包含芳基吡唑和取代咪唑的组合物，其方法和用途
【专利摘要】本发明涉及用于抗击动物中的寄生物的组合物，包含1-芳基吡唑化合物和与之组合的取代咪唑化合物。本发明也提供用于根除、防治和预防动物中的寄生物侵袭的经改善的方法，包括将本发明的组合物给药至有需要的动物。
【专利说明】包含芳基吡唑和取代咪唑的组合物，其方法和用途
[0001]援引加入
[0002]任意前述申请和其中或在其申请过程期间引用的全部文献(“申请所引文献”)和申请所引文献引用的或参考的全部文献，和本文引用的或参考的全部文献(“本文所引文献”)，和本文所引文献引用的或参考的全部文献，以及本文或通过援引并入本文的任意文献中提及的任意产品的任意生产商的指南、说明书、产品说明书和产品说明页，在此处通过援引并入本文并且可以用于本发明的实施中。
[0003]本申请中引用或指定任意文献并非承认该文献是本发明的现有技术。
发明领域
[0004]本发明提供兽医学组合物，包含1-芳基吡唑和与之组合的用于根除外源寄生物或内源寄生物的其它活性剂；这些组合物针对外源寄生物或内源寄生物的用途，和用于预防或处理动物的寄生物侵袭的方法，包括将本发明的创造性组合物给予至动物。在一种实施方式中，该组合是展示改善的稳定性的具有取代咪唑的1-芳基吡唑，和用于处理或预防动物中的寄生物侵袭的试剂盒，其在单次使用的容器中包含至少一种1-芳基吡唑和至少一种取代咪唑。
[0005]发明背景
[0006]动物比如哺乳动物和鸟类常常易受寄生物侵袭/感染。这些寄生物可以是外源寄生物比如昆虫，和内源寄生物比如丝虫和其它蠕虫。驯养动物比如猫和狗常常受下述外源寄生物中的一种或多种所 侵染:
[0007]-蚤(木节首蚤属(Ctenocephalidesspp.),比如猫柿首蚤(Ctenocephalidesfelis)等),
[0008]-蝶(扇头蝶属(Rhipicephalusspp.)，硬蝶属(Ixodes spp.)，革蝶属(Dermacentor spp.)，花蝶属(Amblyoma spp.)，等)，
[0009]-蝴(螺形蝴属(Demodexspp.)，挤蝴属(Sarcoptes spp.)，耳蝴属(Otodectesspp.)，等)，
[0010]-風(嚼風属(Trichodectesspp.)，姬螯螨属(Cheyletiella spp.),Lignonathusspp.等),
[0011 ]-蚊(伊蚊属(Aedes spp.),库蚊属(Culux spp.),按蚊属(Anopheles spp.)等)和
[0012]-蚬(黑角蚬属(Hematobiaspp.),家蚬属(Musca spp.),螫蚬属(Stomoxysspp.)，皮妮属(Dematobia spp.)，Coclyomia spp.等)。
[0013]蚤是特别的问题，原因是它们不仅不利地影响动物或人类的健康，还导致大量心理压力。此外，蚤也是动物的病原物比如狗绦虫(Dipylidiumcaninum)和人类中的病原物的媒介。
[0014]类似地，蜱也危害动物或人类的身体和心理健康。然而，与蜱有关的最严重的问题是它们同时是人类和动物中的病原物的媒介。由蜱引起的主要疾病包括包柔螺旋体病(由伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)引起的Lyme病)，巴贝西虫病(或者由巴贝虫属(Babesia spp.)引起的梨衆虫病)和立克次体病(也称为Rocky Mountain斑点热)。蝶也释放导致宿主炎症或麻痹的毒素。有时候，这些毒素对宿主是致命的。
[0015]此外，螨和虱是特别难以抗击的，原因是很少的活性物质作用于这些寄生物并且它们需要频繁的处理。
[0016]类似地，家畜也易受寄生物侵袭。例如，牛受许多寄生虫影响。家畜中很流行的寄生物是牛蝶属(Boophilus)的蝶,特别是种类微小牛蝶(牛蝶)、decoloratus和具环牛蝶的那些。蜱，比如微小牛蜱(Boophilus microplus)特别难以防治，因为它们生活在家畜放牧的牧场中。牛和羊的其它重要寄生物列举如下:
[0017]-致蚬蛆病的蚬比如人肤蚬(Dermatobiahominis)(在巴西称为Berne)和嗜人锥蚬(Cochlyomia hominivorax)(绿蚬)；致绵羊蚬蛆病的蚬比如丝光绿蚬(Luciliasericata)和铜绿蚬(Lucilia cuprina)(在澳大利亚、新西兰和南非称为blowflystrike)。这些是其幼虫构成动物寄生物的蝇；
[0018]-双翅蚬(fliesproper),亦即成虫构成寄生物的那些，比如西方角蚬(Haematobia irritans)(角妮)；
[0019]-風比如绵羊颚風(Linognathusvitulorum),等；和
[0020]-螨比如人挤螨(Sarcoptesscabiei)和绵羊瘙螨(Psoroptesovis)。
[0021]1-芳基吡唑作为一类化学品是本领域熟知的，并且该类的某些化合物已被发现具有对抗危害动物和 植物的宽范围的病虫害和寄生物的有效活性。例如，1-芳基吡唑衍生物在本领域中已知预防、治疗或防治哺乳动物比如猫、狗和牛中的外寄生物侵袭。某些1-芳基吡唑及其针对病虫害的用途描述于US专利号4，963，575 ;5，122，530 ;5，232，940 ；5，236，938 ;5，246，255 ;5，547，974 ;5，567，429 ;5，576，429 ;5，608，077 ;5，714，191 ；5，814，652 ;5，885，607 ;5，567，429 ;5，817，688 ;5，885，607 ;5，916，618 ;5，922，885 ；5，994，386 ;6，001，384 ;6，010，710 ;6，057，355 ;6，069，157 ;6，083，519 ;6，090，751 ；6，096，329 ;6，124，339 ;6，180，798 ;6，335，357 ;6，350，771 ;6，372，774 ;6，395，906 ；6，413，542 ;6，685，954 ;和 7，468，381，7，5 14，561，7，517，877，7，759，381 和 7，834，003。还参见 EP O 234 119，EP O 295 117，EP O 352 944，EP O 500 209，EP O 780 378，EP O 846 686，和EP O 948 485，其全部通过援引将其全部并入本文。
[0022]这些专利中定义的化合物家族是极度活性的，并且这些化合物之一，5-氨基-3-氰基-1- (2，6- 二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑，或氟虫腈，特别有效地对抗病虫害包括蚤和蜱。
[0023]US7, 759，381描述某些1_芳基吡唑化合物，其在吡唑环5位用烷基或C1-C4卤代烷基取代。还发现这些化合物特别有效地对抗蚤和蜱。
[0024]据描述这些化合物具有对非常多的寄生物的活性，所述寄生物包括农业、公共卫生和兽医学各领域中的昆虫和螨类。这些文献的一般教导指出这些活性化合物可以经由不同途径给予:口服、肠胃外、经皮和局部途径。局部给药尤其包含皮肤溶液(泼浇剂或点注剂)，喷雾剂，灌服剂，盆浴剂，淋浴剂，喷射剂，粉剂，膏剂，香波，霜剂等。泼浇剂类型皮肤溶液可以经设计用于经皮给药。
[0025]虽然某些芳基吡唑化合物对某些寄生物有效，但是仍然需要包含药学上可接受的载体中的1-芳基吡唑的新配制剂，其展示对寄生物的经改善的效力。
[0026]本领域已知用于预防、治疗或防治内寄生物和外寄生物侵袭的其它化合物包括米尔倍霉素(milbemycin)或除虫菌素(avermectin)衍生物，它们是含有16-元大环的天然或半合成的化合物。除虫菌素和米尔倍霉素系列化合物是有效的驱虫剂和抗寄生物剂，对抗宽范围的内寄生物和外寄生物。天然产品除虫菌素类(avermectins)公开于Albers-Schonberg等人的U.S.专利4，310，519,而22, 23- 二氢-除虫菌素化合物公开于Chabala等人的U.S.专利4，199，569。除虫菌素类的一般讨论，包括它们在人类和动物中的用途讨论，参见"Ivermectin and Abamectin, "I C.Campbell, ed., Springer-Verlag, NewYork(1989)。天然米尔倍霉素类描述于Aoki等人的美国专利号3，950，360。
[0027]又一家族的杀寄生物剂是甲脒，其包括但不限于双甲脒(MITABAN?,
Pfizer ； POINT-GUARD?, Intervet ； PREVENTIC?, Virbac ； TAKTIC?，
Intervet),杀虫脒，丁甲虫脒(chloromebuform),伐虫脒和formparanate。双甲脒是被认为可用作杀螨剂和用于防治蜱的来自甲脒家族的熟知杀螨剂/杀昆虫剂。SeePlumb’ s Veterinary Drug Handbook(Fifth Edit1n), ed.Donald C.Plumb, BlackwellPublishing, pg.34, (2005).甲脒家族化合物的特点是特征的_N = CR-NR’-部分。双甲脒
不同于甲脒家族的其它成员之处是分子中存在两个这种部分。双甲脒具有下述结构:
[0028]
【权利要求】
1.用于处理或预防动物中的寄生物侵染的兽医学配制剂，包含:(a)式(IA)的1-芳基-5-烷基或5-卤代烷基吡唑或其兽医学上可接受的盐，
2.用于处理或预防动物中的寄生物侵染的兽医学配制剂，包含: (a)式(IB)的1-芳基-5-烷基或5-卤代烷基吡唑或其兽医学上可接受的盐，:
3.权利要求2的组合物，其中: Rib是甲基，CN或卤素；
R2b 是 S (O) nR14b ； R14b是C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；
^3b 是 _NR7bRa, R7b和R8b独立地代表氧，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，_C (O) C1-C6-烷基，-S (O) rCF3,C1-C6-酸基或C1-C6-烧氧擬基残基； R6b是卤素，C「C6-卤代烷基，或C「C6-卤代烷氧基； m, n, q和r彼此独立地代表等于O或I的整数；和 Z是C-R13b残基。
4.权利要求2的组合物，其中: Rib是甲基，CN或卤素；
R2b 是 S (O) nR14b ； R14b是C1-C6-烷基，或C1-C6-卤代烷基； R3b是烷基或卤代烷基； R6b是卤素，C「C6-卤代烷基，或C「C6-卤代烷氧基； m, n, q和r彼此独立地代表等于O或I的整数；和 Z是C-R13b残基。
5.权利要求1或2的组合物，其中所述兽医学上可接受的载体包括丙酮，乙腈，苄醇，乙醇，异丙醇，己二酸二异丁基酯，己二酸二异丙基酯，丁基二甘醇，二丙二醇正丁基醚，乙二醇一乙基醚，乙二醇一甲基醚，二丙二醇一甲基醚，液态聚氧乙烯二醇类，丙二醇一甲基醚，丙二醇一乙基醚，2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮，二甘醇一乙基醚，三乙酸甘油酯，乙酸丁酯，乙酸辛酯，碳酸亚丙酯，碳酸亚丁酯，二甲亚砜，酰胺，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，或其任意组合。
6.权利要求1或2的组合物，其中所述兽医学上可接受的载体包含芳基醚，烷氧基苯化合物；脂族羧酸酯，芳族羧酸酯，脂族酮，环状酮，或其混合物。
7.权利要求1或2的组合物，其中所述兽医学上可接受的载体包含甲氧基苯，乙酸丁酯，乙酸苄酯，甲基异丁基酮，苯甲酸乙酯，苯甲酸苄酯，乙酸辛酯，或其混合物。
8.权利要求1或2的组合物，其中所述兽医学上可接受的载体包含具有约2至约30的介电常数的非质子溶剂。
9.权利要求8的组合物，其中所述至少一种具有约2至约30的介电常数的非质子溶剂是C1-Cltl羧酸酯，羧酸苯基酯，羧酸苄基酯，苯甲酸C1-C4烷基酯，C1-C6饱和脂族酮，或其混合物。
10.用于处理和预防动物中寄生物侵染的组合物，包含1-芳基吡唑化合物氟虫腈，取代咪唑化合物IH-咪唑，2-(2，3-二氢-4-甲基-1H-茚-1-基)；至少一种兽医学上可接受的载体，和任选的结晶抑制剂。
11.用于处理和预防动物中寄生物侵染的组合物，包含1-芳基吡唑化合物氟虫腈，取代咪唑化合物IH-咪唑，2-(2，3-二氢-7-甲基-1H-茚-1-基)；至少一种兽医学上可接受的载体，和任选的结晶抑制剂。
12.用于处理或预防动物中寄生物侵染的方法，包括向有需要的动物给予有效量的权利要求I或2的组合物。
13.权利要求12的方法，其中同时给予1-芳基吡唑化合物和取代咪唑化合物。
14.用于处理或预防动物中的寄生物侵染的兽医学配制剂，包含: (a)式(IA)的1-芳基-5-烷基或5-卤代烷基吡唑或其兽医学上可接受的盐，
15.用于处理或预防动物中的寄生物侵染的兽医学配制剂，包含:(a)式(IB)的1-芳基-5-烷基或5-卤代烷基吡唑或其兽医学上可接受的盐:
16.权利要求15的组合物，其中: Rib是甲基，CN或卤素；
R2b 是 S (O) nR14b ； R14b是C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；
^3b 是 _NR7bRa， R7b和R8b独立地代表氧，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，_C (O) C1-C6-烷基，-S (O) rCF3,C1-C6-酸基或C1-C6-烧氧擬基残基； R6b是卤素，C「C6-卤代烷基，或C「C6-卤代烷氧基；m, n, q和r彼此独立地代表等于O或I的整数；和 Z是C-R13b残基。
17.权利要求15的组合物，其中: Rib是甲基，CN或卤素；
R2b 是 S (O) nR14b ； R14b是C1-C6-烷基，或C1-C6-卤代烷基； R3b是烷基或卤代烷基； R6b是卤素，C「C6-卤代烷基，或C「C6-卤代烷氧基； m, n, q和r彼此独立地代表等于O或I的整数；和 Z是C-R13b残基。
18.权利要求14或15的组合物，其中所述兽医学上可接受的载体包括丙酮，乙腈，苄醇，乙醇，异丙醇，己二酸二异丁基酯，己二酸二异丙基酯，丁基二甘醇，二丙二醇正丁基醚，乙二醇一乙基醚，乙二醇一甲基醚，二丙二醇一甲基醚，液态聚氧乙烯二醇类，丙二醇一甲基醚，丙二醇一乙基醚，2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮，二甘醇一乙基醚,三乙酸甘油酯，乙酸丁酯，乙酸辛酯，碳酸亚丙酯，碳酸亚丁酯，二甲亚砜，酰胺，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，或其任意组合。
19.权利要求14或15的组合物，其中所述兽医学上可接受的载体包含芳基醚，烷氧基苯化合物；脂族羧酸酯，芳族羧酸酯，脂族酮，环状酮，或其混合物。
20.权利要求14或15的组合物，其中所述兽医学上可接受的载体包含甲氧基苯，乙酸丁酯，乙酸苄酯，甲基异丁基酮，苯甲酸乙酯，苯甲酸苄酯，乙酸辛酯，或其混合物。
21.权利要求14或15的组合物，其中所述兽医学上可接受的载体包含具有约2至约30的介电常数的非质子溶剂。
22.权利要求21的组合物，其中所述至少一种具有约2至约30的介电常数的非质子溶剂是C1-Cltl羧酸酯，羧酸苯基酯，羧酸苄基酯，苯甲酸C1-C4烷基酯，C1-C6饱和脂族酮，或其混合物。
23.用于处理和预防动物中寄生物侵染的组合物，包含1-芳基吡唑化合物氟虫腈，取代咪唑化合物2-(5，6- 二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1H-咪唑；至少一种兽医学上可接受的载体，和任选的结晶抑制剂。
24.用于处理或预防动物中寄生物侵染的方法，包括向有需要的动物给予有效量的权利要求23的组合物。
25.权利要求24的方法，其中同时给予1-芳基吡唑化合物和取代咪唑化合物。
【文档编号】A61P33/14GK104023720SQ201280064377
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2012年11月16日 优先权日:2011年11月17日
【发明者】C·Q·蒙 申请人:梅里亚有限公司