丙炔氟草胺的生产方法
【专利摘要】本发明公开了一种丙炔氟草胺的生产方法。该生产方法是以2,4?二氟硝基苯为起始原料，依次经硝化得到1,5?二氟?2,4?二硝基苯后，与羟基乙酸丁酯进行醚化反应制得3?氟?4,6?二硝基苯氧乙酸丁酯；再用氢气还原关环制得7?氟?6?胺基?2H?1,4?苯并噁嗪?3(4H)?酮；然后，在碱性条件下，与氯丙炔进行炔基化反应制得中间产物；最后，与3,4,5,6?四氢苯酐进行酰胺化反应制得丙炔氟草胺。本发明的方法生产工艺，首先，流程较短，操作方便，反应条件温和，原材料廉价易得，且制备过程中使用的溶剂可实现循环利用；其次，本发明的反应总收率高，产品纯度高，生产成本低，环境污染少。
【专利说明】
丙炔氟草胺的生产方法
技术领域
[0001]本发明涉及制药领域，具体地涉及一种丙炔氟草胺的生产方法。
【背景技术】
[0002]丙炔氟草胺是日本住友工业化学株式会社开发的酞酰亚胺类除草剂，也是典型的触杀型除草剂，但不可以用于苗后茎叶处理。用丙炔氟草胺处理土壤表面后，药剂被土壤粒子吸收，在土壤表面形成处理层，等到杂草发芽时，幼苗接触药剂处理层就枯死;茎叶处理时，可被植物幼芽和叶片吸收，在体内进行传导，在敏感杂草叶面作用迅速，引起原卟啉积累，使细胞膜质过氧化作用增强，从而导致敏感杂草的细胞膜结构和细胞功能不可逆损害。施药后，杂草叶面出现枯斑症状，杂草常常在24?28小时内由凋萎、白化到枯死，主要用于防除一年生阔叶杂草和部分禾本科杂草，使用剂量为50?100g/hm2。
[0003]目前，丙炔氟草胺的工艺路线主要有以下几种:
[0004]路线一:以I，5-二氟-2，4-二硝基苯为起始原料，经醚化、加氢还原合环，再与溴丙炔反应制得中间体取代苯胺，最后与酸酐反应即得目的物。但是该路线中氟化难以控制，glj反应多，收率低。
[0005]路线二:采用2-硝基-5-氟酚为原料，经六步反应制得。此方法操作简单，各步反应收率高，但所采用的原料2-硝基-5-氟苯酚价格较高，此外硝基采用铁粉还原，收率低此外该路线中需要两次氢化还原，极大地提高了成本，不利于产业化生产，中间体先接上丙炔基后再进行硝基还原，很难选择性还原硝基，容易生成难除的杂质。
[0006]路线三:采用间氟苯酚为原料，经醚化、硝化、铁粉还原、IV-烷基化，最后与酸酐反应制得。该路线硝化时副反应多，特别是醚键在硝化时易发生断裂、氧化，采用铁粉还原，收率低且产生的铁泥难以处理。
[0007]路线四，采用间二氟苯为原料，经六步反应制得。所选用的原料间二氟苯价格较低，但其进行硝化时硝基定位较复杂，副产物多，分离困难，相对而言制备高含量的产品较困难。
[0008]综上所述，目前仍没有一条易于规模化生产的工艺路线，并且关于工业化生产的后处理方法基本没有报道，基于此原因，本发明专利开发了一种丙炔氟草胺规模化生产的工艺，解决丙炔氟草胺在国内仿制生产的困局，提高市场竞争力。
【发明内容】
[0009][要解决的技术问题]
[0010]本发明的目的是解决上述现有技术问题，提供一种丙炔氟草胺的生产方法。
[0011][技术方案]
[0012]为了达到上述的技术效果，本发明采取以下技术方案:
[0013]—种丙炔氟草胺的生产方法，其特征在于它是以2，4-二氟硝基苯为起始原料，依次经硝化、醚化、加氢还原、炔基化反应，最后与酸酐进行酰胺化反应制得丙炔氟草胺。
[0014]本发明更进一步的技术方案，所述生产方法它包括以下步骤:
[0015](I)硝化反应
[0016]在反应釜中注入发烟硝酸和93%浓硫酸，控制温度为20?30°C，然后在搅拌条件下滴加2，4-二氟硝基苯，滴加过程中控制反应温度为20?45°C，滴加完毕后升温至50 V，并反应至2，4_ 二氟硝基苯质量含量小于0.2%，接着向反应釜中加入I，2-二氯乙烷萃取、分层，得到含1,5-二氣-2,4-二硝基苯的1,2-二氯乙烧溶液；
[0017]其中，所述2，4-二氟硝基苯与发烟硝酸的质量比为I: 0.42?0.45;
[0018](2)醚化反应
[0019]向步骤(I)得到的含I，5_二氟-2，4_二硝基苯的I，2_二氯乙烷溶液在搅拌下缓慢滴加I，2_二氯乙烷、三乙胺和羟基乙酸丁酯，滴加过程中控制反应温度为O?5°C，滴加完毕后保持O?5°C，并反应至I，5-二氟-2，4-二硝基苯的质量含量小于2% ;然后向反应体系中加入软水，淬灭分相，下层I，2-二氯乙烷相经碱洗后，蒸馏出I，2-二氯乙烷，得到3-氟-4，6-二硝基苯氧乙酸丁酯；
[0020]其中，所述I，5-二氟-2，4-二硝基苯与羟基乙酸丁酯的物质的量之比为0.9?1.1:I;
[0021](3)加氢还原反应
[0022]在无氧的高压反应釜中加入Pd/C催化剂和甲醇，然后升温至70?95°C，压力为3?
3.5MPa，通入氢气并在搅拌的条件下滴加用甲醇溶解3-氟-4，6-二硝基苯氧乙酸丁酯得到的溶液，控制反应温度为90?95°C;滴加完毕后，当温度降至88°C以下时泄压出料，用催化剂过滤器过滤，泄压尾气冷却回收甲醇，滤液中加入35%浓盐酸，成盐离心分离得到粗品固体产物;接着将粗品固体产物经软水溶解、活性炭脱色、碱洗析晶后，得到7-氟-6-胺基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4田-酮；
[0023](4)炔基化反应
[0024]向反应釜中加入N-甲基吡咯烷酮、步骤(3)得到的7-氟-6-胺基-2H-1，4_苯并噁嗪-3(4H)-酮和氯丙炔，控制温度为20?45 V，在搅拌条件下，加入氢氧化钠颗粒，加入完毕后，继续反应至7-氟-6-胺基-2!1-1，4-苯并噁嗪-3(4!0-酮的质量含量小于1.4%;然后向反应釜中加入软水进行淬灭析晶，离心得到粗品中间产物，再经打浆干燥后得到中间产物；
[0025]其中，所述步骤(3)得到的7-氟-6-胺基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)_酮和氯丙炔的质量比为1:0.45?0.48;所述氯丙炔与氢氧化钠的质量比为1:0.45?0.5;
[0026](5)酰胺化反应
[0027]向反应釜内加入溶剂和3，4，5，6_四氢苯酐，升温至70°C以上时，开启搅拌，然后继续升温至105?120°C，加入步骤(4)得到的中间产物，控制反应温度为105?120°C，中间产物加入完毕后，继续反应至中间产物质量含量小于0.5%，然后降温至20?30°C，冷却结晶，离心分离得到丙炔氟草胺粗品，再经打浆干燥后得到丙炔氟草胺。
[0028]本发明更进一步的技术方案，在步骤(I)中，所述2，4_二氟硝基苯与93%浓硫酸的质量比为1:2.5?3;所述2,4-二氟硝基苯与1,2-二氯乙烷的质量比为1:2?5。
[0029]本发明更进一步的技术方案，在步骤(2)中，所述I，2_二氯乙烷、三乙胺和羟基乙酸丁酯的滴加方式为采用雾化喷头雾状滴加；
[0030]本发明更进一步的技术方案，在步骤(2)中，所述淬灭分相后，得到的上层水相经碱洗后，分离得到三乙胺，该三乙胺经干燥后可循环利用。
[0031 ]本发明更进一步的技术方案，所述经碱洗中的碱是NaHCO3溶液、Na2CO3溶液或NaOH溶液。
[0032]本发明更进一步的技术方案，在步骤(3)中，所述Pd/C催化剂与3-氟-4，6_二硝基苯氧乙酸丁酯的质量比为1:10;所述粗品固体产物与活性炭的质量比为1:0.05?0.1;所述成盐离心分离后，获得的溶液经蒸馏得到甲醇，该甲醇可循环利用。
[0033]本发明更进一步的技术方案，在步骤(4)中，所述离心后，获得的溶液经减压精馏回收得到N-甲基吡咯烷酮和蒸馏水，均可循环利用;所述氢氧化钠颗粒为空心颗粒。
[0034]本发明更进一步的技术方案，在步骤(5)中，所述溶剂为冰乙酸或I，4_二氧六环。
[0035]下面将详细地说明本发明。
[0036]本发明主要以2，4-二氟硝基苯为起始原料，依次经硝化得到I，5-二氟-2，4-二硝基苯后，与羟基乙酸丁酯进行醚化反应制得3-氟-4，6-二硝基苯氧乙酸丁酯;再用氢气还原关环制得7-氟-6-胺基-2H-1，4-苯并噁嗪-3 (4H)-酮;然后，在碱性条件下，与氯丙炔进行炔基化反应制得中间产物;最后，与3，4，5，6-四氢苯酐进行酰胺化反应制得丙炔氟草胺。在上述制备过程中，使用后可重新分离出的如三乙胺、I，2_二氯乙烷、甲醇、N-甲基吡咯烷酮和蒸馏水均可以循环利用，既可以用于下一次该产品的制备过程，也可以应用于其他工艺过程。所述软水是指不含或含较少可溶性钙、镁化合物的水。本发明中所述的控制温度的方法是开启冷却介质控制相应的温度，以保证整个生产过程温度在合适的范围内，避免产生过多的杂质，影响产物的纯度。在本发明中使用的软水，是指不含或含较少可溶性钙、镁化合物的水。在加入固体原料物质时，本发明采用星型给料机进行加料。
[0037][有益效果]
[0038]本发明与现有技术相比，具有以下的有益效果:
[0039]本发明的生产过程流程较短，操作简单方便，反应条件温和，原材料廉价易得，并且使用的溶剂可循环利用；
[0040]本发明的反应总收率高、产品纯度高、环境污染少，生产成本低，解决了丙炔氟草胺的规模化生产问题。
【附图说明】
[0041]图1为本发明丙炔氟草胺的生产方法的反应方程式示意图。
【具体实施方式】
[0042]下面结合本发明的实施例对本发明作进一步的阐述和说明。
[0043]实施例1:
[0044]一种按图1所示的反应式进行的丙炔氟草胺的生产方法，它包括以下步骤:
[0045](I)硝化反应
[0046]在反应釜中注入42.5kg发烟硝酸和280kg 98%浓硫酸，控制温度为20?30°C，然后在搅拌条件下滴加10kg 2，4-二氟硝基苯，滴加过程中控制反应温度为20?45 V，滴加完毕后升温至50 °C，并反应至少Ih，然后取0.5mL搅拌液，加入0.5mL 二氯乙烷，取上层有机相，水洗，然后在液相分析条件下检测2，4-二氟硝基苯的质量含量，当至2，4-二氟硝基苯质量含量小于0.2 %时，向反应釜中加入200kg I，2-二氯乙烷萃取、分层，得到的上层为含I，5-二氟-2，4-二硝基苯的I，2-二氯乙烷浓溶液;再将下层浓硫酸相打回反应釜，加入10kgI，2-二氯乙烷，萃取分层，再次得到含I，5-二氟-2，4-二硝基苯的I，2-二氯乙烷稀溶液，将得到的两次含I，5-二氟-2，4-二硝基苯的I，2-二氯乙烷溶液搅拌混合均匀，共得到422.5kg1, 5-二氣-2，4-二硝基苯的I，2-二氯乙烧溶液。其中，1,5-二氣-2 ,4-二硝基苯含量为28.7%,收率94 % (以2，4-二氟硝基苯计)。
[0047](2)醚化反应
[0048]向反应釜中加入步骤(I)得到的含I，5_二氟-2，4_二硝基苯的I，2-二氯乙烷溶液422.5kg，在搅拌下缓慢滴加69.5kg 1,2-二氯乙烷、69.5kg三乙胺和78.8kg羟基乙酸丁酯，滴加过程中控制反应温度为O?5°C，滴加完毕后保持该温度，并反应至少2h，当I，5-二氟-2,4-二硝基苯的质量含量小于2%时，向反应体系中加入软水，淬灭分相，得到的上层水相经NaHCO3溶液洗后，分离得到三乙胺，该三乙胺经干燥后可循环利用；下层I，2-二氯乙烷相经I %NaOH溶液碱洗后，蒸馏出I，2-二氯乙烷，得到3-氟-4，6-二硝基苯氧乙酸丁酯187.5kg含量为90.1%，收率89.9%;
[0049]所述I，2_二氯乙烷、三乙胺和羟基乙酸丁酯的滴加方式为采用雾化喷头雾状滴加；
[0050](3)加氢还原反应
[0051]在无氧的高压反应釜中加入1kg Pd/C催化剂和甲醇，升温至70?95°C，压力为3?3.5MPa，通入氢气并在搅拌的条件下滴加用甲醇溶解3-氟-4，6-二硝基苯氧乙酸丁酯得到的溶液300kg，该溶液的3-氟-4，6-二硝基苯氧乙酸丁酯含量为33.3%，控制反应温度为90?95°C;滴加完毕后，当温度降至88°C以下时泄压出料，用催化剂过滤器过滤，滤液中加入35%浓盐酸，成盐离心分离得到粗品固体产物;接着将粗品固体产物经软水溶解、活性炭脱色、碱洗析晶后，得到7-氟-6-胺基-2H-1，4_苯并噁嗪-3(4H)_酮45.9kg含量为96.1%，收率84.0% ；
[0052]所述粗品固体产物与活性炭的质量比为1:0.05?0.1;所述成盐离心分离后，获得的溶液经精馏提纯得到甲醇，该甲醇可循环利用。
[0053](4)炔基化反应
[0054]向反应釜中加入240kgN-甲基吡咯烷酮、步骤(3)得到的7_氟_6_胺基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)_酮80kg和氯丙炔37.6kg，控制温度为20?45°C，在搅拌条件下，通过星星给料机加入17kg氢氧化钠颗粒，加入完毕后，继续反应至少lh，当取样分析样品中7-氟-6-胺基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)_酮的质量含量大于或等于1.4%时，延长反应时间I小时，再取样分析；当取样分析样品中7-氟-6-胺基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)_酮的质量含量小于1.4%时，向反应釜中加入软水进行淬灭析晶，离心得到粗品中间产物，再经打浆干燥后得到中间产物82.5kg含量为96.9%,收率91.1%；
[0055]该步骤中，所述离心后，获得的溶液经减压精馏回收得到N-甲基吡咯烷酮和蒸馏水，均可循环利用;所述氢氧化钠颗粒为空心颗粒。
[0056](5)酰胺化反应
[0057]向反应釜内加入240kg冰乙酸和3，4，5，6_四氢苯酐69kg，升温至70°C以上时，开启搅拌，然后继续升温至105?120 0C，加入步骤(4)得到的中间产物80kg，控制反应温度为105?120°C，中间产物加入完毕后，继续反应至中间产物质量含量小于0.5%，然后降温至20?30°C，冷却结晶，离心分离得到丙炔氟草胺粗品，再经打浆干燥后得到丙炔氟草胺108.3kg含量为99.1%，收率82.2%。
[0058]实施例2:
[0059]本实施例与实施例1不同之处在于:在步骤(2)醚化反应中，当I，5_二氟-2，4-二硝基苯的质量含量小于6%时，向反应体系中加入软水淬灭分相，分相后的下层溶液采用NaHCO3溶液进行碱洗，其他步骤与实施例1相同。
[0060]实施例3:
[0061]本实施例与实施例1至2不同之处在于:步骤(2)醚化反应淬灭分相后的下层溶液采用Na2CO3溶液进行碱洗，其他步骤与实施例1或2相同。
[0062]实施例4:
[0063]本实施例与实施例1至3不同之处在于:步骤(5)酰胺化反应的溶剂用I，4_二氧六环代替冰乙酸，其他步骤与实施例1至2之一相同。步骤(5)收率达到90%，丙炔氟草胺纯度达到99.5%。
[0064]尽管这里参照本发明的解释性实施例对本发明进行了描述，上述实施例仅为本发明较佳的实施方式，本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，应该理解，本领域技术人员可以设计出很多其他的修改和实施方式，这些修改和实施方式将落在本申请公开的原则范围和精神之内。
【主权项】
1.一种丙炔氟草胺的生产方法，其特征在于它是以2，4-二氟硝基苯为起始原料，依次经硝化、醚化、加氢还原、炔基化反应，最后与酸酐进行酰胺化反应制得丙炔氟草胺。2.根据权利要求1所述的丙炔氟草胺的生产方法，其特征在于它包括以下步骤: (1)硝化反应 在反应釜中注入发烟硝酸和93%浓硫酸，控制温度为20?30°C，然后在搅拌条件下滴加2,4-二氟硝基苯，滴加过程中控制反应温度为20?45°C，滴加完毕后升温至50°C，并反应至2，4-二氟硝基苯质量含量小于0.2%,接着向反应釜中加入I，2-二氯乙烷萃取、分层，得到含I，5-二氟-2，4-二硝基苯的I，2-二氯乙烷溶液； 其中，所述2，4-二氟硝基苯与发烟硝酸的质量比为1: 0.42?0.45; (2)醚化反应 向步骤(I)得到的含I，5-二氟-2，4-二硝基苯的I，2-二氯乙烷溶液在搅拌下缓慢滴加I，2_二氯乙烷、三乙胺和羟基乙酸丁酯，滴加过程中控制反应温度为O?5°C，滴加完毕后保持O?5 0C，并反应至I，5-二氟-2，4-二硝基苯的质量含量小于2 % ;然后向反应体系中加入软水，淬灭分相，下层I，2_二氯乙烷相经碱洗后，蒸馏出I，2_二氯乙烷，得到3-氟-4，6-二硝基苯氧乙酸丁酯； 其中，所述I，5_二氟-2，4-二硝基苯与羟基乙酸丁酯的物质的量之比为0.9?1.1:1; (3)加氢还原反应 在无氧的高压反应釜中加入Pd/C催化剂和甲醇，然后控制温度为70?95°C，压力为3?3.5MPa，通入氢气并在搅拌的条件下滴加用甲醇溶解3-氟-4，6-二硝基苯氧乙酸丁酯得到的溶液，控制反应温度为90?95°C;滴加完毕后，当温度降至88°C以下时泄压出料，用催化剂过滤器过滤，滤液中加入35%浓盐酸，成盐离心分离得到粗品固体产物;接着将粗品固体产物经软水溶解、活性炭脱色、碱洗析晶后，得到7-氟-6-胺基-2H-1，4-苯并嚼嘆_3(4!1)-酮； (4)炔基化反应 向反应釜中加入N-甲基吡咯烷酮、步骤(3)得到的7-氟-6-胺基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮和氯丙炔，控制温度为20?45 V，在搅拌条件下，加入氢氧化钠颗粒，加入完毕后，继续反应至7-氟-6-胺基-2H-1，4-苯并噁嗪-3 (4H)-酮的质量含量小于1.4 % ;然后向反应釜中加入软水进行淬灭析晶，离心得到粗品中间产物，再经打浆干燥后得到中间产物； 其中，所述步骤(3)得到的7-氟-6-胺基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)_酮和氯丙炔的质量比为1:0.45?0.48 ；所述氯丙炔与氢氧化钠的质量比为I:0.45?0.5 ； (5)酰胺化反应 向反应釜内加入溶剂和3，4，5，6_四氢苯酐，升温至70°C以上时，开启搅拌，然后继续升温至105?120 °C，加入步骤(4)得到的中间产物，控制反应温度为105?120°C，中间产物加入完毕后，继续反应至中间产物质量含量小于0.5%，然后降温至20?30°C，冷却结晶，离心分离得到丙炔氟草胺粗品，再经打浆干燥后得到丙炔氟草胺。3.根据权利要求2所述的丙炔氟草胺的生产方法，其特征在于在步骤(I)中，所述2，4_二氟硝基苯与93%浓硫酸的质量比为1:2.5?3;所述2,4-二氟硝基苯与1,2-二氯乙烷的质量比为1:2?5。4.根据权利要求2所述的丙炔氟草胺的生产方法，其特征在于在步骤(2)中，所述I，2_二氯乙烷、三乙胺和羟基乙酸丁酯的滴加方式为采用雾化喷头雾状滴加。5.根据权利要求2所述的丙炔氟草胺的生产方法，其特征在于在步骤(2)中，所述淬灭分相后，得到的上层水相经碱洗后，分离得到三乙胺，该三乙胺经干燥后可循环利用。6.根据权利要求5所述的丙炔氟草胺的生产方法，其特征在于在所述经碱洗中的碱是NaHCO3溶液、Na2CO3溶液或NaOH溶液。7.根据权利要求2所述的丙炔氟草胺的生产方法，其特征在于在步骤(3)中，所述Pd/C催化剂与3-氟-4，6-二硝基苯氧乙酸丁酯的质量比为1:10;所述粗品固体产物与活性炭的质量比为1:0.05?0.1;所述成盐离心分离后，获得的溶液经蒸馏得到甲醇，该甲醇可循环利用。8.根据权利要求2所述的丙炔氟草胺的生产方法，其特征在于在步骤(4)中，所述离心后，获得的溶液经减压精馏回收得到N-甲基吡咯烷酮和蒸馏水， 均可循环利用;所述氢氧化钠颗粒为空心颗粒。9.根据权利要求2所述的丙炔氟草胺的生产方法，其特征在于在步骤(5)中，所述溶剂为冰乙酸或I，4-二氧六环。
【文档编号】C07D413/04GK105837563SQ201610261316
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年4月25日
【发明人】唐猷成, 覃攀
【申请人】四川义结科技有限责任公司