Tc标记的多价糖扇形树状分子配合物和其用途、及多价糖扇形树状分子配体和其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及放射性药物化学和临床核医学技术领域，具体设及一种"mjc标记的多 价糖扇形树状分子配合物和其用途、可用于制备所述"mjc标记的配合物的多价糖扇形树状 分子配体和其制备方法。
【背景技术】
[0002] 肝脏疾病一直是全球性重要公共卫生问题之一。世界卫生组织统计数据表明，全 球皿V携带者约3.5亿，占世界人口的5%，HCV感染者约1.7亿。我国是肝脏疾病高发国，肝病 人数约占全球肝病人数1/3,每年有11万人死于肝癌，占全世界肝癌死亡人数的45%。对于 慢性肝炎、肝硬化W及肝癌等肝脏疾病进行早期诊断并对肝脏的功能状态进行准确评价， 是指导治疗和评价预后的有效依据，也对肝脏围术期具有重大意义（围术期是指从病人因 需手术治疗住院时起，至出院时止的期限）。
[0003] 分子影像(Molecular Imaging)可W通过无创的显像技术研究正常或病理状态下 的分子过程。其中核医学的分子影像诊断技术，包括单光子发射断层显像(SPECT)和正电子 发射断层显像(PET)，已在临床上得到广泛应用，它具有高特异性和灵敏性，是分子影像领 域的重要研究方向。肝脏核医学显像的发展，特别是ASGPr(去唾液酸糖蛋白受体)显像剂的 出现，为肝脏功能的评估提供了一种无创、灵敏、准确的方法。
[0004] ASGPr (Asialoglycoprotein receptor)即去唾液酸糖蛋白受体，是一种跨膜蛋 白，主要位于哺乳动物肝脏实质细胞上，参与血清蛋白的肝脏代谢过程。ASGPr可W在一定 程度上反映出有效肝细胞功能，在肝炎、肝硬化或肝癌等肝损伤性疾病发生时，其数量和活 性均受到损害。因此可W利用ASGPr介导的内吞机制制备ASGPr祀向的分子探针，实现肝脏 功能的诊断和评价的目的。1984年Vera等通过化学合成方法将半乳糖结构与人血清白蛋白 偶联得到新乳糖白蛋白（galactosyl-neoglycoa化umin，NGA)，并经"mjc标记后进行肝显像 研究。1986年 Kubo1:a 等研制了一种99mτc标记GSA(99mTc-diethパenet;riaminepen1:aacetic acid-galactosyl-human serum a化umin)，通过增加双功能连接剂DTPA(二乙締 Ξ胺五乙 酸)结构，简化了标记条件，减少了非特异性结合。日本已经利用ASGPr显像剂为核医学肝脏 SPECT显像建立了Ξ维肝脏模型，该显像技术可W真实、数字化地反映肝脏功能，运样既可 W对肝硬化患者术前肝功能进行正确的评估，帮助预测手术风险、制定治疗方案，降低肝脏 手术的围手术期死亡率。
[0005] 但是采用蛋白或聚合物骨架的高分子ASGPr探针具有较高的分子量和较宽的分子 量分布范围。其每个分子骨架上偶联的半乳糖基的个数(糖密度)会对ASGPr的亲和力产生 影响，进而影响其在体内的药代动力学性质；另一方面由于高分子ASGPr探针较大的分子体 积，使得其由于细胞吞隧作用在肝脏、脾脏等器官中往往具有较高的非特异性摄取，且在正 常组织中的清除速率较慢。运些因素都会对显像时模型的建立、数据的处理造成影响，进而 影响对肝脏功能的准确评估。因此寻找小分子的ASGPr分子探针，克服采用高分子材料为骨 架的ASGPr分子探针的缺点，减少非特异性摄取，是目前本技术领域需要解决的重要课题。
【发明内容】
[0006] 为克服现有""Tc标记配合物在肝脏SPECT显像领域存在的缺陷，本发明的一个目 的是提供一种"mjc标记的多价糖扇形树状分子配合物，其化学稳定性强、生物性能好。
[0007] 本发明的另一个目的是提供所述""Tc标记的配合物的用途。
[0008] 本发明的还一个目的是提供用于制备所述""Tc标记的配合物的多价糖扇形树状 分子配体和其制备方法。
[0009] 本发明提供的"mjc标记的多价糖扇形树状分子配合物，其通式为：
[0010] ???Tc(R-HYNIC)(Tricine)m(L)n
[0011] 其中，m表示1或2，n表示0或1;L表示协同配体；R-肌NIC表示化A-G1-肌NIC、化A- G2-HYNIC、8LA-G3-HYNIC 所示结构中的一种，
[001。 所述2LA-G1-HYNIC表示如下结构：
[0013]
[0014] 所述4LA-G2-HYNIC表示如下结构：
[0015]
[0016] 所述8LA-G3-HYNIC表示如下结构：
[0017]
[001引其中的LA基团表示如下结构：
[0019]
[0020] 上述""Tc标记的配合物中，共配体、协同配体可采用本领域常见的配体种类，其 中，共配体可W为Ν-Ξ(^甲基）甲基甘氨酸(Tricine)，其分子结构式为：
[0021]
[0022] 协同配体可优选采用Ξ(3-横酷苯基)麟钢盐(TPPTS)或Ξ苯基麟单横酸单钢盐 (TPPMS)中的一种，其分子结构式分别为：
[0023]
[0024] 本发明提供的""Tc标记的配合物具有作为肝细胞去唾液酸糖蛋白受体SPECT显像 剂的用途。
[0025] 本发明还提供了用于本发明所述""Tc标记配合物的多价糖扇形树状分子配体，具 有2LA-G1-HYNIC-R'、化A-G2-HYNIC-R'、8LA-G3-HYNIC-R' 中任一种所示结构，
[00%] 所述2LA-G1-HYNIC-R'表示如下结构：
[0032] 其中，R'基团表示阱基保护基团。
[0033] 上述多价糖扇形树状分子配体中，R'基团表示醒类化合物形成的阱基保护基团， 可增加配体的稳定性。醒类化合物的种类本发明不做特别限定，只要能形成保护基团并能 在形成配合物时方便脱去即可，作为优选的实施方案，包括但不限于苯甲醒、4-二甲氨基苯 甲醒、苯甲醒-2-横酸钢、4-簇基苯甲醒等等。
[0034] 本发明提供的多价糖扇形树状分子配体的制备方法，W乙二胺为起始原料，包括 W下步骤：
[0035] 1)将乙二胺的一个胺基采用保护基团R"进行保护；
[0036] 2)步骤1)所得的产物依次与丙締酸甲醋、乙二胺反应得到中间体G1，所述中间体 G1依次与丙締酸甲醋、乙二胺反应得到中间体G2,或所述中间体G2依次与丙締酸甲醋、乙二 胺反应得到中间体G3;
[0037] 3)步骤2)所得中间体的-N出与乳糖酸内醋反应，形成中间体化A-G1、化A-G2或 8LA-G3；
[003引 4)脱除步骤3)所得中间体2LA-GU4LA-G2或8LA-G3中的保护基团护；
[0039] 5)将步骤4)所得产物与R'基团保护的6-阱基化晚-3-甲酸反应即得；
[0040] 其中，步骤2)的反应式如下：
[0041]
[0042] 上述制备方法中，R"表示叔下基幾基，步骤4)中使用Ξ氣乙酸将其脱除。
[0043] 上述制备方法中，乳糖酸内醋的制备W及与-N出的反应可采用现有技术。
[0044] 上述制备方法中，步骤5)的反应可W在班巧酷亚胺和二环己基碳二亚胺(DCC)存 在下进行反应。
[0045] 本发明提供的""Tc标记的多价糖扇形树状分子配合物可由所述多价糖扇形树状 分子配体制备形成，制备过程可W为现有方法经过配体替换得到。
[0046] 具体来说，当不使用协同配体时，其制备过程可W为：
[0047] a.将多价糖扇形树状分子配体溶于缓冲液中；按照配体比共配体为1:5~2000、优 选为1:5~1000的重量比，加入共配体Ν-Ξ(^甲基）甲基甘氨酸(Tricine)。
[004引 b.然后按还原剂比配体为1:0.5~800、优选为1:1~800的重量比称取还原剂并溶 于盐酸溶液中；加入到步骤a所得溶液中，混合均匀，控制其pH在5.5~6.5之间。
[0049] C.将从医用99M〇-"mTc发生器中淋洗获得的高得酸根""TcOr淋洗液加入步骤b制 备的溶液中，密封后在沸水浴条件下反应10~100分钟。
[0050] d.将步骤C所得标记化合物通过凝胶色谱柱进行纯化。
[0051] 上述步骤a中的缓冲液可W为憐酸缓冲液，pH值为6.0。
[0052] 上述步骤b中的还原剂可W为将高价得("mTcViion还原为低价