖由多种因素引起，主要因素是遗传，其是一种不为个人所控制的与肥胖关联的因素。其它涉及肥胖的重要因素是:脂肪存储机制；能量摄取和能量消耗之间的平衡；个人的生活方式:饮食习惯和锻炼；以及心理的、文化的和社会经济的影响。尽管该疾病貌似难以阻挡地进展，但是在该病症的药物治疗方面已有有限的进展。可将治疗肥胖的药物分为三类:减少食物摄取的那些或食欲抑制剂；改变代谢或阻滞脂肪吸收的那些；以及增加产热作用的那些。当前，只有两种药物被FDA批准用于肥胖的长期治疗，它们是脂肪吸收阻滞剂奥利司他(XENICALCS)和食欲抑制剂西布曲明(MER1DIA?) ?已被测试的仅有的产热的药物组合是麻黄碱和咖啡因，但是该治疗尚未被管理机构批准。
[0004]脂肪吸收阻滞剂，奥利司他在胃肠道中通过阻滞消化脂肪所需的酶而起作用。人摄取的脂肪的最多至三分之一未从肠道被吸收，而在粪便中被排泄。另外，奥利司他阻滞必需的脂溶性维生素A、D、E和K以及β-胡萝卜素的吸收。此为该药物长期用于治疗肥胖的主要局限之一。奥利司他的最为普遍报告的其它副作用是胃气胀、腹泻和油性粪便。
[0005]在食欲抑制剂种类中，一些属于2-芳基乙胺家族的去甲肾上腺素能药物和5-羟色胺能药物目前可在市场上获得用于治疗肥胖。去甲肾上腺素能药物，诸如苯丙醇胺(ACUTRIM?、DEXATRIM?)、安非拉酮 CTENUATE?)和苯丁胺(FASTIN?,10ΝΑΜΙΝ?)被批准用于肥胖的短期治疗。然而，去甲肾上腺素能药物和5-羟色胺能药物西布曲明(MERIDIA?)是食欲抑制剂种类中当前获准用于肥胖的长期治疗的唯一药物。西布曲明具有环丁烷甲胺主链，并且正是该主链主要赋予其独特的药理学性质。
[0006] 在最近10年中，已经发表了许多有关西布曲明单独地或与其它治疗剂一起用于治疗和/或预防除了肥胖之外的多种疾病和/或病症的可能性用途的报告(参见，Montana, J.G.，W02004/058237 ；Lulla, A.等，W02004/096202 Jerussi, T.P.等，W002/060424 ；Senanayake, C.H.等，W001/51453 ；Heal, D.J.，W001/00205 ；Birch, A.M.等，W001/00187 ；Mueller, P.，W000/32178 ；Bailey, C.，W098/11884 ；Kelly, P.，W098/13034)。例如:治疗恶心、呕吐和相关的病况；认知功能障碍；进食障碍；体重增加；肠易激综合征；强迫性障碍；血小板粘附；呼吸暂停、情感障碍诸如注意缺陷障碍、抑郁症和焦虑；男性和女性性功能障碍；不宁腿综合征；骨性关节炎；物质滥用包括烟碱和可卡因成瘾；发作性睡眠；疼痛诸如神经性疼痛、糖尿病性神经病和慢性疼痛；偏头痛；脑功能障碍；慢性病症诸如经前期综合征；以及失禁。
[0007]一般地，西布曲明因其独特的药理学性质而具有多种治疗效益。然而，由于与该药物相关的某些局限和不良副作用，西布曲明用于治疗肥胖及其它疾病和病症的治疗性用途目前并未被充分利用。已报告的主要不良事件，在一些情况中是危及生命的，包括血压升高，以及源于药物-药物相互作用的副作用，例如，5-羟色胺综合征。这些不良事件中的大部分，在某种程度上，是基于代谢的。西布曲明主要经由其次级(M1)和初级(M2)的胺代谢产物发挥其药理学作用。西布曲明主要在肝脏中通过细胞色素P450(3A4)同工酶而被代谢为去甲基代谢产物M1和M2。这些活性代谢产物通过羟基化和缀合进一步被代谢为药理学上无活性的代谢产物M5和M6。治疗活性的初级和次级胺代谢产物M1和M2的消除半衰期分别为14和16小时。大量文献报告证明，细胞色素P450介导的代谢以及活性代谢产物(Mi和M2)的长半衰期很大程度上是不良事件如血压升高以及源于西布曲明的药物-药物相互作用的其它副作用的原因。
[0008]因此，对于用于肥胖治疗的更安全和有效的下一代食欲抑制剂存在需要和极大的需求。在此类中的理想 药物，应该具有强效的食欲抑制活性、经证明的减少脂肪的效果，在快速和长期给药中具有良好的耐受性，并且在与西布曲明和苯丁胺相比时具有减轻的副作用。
【发明内容】
[0009]本发明涉及新的苯基环烷基甲胺衍生物的组合物，以及该组合物用于治疗肥胖和相关共存病况以及抑郁症和相关共存病况中的用途。本发明提供用于合成这样的苯基环烷基甲胺衍生物的方法。本发明还提供使用苯基环烷基甲胺衍生物和苯基环烷基甲胺衍生物的药物组合物治疗或预防肥胖和共存疾病和/或病症以及用于治疗或预防抑郁症和共存疾病和/或病症的方法。
[0010]本公开的化合物是有优势的，因为它们有良好的代谢性、药动学和药理学特性。
[0011]本发明提供具有结构式(I)的苯基环烷基甲胺衍生物:
[0012]
【权利要求】
1.结构式⑴的化合物:
2.权利要求1所述的化合物，其中R1和R2独立地为H、CV6烷氧基、卤代或羟基。
3.权利要求1所述的化合物，其中R3是H或Cu烷基。
4.权利要求1所述的化合物，其中R4是H。
5.权利要求1所述的化合物，其中SP是Cu亚烷基。
6.权利要求1所述的化合物，其中R5是Cu烷基。
7.权利要求1所述的化合物，其中R6是Cu烷基。
8.权利要求1所述的化合物，其中η= I。
9.一种药物组合物，包含权利要求1-8中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
10.一种用于在哺乳动物患者中治疗或预防肥胖的药物组合物，包含权利要求1-8中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
11.一种用于在哺乳动物患者中治疗或预防抑郁症的药物组合物，包含权利要求1-8中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
【文档编号】A61P3/04GK104039753SQ201280064358
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2012年12月31日 优先权日:2011年12月30日
【发明者】L·巴特, K·阿迪, S·R·巴特 申请人:雷维瓦药品公司