治疗癌症的哌嗪基衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)的哌嗪基衍生物及其作为药物，特别是治疗癌症的药物的用途，含有所述衍生物的药物组合物，及其合成方法。
【专利说明】治疗癌症的脈嗪基衍生物 【技术领域】
[〇〇〇1] 本发明涉及特别用于治疗癌症的哌嗪基化合物，含有其的组合物及它们的制备方 法。 【背景技术】
[0002] 随着生存期延长，世界死亡率主要原因之一的癌症影响着越来越多的人并且依然 很难治疗。
[0003] 对抗癌剂的发展的耐药是极其限制多类型癌症治疗的严重问题。对一 种药剂降低的耐受通常伴随对各种其它药剂的交叉耐药。这种对抗癌剂的多重 耐药称为多药耐药（MDR)，其由多种机制引起，这些机制中仅有一小部分被很好 的特征化。这些机制包括药物排出的增加、细胞排毒能力的增加、被这些抗癌剂 影响的分子靶点的变化、DNA(法文缩写为Γ ADN)修复系统的修饰和凋亡途径的 修饰（Baguley，Mol. Biotechnol·，2010, 46, 308 - 316 ;Gatti 等人，Methods Mol. Med. 2005, 111, 127 - 148 ;Longley 等人，J. Pathol. 2005, 205, 275 - 292 ;Kohno 等人3111·· J. Cancer2005, 41, 2577 - 2586)〇
[0004] 能够避免这些耐药机制的抗癌治疗的开发是一个重要挑战，并且直到目前所启动 的试验已经给出很少的结果。
[0005] W02009/150248中描述了更特别地旨在治疗化疗耐受（r6sistant ? une chimioth6rapie)癌症的抗癌剂。它们对应于以下通式（I):
[0006]
【权利要求】
1. 以下通式⑴的化合物：
及其药学上可接受的盐、其立体异构体或任何比例的立体异构体混合物，特别是对映 异构体混合物，并且特别是外消旋混合物， 其中： -X是（(；-(；)烷基、苯基、苄基、C(0)0R5或C(0)NHR5基团； -R1是氢原子或C (0) H、C (0) R6或C (0) 0R6基团； -R2是氢原子或- C6)烷基基团； 或R2与R1或X -起形成饱和经链以形成5-或6元环,特别是5元环； -R3是氢或卤素原子或- C6)烷基或- C6)烷氧基基团； -R4是氢或卤素原子、CN、N02、或- C6)烷基、- C6)烷氧基、芳氧基、苄氧基或杂 芳氧基基团，所述基团任选被一个或多个卤素原子取代； -Ar是任选被一个或多个卤素原子取代的苯硫基基团或苯基基团；和 -R5和R6彼此独立地为- C6)烷基、芳基-(Q - C6)烷基或芳基基团，所述基团任 选被一个或多个卤素原子取代。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其对应于以下式（I-bis):
3. 根据权利要求1和2任一项所述的化合物，其特征在于，Ar是被一个或多个氟原子 取代的苯硫基基团或苯基基团，例如4-氟-苯基。
4. 根据权利要求1至3任一项所述的化合物，其特征在于，R4是氢或卤素原子或 (q - C6)烷基、- C6)烷氧基或芳氧基基团，所述基团任选被一个或多个卤素原子特别是 氟原子取代。
5. 根据权利要求1至4任一项所述的化合物，其特征在于，R3是氢原子或- C6)烷 基基团，例如甲基。
6. 根据权利要求1至5任一项所述的化合物，其特征在于，X是- C6)烷基、苯基或 苄基；R1和R2是氢原子；R3是氢原子或- C6)烷基基团，特别是- C3)烷基；R4是卤 素原子或（Ci-Q)烷基、（Ci-Q)烷氧基、芳氧基或苄氧基基团，所述基团任选被一个或多 个卤素原子取代；Ar是任选被氟原子取代的苯硫基基团或苯基基团，例如4 -氟-苯基； 和R5和R6彼此独立地为- C6)烷基、芳基-(Q - C6)烷基或芳基基团，所述基团任选被 一个或多个氟原子取代。
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：
8. 根据权利要求1至7任一项所述的通式（I)的化合物，其用作药物。
9. 根据权利要求1至7任一项所述的通式（I)的化合物，其用于预防或治疗癌症和化 疗耐受癌症。
10. -种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至7任一项所述的通式（I)的化 合物，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
11. 根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，其包含至少一种其它活性成分， 例如抗癌剂。
12. 根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分选自顺钼和其衍 生物，例如卡钼和奥沙利钼；紫杉烷类，例如紫杉酚、泰索帝、紫杉醇和多西他赛；长春花生 物碱类，例如长春花碱、长春新碱和长春瑞滨；嘌呤类似物，例如硫嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他 丁和2 -氯脱氧腺苷；拓扑异构酶I抑制剂，例如喜树碱化合物如伊立替康和拓扑替康； 拓扑异构酶II抑制剂，例如表鬼白毒素、足叶草毒素和其衍生物如依托泊苷和替尼泊苷； 抗肿瘤核苷衍生物，例如5 -氟尿嘧啶、亚叶酸、吉西他滨或卡培他滨；烷化剂，例如氮芥 类如环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、苯丁酸氮芥和美法仑，亚硝基脲类如卡莫司汀、洛莫司汀 和链脲菌素，烷基磺酸盐类如白消安，乙烯亚胺类和甲基三聚氰胺类如塞替派和六甲基三 聚氰胺，和四嗪类如达卡巴嗪；抗肿瘤蒽环类衍生物，例如道诺霉素、阿霉素、多喜、伊达比 星和米托蒽醌；靶向于IGF - I受体的分子，例如足叶苦素；替曲卡星衍生物，例如替曲卡 星A ;皮质类固醇类，例如强的松；抗体类，例如曲妥单抗（抗- HER2抗体）、利妥昔单抗 (抗-CD20抗体）、吉妥单抗、西妥昔单抗、帕妥珠单抗和贝伐单抗；雌激素受体的拮抗剂或 选择性调节剂，例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、伐索戴司和雷洛昔芬；芳香 酶抑制剂，例如依西美坦、阿那曲唑、来曲唑和伏罗唑；分化剂，例如类视黄醇类如维甲酸和 维生素 D和维甲酸代谢阻断剂，例如异维甲酸；DNA甲基转移酶抑制剂，例如氮杂胞苷和地 西他滨；抗叶酸类，例如培美曲塞二钠；抗生素类，例如抗霉素 D、博来霉素、丝裂霉素 C、放 线菌素 D、洋红霉素、道诺霉素和普卡霉素；抗代谢物类，例如氯法拉滨、氨嘌呤、阿糖胞苷、 氟脲苷和甲氨蝶呤；Bel - 2抑制剂的细胞凋亡诱导剂和抗血管生成剂，例如YC137、BH312、 ABT737、棉子酚、HA14 - 1、TW37和癸酸；微管蛋白结合剂，例如考布他汀、秋水仙碱衍生物 和诺考达唑；激酶抑制剂，例如佛罗匹多、甲磺酸伊马替尼、埃罗替尼和吉非替尼；法尼基 转移酶抑制剂，例如替吡法尼；组蛋白-脱乙酰酶抑制剂，例如丁酸钠、辛二酰苯胺异羟肟 酸、缩酚酸肽、NVP-LAQ824、R306465、JNJ - 26481585和曲古抑菌素 A ;泛素-蛋白酶体系统 抑制剂，例如MLN. 41、硼替佐米和曲贝替定；和端粒酶抑制剂，例如替莫美他汀。
13. -种药物组合物，其包含： (i) 至少一种根据权利要求1至7任一项所述的式（I)化合物；和 (ii) 至少一种其它活性成分，例如抗癌剂， 作为组合产品用于同时、分别或错时使用。
14. 根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分选自顺钼和其衍 生物，例如卡钼和奥沙利钼；紫杉烷类，例如紫杉酚、泰索帝、紫杉醇和多西他赛；长春花生 物碱类，例如长春花碱、长春新碱和长春瑞滨；嘌呤类似物，例如硫嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他 丁和2 -氯脱氧腺苷；拓扑异构酶I抑制剂，例如喜树碱化合物如伊立替康和拓扑替康； 拓扑异构酶II抑制剂，例如表鬼白毒素、足叶草毒素和其衍生物如依托泊苷和替尼泊苷； 抗肿瘤核苷衍生物，例如5 -氟尿嘧啶、亚叶酸、吉西他滨或卡培他滨；烷化剂，例如氮芥 类如环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、苯丁酸氮芥和美法仑，亚硝基脲类如卡莫司汀、洛莫司汀 和链脲菌素，烷基磺酸盐类如白消安，乙烯亚胺类和甲基三聚氰胺类如塞替派和六甲基三 聚氰胺，和四嗪类如达卡巴嗪；抗肿瘤蒽环类衍生物，例如道诺霉素、阿霉素、多喜、伊达比 星和米托蒽醌；靶向于IGF - I受体的分子，例如足叶苦素；替曲卡星衍生物，例如替曲卡 星A ;皮质类固醇类，例如强的松；抗体类，例如曲妥单抗（抗- HER2抗体）、利妥昔单抗 (抗-CD20抗体）、吉妥单抗、西妥昔单抗、帕妥珠单抗和贝伐单抗；雌激素受体的拮抗剂或 选择性调节剂，例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、伐索戴司和雷洛昔芬；芳香 酶抑制剂，例如依西美坦、阿那曲唑、来曲唑和伏罗唑；分化剂，例如类视黄醇类如维甲酸和 维生素 D和维甲酸代谢阻断剂，例如异维甲酸；DNA甲基转移酶抑制剂，例如氮杂胞苷和地 西他滨；抗叶酸类，例如培美曲塞二钠；抗生素类，例如抗霉素 D、博来霉素、丝裂霉素 C、放 线菌素 D、洋红霉素、道诺霉素和普卡霉素；抗代谢物类，例如氯法拉滨、氨嘌呤、阿糖胞苷、 氟脲苷和甲氨蝶呤；Bel - 2抑制剂的细胞凋亡诱导剂和抗血管生成剂，例如YC137、BH312、 ABT737、棉子酚、HA14 - 1、TW37和癸酸；微管蛋白结合剂，例如考布他汀、秋水仙碱衍生物 和诺考达唑；激酶抑制剂，例如佛罗匹多、甲磺酸伊马替尼、埃罗替尼和吉非替尼；法尼基 转移酶抑制剂，例如替吡法尼；组蛋白-脱乙酰酶抑制剂，例如丁酸钠、辛二酰苯胺异羟肟 酸、缩酚酸肽、NVP-LAQ824、R306465、JNJ - 26481585和曲古抑菌素 A ;泛素-蛋白酶体系统 抑制剂，例如MLN. 41、硼替佐米和曲贝替定；和端粒酶抑制剂，例如替莫美他汀。
15. 根据权利要求10至14任一项所述的药物组合物，其用作药物，所述药物旨在治疗 或预防癌症，特别是治疗化学耐受癌症。
16. -种制备根据权利要求1至7任一项所述的式（I)化合物的方法，其包含以下连续 的步骤： a) 在碱的存在下，将下式（II)的胺与氯乙酰氯反应得到其中R1尹Η的式⑴化合物，
其中X、Rl、R2、R3、R4和Ar如权利要求1所定义，R1不代表氢原子；和 b) 任选地，将携带R1尹Η基团的氮原子脱保护，得到其中R1 = Η的式（I)化合物。
17. 根据权利要求16所述的方法，其包含以下连续的步骤： i)将下式（V)的酮酯与下式（VI)的苯胺反应得到下式（VII)的亚胺；
其中Ar如权利要求1所定义，且R代表- C6)烷基基团，例如乙基，
其中R3和R4如权利要求1所定义，
其中R、R3、R4和Ar如权利要求1所定义； ii) 将在前述步骤获得的式（VII)的亚胺还原得到下式（VIII)的胺：
其中R、R3、R4和Ar如权利要求1所定义； iii) 皂化在前述步骤获得的式（VIII)化合物的酯官能团得到下式（IV)的酸：
其中R3、R4和Ar如权利要求1所定义； iv) 将在前述步骤获得的式（IV)的酸与下式（III)的哌嗪反应得到根据权利要求16 的式（II)的胺，
其中X、R1和R2如权利要求1所定义，R1不代表氢原子； v) 在碱的存在下，将在前述步骤获得的式（II)的胺与氯乙酰氯反应得到其中R1尹Η 的式⑴化合物；和 vi) 任选地，将携带R1尹Η基团的氮原子脱保护，得到其中R1 =Η的式（I)化合物。
【文档编号】A61K31/4965GK104053648SQ201280064255
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2012年12月28日 优先权日:2011年12月30日
【发明者】D·卡尔尼亚托, J-F·白里安, M·古特曼, O·比内尔, C·布热雷, B·德普雷, K·雅亚尔东 申请人:M-H·皮蒂