专利名称：肉桂酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及3-苯基-丙酰胺基、3-苯基-丙烯酰胺基和3-苯基-丙炔酰胺基衍生物、它们的制备方法、含有它们的组合物以及所述衍生物作为MAO-B抑制剂的用途。
更具体而言，本发明涉及式I或式Ia化合物 其中R1为(C1-C3)-烷基、卤素、卤素-(C1-C6)-烷基、氰基、(C1-C6)-烷氧基或卤素-(C1-C6)-烷氧基；R21、R22、R23和R24彼此独立，选自下列基团氢和氟；R3为氢或(C1-C3)-烷基；A为式a、b或c的二价基团 -C≡C-(c)；R4为氢或(C1-C3)-烷基；R5、R6和R7彼此独立为氢或(C1-C6)-烷基；且n为1、2或3。
通式I化合物为单胺氧化酶B的选择性抑制剂。
单胺氧化酶(MAO，EC 1.4.3.4)为含黄素酶，负责内源单胺神经递质和少量的胺的氧化脱胺作用，神经递质如多巴胺、5-羟色胺、肾上腺素或去甲肾上腺素以及，所述胺如苯基乙基-胺，另外还包括大量的胺异生素。该酶以两种形式存在，即MAO-A和MAO-B，经不同基因编码[Bach等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 854934-4938(1988)]并在组织分布、结构和底物特异性上互不相同。MAO-A对5-羟色胺、章鱼胺、肾上腺素和去甲肾上腺素具有更高的的亲和性；而MAO-B的天然底物为苯乙胺和酪胺。人们认为多巴胺可以被这两种同工型氧化。MAO-B广泛分布于包括脑在内的几种器官中[Cesura和Pletscher，Prog.Drug Research 38171-297(1992)]。脑MAO-B活性似乎随年龄增长而增高。这种增长是因为神经胶质增生与年龄相关[Fowler等，J.Neural.Transm.491-20(1980)]。另外，MAO-B活性在阿尔茨海默氏病病人的大脑中显著增强[Dostert等，Biochem.Pharmacol.38555-561(1989)]，并且已发现在老年斑周围星形细胞中高度表达[Saura等，Neuroscience 70755-774(1994)]。在本文中，由于MAO催化伯单胺氧化脱胺作用产生具有明确或潜在毒性的NH3、醛和H2O2，所以人们认为采用选择性的MAO-B抑制剂可以用于治疗痴呆和帕金森氏症。对MAO-B的抑制引起了多巴胺酶失活减少，因此延长了神经递质在多巴胺能神经元中的寿命。与年龄相关的退化过程和阿尔茨海默氏病以及帕金森氏症也可以归因于由于增长的MAO活性引起的氧化应力，继而MAO-B引起H2O2的形成增加。因此，MAO-B抑制剂可以通过减少氧自由基的形成和增加大脑中单胺的水平而起作用。
既然MAO-B与上文所述的神经紊乱有关，那么人们必然需要得到控制酶活性的有效和选择性的抑制剂。一些已知的MAO-B抑制剂的药理学在如由Bentué-Ferrer等在CNS Drugs 6217-236(1996)中有描述。但是，由于当饮食中酪胺被吸收可引起高血压的风险，并且由于MAO抑制剂不能逆转的和非选择性的活性，因此其主要的局限性是需要注意饮食以及与其它药物的潜在的相互作用[Gardner等，J.Clin.Psychiatry 5799-104(1996)]，而可逆转的和选择性的MAO、特别是MAO-B抑制剂却不涉及这些问题。因此，人们需要这样一类MAO-B抑制剂，所述MAO-B抑制剂对MAO具有高选择性并且没有对该酶的选择性低的不可逆转的抑制剂所具有的典型的不利副作用。
申请人已发现本发明化合物是高选择性MAO-B抑制剂。因此，本发明的另一个目的是提供含有一种或多种本发明化合物和药学上可接受的载体的组合物。本发明的进一步目的是提供生产本发明化合物的方法，以及本发明化合物用于控制或预防单胺氧化酶B抑制剂介导的疾病的用途，以及它们各自用于生产相应的药物的用途。
无论是单独出现还是以组合形式出现，本专利申请中使用的通用术语均具有下列定义。必须指出的是，除非文中明确指出，说明书和权利要求书中所使用的单数形式，均包括复数形式。
本申请中所用术语“(C1-C6)-烷基”(“低级烷基”)意指具有1-6个碳原子、优选1-3个碳原子的直链或支链饱和烃基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。因此，术语“(C1-C3)-烷基”意指具有1-3个碳原子的直链或支链饱和烃基团。
术语“卤素”意指氟、氯、溴和碘。
“卤代-(C1-C6)-烷基”和“卤代-(C1-C6)-烷氧基”分别意指在任意位置上被在此定义的一个或多个卤素原子所取代的在此定义的低级烷基基团和低级烷氧基基团。卤代烷基基团的实例包括(但不限于)1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基和1，1，1-三氟丙基等。“卤代-烷氧基”包括三氟甲氧基。
“(C1-C6)-烷氧基”意指基团-O-R，其中R为如此处定义的低级烷基基团。烷氧基基团的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
化合物的“药学上可接受的盐”意指这样的盐，即所述盐是药学上可接受的，并且通常是安全、无毒的，并且具有母体化合物的所需药理学活性。这些盐衍生自无机或有机酸或碱。如果需要，式I化合物可以转化为药用盐。可以理解，药学上可接受的盐包括在本发明范围内，并且当涉及药学上可接受的盐时，也包括该酸加成盐的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶体)。
在本发明的化合物中，优选特定的式I化合物。
式I化合物可以被一、二或三个选自下列基团的R1取代(C1-C3)-烷基、卤素、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基、(C1-C6)-烷氧基或卤代-(C1-C6)-烷氧基，优选被一个R1取代。优选的式I化合物是这样的化合物，其中R1为卤素或卤代-(C1-C6)-烷基。特别优选这样式I的化合物，其中R1为氟或三氟甲基。如果存在两个或三个基团R1，那么它们可以相同或不同。
R21、R22、R23和R24分别独立选自下列基团氢和氟。优选R21、R22、R23和R24为氢。
R3为氢或(C1-C3)-烷基。优选R3为氢或甲基，且更加优选R3为甲基。
优选如下定义的式I化合物，其中A为式(a)的二价基团，即式I-a化合物 优选如下定义的式I-a化合物，其中R4和R5互相独立为氢或(C1-C3)-烷基。包括所有顺式-和反式-异构体。特别优选其中R3为甲基的式I-a化合物。
此类化合物中优选其中R1为(C1-C3)-烷基或(C1-C6)-烷氧基的化合物。
此类化合物的实例如下N-甲基-3-[4-(4-甲基-苄氧基)-苯基]-丙烯酰胺和3-[4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-N-甲基-丙烯酰胺。
更加优选这样的式I-a化合物，即其中R4和R5分别独立为氢或(C1-C3)-烷基，R3为甲基且R1为氟或三氟甲基。
这类化合物的实例如下3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-2，N-二甲基-丙烯酰胺，3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-N-甲基-丙烯酰胺，N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-丙烯酰胺，3-[4-(3，4-二氟-苄氧基)-苯基]-N-甲基-丙烯酰胺，和3-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-N-甲基-丙烯酰胺。
也优选这样的式I化合物，即其中A为式(b)的二价基团且R4、R5、R6和R7分别独立为氢或(C1-C3)-烷基，即式I-b化合物
这类化合物的实例如下3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-2，N-二甲基-丙酰胺，3-[4-(3，4-二氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺，和3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-N-甲基-丁酰胺。
进一步优选这样的式I化合物，即其中A为式(c)二价基团，即式I-c的式I化合物 这类化合物的实例如3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙炔酸甲基酰胺。
通式I化合物可以这样生产使式II化合物 其中R1和n如上文定义且Y为离去基团，与式III化合物反应 其中R3、R21、R22、R23、R24和A如上文定义，或者，也可以，使式IV化合物
其中R1、R21、R22、R23、R24和n如上文定义，且R8为氢或(C1-C6)-烷基，与式V胺反应H2NR3(V)其中R3如上文定义，得到式I化合物。
根据本发明，一个制备通式I化合物的方法如流程1所示流程1 其中Y为离去基团(卤素、OTf等)或OH(对于Mitsunobu偶合)，R10为O烷基或NHR3且R1、R10、R21、R22、R23、R24、A和n如上文定义。
IX型化合物是通过Williamson-醚合成形成的，原料为相应的p-取代的酚VIII和苄基卤化物、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯VII。所用碱可以例如为醇化物或碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯)。优选的溶剂为低级醇、乙腈或低级酮，温度在20℃和回流温度之间。另一方法为使苄醇与相应的酚VIII进行Mitsunobu-偶合。该反应通常在惰性溶剂如乙醚或四氢呋喃(THF)中，采用二烷基-偶氮-二羧酸酯、在膦(如三丁基-或三苯基-膦)存在下进行。当R10为NHR3时，这些反应可以直接得到所需的式I化合物。如果R10为O烷基时，采用标准步骤，可以将式IX的酯转化为所需式I的终产物用R3NH2在溶剂如甲醇、THF等中进行氨基分解，或者皂化得到为酸(如在甲醇中采用KOH进行)，经酰氯(亚硫酰氯或草酰氯)活化或用N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基-丙基)-N′-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)等活化，然后和胺R3NH2偶合。
另一个制备其中A为式(a)-CR4＝CR5-的二价基团的式I化合物的方法(流程2)包括使酮或醛X与丙二酸酯或丙二酸二烷基酯进行Knoevenagel-Doebner缩合。这些反应在标准条件下，采用吡啶作为溶剂，在存在或不存在哌啶催化下进行，并且优选于回流温度下进行。
流程2 其中R11为O烷基或OH且R1、R4、R5、R21、R22、R23、R24和n如上文定义。
然后如前文所述，将酯XII(R11＝O烷基)或酸XII(R11＝OH)转化为所需的式I-a的酰胺。或者，在转化为酰胺之前或之后(流程3)，也可以将式XII化合物还原为其中A＝-CHR4-CHR5-的衍生物I-b。该还原反应优选于室温下，采用氢和披钯炭在溶剂如甲醇、二噁烷或乙酸乙酯中通过催化氢化进行。
流程3
可以通过采用苄基卤化物、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯使任选取代的4-羟基-苯甲醛或4-羟基-乙酰苯烷基化来制备化合物X，该反应类似于流程1。
其中A为-CR4＝CR5-的式I化合物也可以通过化合物X的Reformatsky-反应制备(流程4)。
流程4 其中X为卤素且R5如上文定义。
这些羰基化合物与α-卤代-酯的缩合在标准条件下、于醚(如乙醚、THF或二噁烷)与金属优选锌存在下进行。如前文所述，可以将化合物XII转化为所需的式I-a的酰胺。
另一制备I-a型或I-c型化合物的方法包括使芳基卤化物或三氟甲磺酸酯XIV与链烯、炔分别进行Heck-或Sonogashira-偶合(流程5)。
流程5Heck反应 Sonogashira反应 其中R12为O烷基或NHR3且R13为H、Si(烷基)3、COO烷基或CONHR3和R1、R4、R5、R21、R22、R23、R24、n和Y如上文定义。
Heck-反应采用标准方法进行[参见Greenspan等，J.Med.Chem．42164(1999)或Hanack等，Eur.J.Org.Chem.3441(1999)]。
Sonogashira-偶合可以于标准条件下，采用钯催化进行[Lau等，J.Org.Chem.462280(1981)或Ipaktschi等，Synth.Commun.28327(1998)]。
可以通过前述方法，将其中R12为O烷基的XVI型化合物转化为酰胺I-a(A＝-CR3＝CR4-)。通过标准方法，如流程6，可以将其中R13为-Si(烷基)3的XVIII型化合物转化为酰胺I-c 流程6 如上所述，式I化合物为单胺氧化酶B抑制剂，因此可以用于治疗或预防MAO-B抑制剂可能有用的疾病。这些疾病包括急性和慢性神经紊乱、认知紊乱和记忆力缺陷。可治疗的神经紊乱为如神经系统创伤或慢性退化过程，如阿尔茨海默氏病、其它类型的痴呆、小的认知损伤或帕金森氏症。其它适应症包括精神疾病如抑郁、焦虑、惊恐发作、社交恐惧症、精神分裂症，饮食和代谢紊乱如肥胖，以及预防和治疗酒精、尼古丁和其它成瘾物引起的戒断症状。其它可治疗的适应症有奖赏缺乏综合征(rewarddeficiency syndrome)(WO 01/34,172)、癌症化疗引起的周围神经病变(WO97/33,572)或者多发性硬化(WO 96/40,095)和其它神经炎症的治疗。
式I化合物对治疗和预防阿尔茨海默氏病和老年痴呆特别有效。
可以用下述方法测定化合物的药理学活性
采用Schlaeger和Christensen所述方法[Transient Gene Expressionin Mammalian Cells Grown in Serum-free Suspension Culture；Cytotechnology，151-13(1998)]，将编码人类MAO-A和MAO-B的cDNA瞬时转染至EBNA细胞。转染后，用Polytron均化器在20mM Tris HCl缓冲液(pH 8.0，含有0.5mM EGTA和0.5mM苯基甲磺酰氟)中，使细胞匀化。于45,000×g离心得到细胞膜，用20mM Tris HCl缓冲液(pH 8.0，含有0.5mM EGTA)清洗两次后，将细胞膜再悬浮于上述缓冲液中并将等分试样贮存于-80℃待用。
根据Zhou和Panchuk-Voloshina所述方法，在96孔板上，用分光光度分析测定MAO-A和MAO-B酶活性[A One-Step Fluorometric Methodfor the Continuous Measurement of Monoamine Oxidase Activity，Analytical Biochemistry 253169-174(1997)]。简单说，于37℃，将细胞膜在0.1M磷酸钾缓冲液(pH 7.4)中孵育30分钟，其中加入或不加入各种浓度的化合物。此后，加入MAO底物酪胺与1U/ml辣根过氧化物酶(RocheBiochemicals)和80μM N-乙酰基-3，7，-二羟基吩噁嗪(Amplex Red，Molecular Probes)使酶反应开始。于37℃，进一步孵育样品30分钟，终体积为200μl，然后在波长570nm，用SpectraMax读板仪(MolecularDevices)测定吸光率。MAO-A的背景吸光率(非特异性)在10μM氯吉兰中测定，而MAO-B的背景吸光率(非特异性)在10μM L-丙炔苯丙胺中测定。
由抑制曲线计算IC50值，抑制曲线是采用计算机程序，对9个抑制剂浓度(一式两份)获得的数据进行4参数对数方程拟合得到的。
本发明化合物为MAO-B特异性抑制剂。在上述试验中，测定的优选式I化合物的IC50值在1μM或更小的范围内，典型的是0.1μM或更低，理想的是0.02μM或更低。
在下表中，给出了一些优选化合物的特定的IC50值
式I化合物可以用作药物，如以药物制剂的形式。药物制剂可以以下列形式口服给药如片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂。然而，给药也可以采用直肠进行(如栓剂)或胃肠外进行(如注射液)。
在生产药物制剂时，可以将式I化合物与药用惰性无机或有机载体一起加工。可以使用乳糖、玉米淀粉或它们的衍生物、滑石、硬脂酸或它的盐等作为例如片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适当的载体为例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等；然而，取决于活性物质的性质，软明胶胶囊通常不需要载体。生产溶液和糖浆的适当的载体为，例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。辅料如醇、多元醇、甘油、植物油等，可以用于式I化合物的水溶性盐的注射溶液，但通常不是必须的。栓剂的适当的载体为如天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
另外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、各种调节渗压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可以含有其它有治疗价值的物质。
如前文所述，含有式I化合物和治疗惰性的赋形剂的药物也是本发明的目标之一，并且也包括生产这样的药物的方法，所述方法包括将一种或多种式I化合物以及，如果需要，一种或多种其它有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性的载体一起加工成盖仑制剂。
剂量可以在很大范围内有所不同，当然必须与每一特定情况下的个体需要相适应。通常，对于上述适应症而言，口服或胃肠外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/日，优选剂量为0.1-10mg/kg/日。因此，70kg重的成人日剂量为每日0.7-1400mg，优选每日7-700mg。
下列实施例用于说明本发明。但是不用于限制本发明的范围，仅仅作为它们的示例。在文中，使用了下列缩写RT室温；THF四氢呋喃。
实施例13-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-2-甲基-丙烯酰胺a)1-(3-氟苄氧基)-4-碘代-苯于室温下，向3.0g(15.9mmol)4-碘代苯酚和3.49g(15.9mmol)的3-氟苄基溴的30ml乙醇溶液中滴加入20ml的1mol乙醇化钠的乙醇溶液进行处理。反应混合物回流4h，滤除沉淀物溴化钠。滤液蒸发至干，用100ml水处理，加入柠檬酸酸化并用二氯甲烷萃取三次。干燥并蒸发后，残余物经硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯9∶1)。得到4.23g(81％)无色固体。mp＝48℃。
b)3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-2-甲基-丙烯酸甲酯于Ar气下，将1.2g(3.7mmol)1-(3-氟苄氧基)-4-碘代-苯、2.06g(14.9mmol)碳酸钾和1.70g(52.8mmol)四丁基溴化铵的10ml二甲基甲酰胺的混合物用48mg(0.21mmol)乙酸钯(II)处理。加入1.49g(14.9mmol)甲基丙烯酸甲酯并于90℃加热混合物约40分钟。将反应混合物倾至150ml二氯甲烷中，过滤并顺次用0.1mol盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。溶液经硫酸镁干燥。快速层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯95∶5)，得到461mg(42％)无色固体。MSm/e＝301.3(M++H)。
c)3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-2-甲基-丙烯酸将383mg(1.28mmol)3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-2-甲基-丙烯酸甲酯加至143mg(2.55mmol)氢氧化钾的7ml甲醇溶液中。于65℃搅拌溶液约3h，蒸发至干，用0.1mol盐酸水溶液处理并用乙酸乙酯萃取3次。蒸发溶剂得到纯净酸。305mg(84％)无色固体。MS(负离子)m/e＝285.0(M-H)。
d)3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-2-甲基-丙烯酰胺将305mg(1.07mmol)3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-2-甲基-丙烯酸溶于8ml二氯甲烷并加入一滴二甲基甲酰胺。溶液冷却至0℃，并滴加入676mg(5.33mmol)草酰氯处理。于0℃，搅拌得到的溶液30分钟，然后于室温下，再搅拌2小时。蒸发溶剂得到粗品酰氯，溶于5ml THF。于搅拌下，将溶液缓慢加至10ml浓氨水中。滤除沉淀，自甲醇重结晶得到199mg(65％)无色固体。MSm/e＝286.2(M++H)。
实施例23-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-2，N-二甲基-丙烯酰胺类似于实施例1d)，采用甲胺水溶液代替氨水制备目标化合物。收率＝99％。淡黄色固体。MSm/e＝300.2(M++H)。
实施例33-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-2-甲基-丙酰胺将50mg 3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-2-甲基-丙烯酰胺的10ml甲醇溶液用4mg二氧化铂处理，并于室温、常压下氢化约4h。滤除催化剂并蒸发滤液至干。在约2ml乙醚中研磨残留物，得到12mg(23％)无色固体。MSm/e＝288.2(M++H)。
实施例43-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-2，N-二甲基-丙酰胺类似于实施例3，采用3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-2，N-二甲基-丙烯酰胺作为原料制备目标化合物。收率＝52％，无色固体。MSm/e＝302.3(M++H)。
实施例53-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙炔酸酰胺a)[4-(3-氟-苄氧基)-苯基乙炔基]-三甲基硅烷向充分搅拌的4.0g(12.2mmol)1-(3-氟苄氧基)-4-碘代-苯、0.23g(1.22mmol)碘化亚铜和0.856mg(1.22mmol)二氯双(三苯基膦)钯(II)在20ml THF和10ml在三乙胺的混合物的悬浮液中滴加入1.44g(14.6mmol)三甲基甲硅烷基乙炔。该反应放热。于室温下，将混合物搅拌过夜，用饱和氯化铵水溶液处理，并用乙酸乙酯萃取三次。将有机层干燥、浓缩并经快速层析(硅胶，环己烷)，收率3.48g(95％)，淡橙色油状物。NMR(CDCl3；300MHz)0.24ppm(s，9H)；5.06ppm(s，2H)；6.85-7.45ppm(m，8H)。
b)1-(3-氟-苄氧基)-4-乙炔基-苯将2.06g(6.9mmol)[4-(3-氟-苄氧基)-苯基乙炔基]-三甲基-硅烷的35ml甲醇溶液用95mg(0.69mmol)固体碳酸钾处理。于室温下，将混合物搅拌3h、浓缩并用饱和碳酸氢钠水溶液处理。化合物用二氯甲烷萃取三次，经硫酸镁干燥并浓缩，收率1.53g(98％)，淡棕色油状物。MS(负离子)m/e＝225.4(M-H)。
c)[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙炔酸将1.93g(8.5mmol)1-(3-氟-苄氧基)-4-乙炔基-苯溶于30ml THF并冷却至-78℃。于搅拌下，缓慢加入5.8ml(9.4mmol)的1.6mol的n-丁基锂溶液。于-78℃，将得到的溶液搅拌30分钟。加入过量的固体二氧化碳，将悬浮液缓慢温热至室温。加入水并加入0.1mol盐酸水溶液将混合物酸化。用乙酸乙酯萃取，得到半固体残留物，将残留物用乙醚研磨，得到1.58g(68％)无色固体。MS(负离子)m/e＝269.1(M-H)。
d)3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙炔酸酰胺将50mg(0.19mmol)[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙炔酸溶于3ml THF并用27mg(0.2mmol)1-羟基苯并三唑和37mg(0.19mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺盐酸盐处理。于室温下，搅拌得到的混合物30分钟，冷却至0℃，并用1ml浓氨水处理。于室温下，搅拌悬浮液过夜，用水稀释并用二氯甲烷萃取三次。快速层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇)，得到29mg(59％)无色固体。MSm/e＝270.2(M++H)。
实施例63-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙炔酸甲基酰胺类似于实施例5d)，采用[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙炔酸和甲胺水溶液制备目标化合物。为无色固体。收率＝45％。MSm/e＝284.1(M++H)。
实施例73-[4-(3，4-二氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺于50℃，将106mg(0.64mmol)3-(4-羟基-苯基)-丙酰胺、178mg(1.29mmol)碳酸钾和140mg(0.68mmol)3，4-二氟苄基溴的5ml乙基甲基酮的混合物放置24小时。冷却反应混合物，用水稀释并用乙醚萃取。自n-己烷结晶得到77mg(41％)，无色固体。MSm/e＝291.3(M+)。
实施例83-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-N-甲基-丙烯酰胺a)3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙烯酸3-氟-苄基酯于80℃，将5.0g(30.5mmol)p-香豆酸、8.4g(61mmol)碳酸钾和11.5g(61mmol)3-氟苄基溴的500ml乙基甲基酮的混合物放置过夜。冷却反应混合物，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。层析(硅胶，n-己烷/乙酸乙酯4∶1)，得到6.48g(56％)无色固体。MSm/e＝380.2(M+)。
b)3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙烯酸将6.48g(17mmol)3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙烯酸3-氟-苄基酯溶于100ml THF并加入1.36g(34mmol)固体氢氧化钠。于50℃，加热反应混合物过夜，冷却并用1N盐酸酸化。滤除沉淀并用冷水洗涤得到4.43g(96％)无色固体。MSm/e＝271.2(M-H)。
c)3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙烯酰氯将3.0g(11mmol)3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙烯酸悬浮于50ml二氯甲烷并加入4.0ml(55mmol)亚硫酰氯。于室温下，将反应混合物放置1小时，然后加热至50℃过夜。蒸发得到3.56g(111％)粗品酰氯，为淡黄色固体。MSm/e＝290.2(M+)。
d)3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-N-甲基-丙烯酰胺将500mg(1.72mmol)粗品3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙烯酰氯溶于2ml二氯甲烷并加入0.4ml的41％甲胺的水溶液。于回流下，加热反应混合物约3小时，冷却、过滤并用冷的二氯甲烷洗涤，收率149mg(30％)，无色固体。MSm/e＝286.2(M+)。
实施例93-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙烯酰胺如实施例8c)的方法，将500mg(1.72mmol)粗品3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙烯酰氯溶于2ml二氯甲烷并加入4ml浓氨水。于回流温度下，将混合物放置约4小时，冷却并过滤。固体经柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水140∶10∶1)，得到89mg(19％)无色固体。MSm/e＝272.2(M++H)。
实施例10N-乙基-3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙烯酰胺类似于实施例9，采用粗品3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙烯酰氯和2M乙胺的二氯甲烷溶液作为原料制备目标化合物。为无色固体。收率＝72％。MSm/e＝300.3(M++H)。
实施例11N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-丙烯酰胺a)3-(4-羟基-苯基)-N-甲基-丙烯酰胺将6.0g(36.5mmol)p-香豆酸溶于10ml二氯甲烷。加入3滴N，N-二甲基甲酰胺，随后再加入10ml亚硫酰氯。于室温下，搅拌混合物15分钟，浓缩并用5ml 41％的甲胺的水溶液处理。于室温下，搅拌约2小时，除去甲胺，残留物用水处理，用二氯甲烷萃取并经柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水140∶10∶1)，收率670mg(10％)，无色固体。MSm/e＝177(M+)。
b)N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-丙烯酰胺将195mg(1.1mmol)3-(4-羟基-苯基)-N-甲基-丙烯酰胺溶于25ml乙基甲基酮并加入304mg(2.2mmol)碳酸钾，随后加入289mg(1.2mmol)4-(三氟甲基)苄基溴。于室温下，搅拌反应混合物过夜，加热至50℃3小时，用水处理并用二氯甲烷萃取3次。萃取物经硫酸镁干燥，浓缩并用乙醚处理，收率260mg(70％)，无色固体。MSm/e＝336.1(M++H)。
实施例123-[4-(3，4-二氟-苄氧基)-苯基]-N-甲基-丙烯酰胺a)3-[4-(3，4-二氟-苄氧基)-苯基]-丙烯酸将2.5g(15.2mmol)p-香豆酸溶于100ml乙基甲基酮。加入4.21g(30.5mmol)碳酸钾和6.31g(30.5mmol)3，4-二氟苄基溴，并于70℃，将反应混合物放置过夜。用水稀释并用乙酸乙酯萃取得到固体，自乙醚/n-己烷重结晶。这样得到的粗品酯溶于100ml THF并用30.5ml(30.5mmol)1N氢氧化钠溶液处理。混合物加热至50℃6小时，冷却并用1N盐酸酸化。滤除沉淀并干燥，收率3.24g(73％)，无色固体。MSm/e＝288.9(M-H)。
b)3-[4-(3，4-二氟-苄氧基)-苯基]-N-甲基-丙烯酰胺将500mg(1.72mmol)3-[4-(3，4-二氟-苄氧基)-苯基]-丙烯酸悬浮于5ml二氯甲烷。加入0.62ml(8.6mmol)亚硫酰氯并将反应混合物加热过夜至45℃。浓缩得到淡黄色焦油，再溶于10ml二氯甲烷并用1.1ml的33％甲胺的乙醇溶液处理。于45℃，加热3小时，过滤反应混合物并浓缩滤液。层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇)，得到136mg(26％)无色固体。MSm/e＝304.1(M++H)。
实施例133-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-N-甲基-丙烯酰胺a)3-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-丙烯酸类似于实施例12a)，采用p-香豆酸和4-氟苄基溴作为原料制备目标化合物。收率＝56％，无色固体。MSm/e＝271.0(M-H)。
b)3-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-N-甲基-丙烯酰胺类似于实施例12b)，采用3-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-丙烯酸和甲胺作为原料制备目标化合物。收率＝21％，无色固体。MSm/e＝286.0(M++H)。
实施例143-[4-(3-氰基-苄氧基)-苯基]-N-甲基-丙烯酰胺类似于实施例11b)，采用3-(4-羟基-苯基)-N-甲基-丙烯酰胺和3-溴代甲基-苄腈制备目标化合物。收率＝75％，为无色固体。MSm/e＝293.2(M++H)。
实施例15N-甲基-3-[4-(4-甲基-苄氧基)-苯基]-丙烯酰胺类似于实施例11b)，采用3-(4-羟基-苯基)-N-甲基-丙烯酰胺和1-溴代甲基-4-甲基-苯作为原料制备目标化合物。收率＝44％，为无色固体。MSm/e＝282.0(M++H)。
实施例163-[4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-N-甲基-丙烯酰胺类似于实施例11b)，采用3-(4-羟基-苯基)-N-甲基-丙烯酰胺和1-溴代甲基-3-甲氧基-苯作为原料制备目标化合物。收率＝60％，为无色固体。MSm/e＝298.2(M++H)。
实施例173-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丁-2-烯酸甲基酰胺a)1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-乙酮于室温下，将7.5g(55.1mmol)4-羟基-乙酰苯、10.93g(57.8mmol)3-氟-苄基溴和19.74g(60.6mmol)碳酸铯的75ml乙腈混合物搅拌1小时，然后于回流温度下，放置3小时。浓缩反应混合物并用约200ml冰水处理。用乙酸乙酯萃取得到12.82g(95％)淡黄色固体。MSm/e＝245.3(M++H)。
b)3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丁-2-烯酸甲酯将6.72g(40mmol)三甲基膦酰基乙酸酯加至40ml的1M甲醇化钠的甲醇溶液中。于室温下搅拌混合物15分钟。于室温下，缓慢加入4.89g(20mmol)1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-乙酮的40ml甲醇溶液。将得到的混合物回流20小时并浓缩，得到4.98g淡黄色固体。硅胶柱层析(环己烷/乙酸乙酯9∶1)，得到1.169g(19％)淡黄色油状物，放置结晶。MSm/e＝301.3(M++H)。
c)3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丁-2-烯酸甲基酰胺将0.224g(4mmol)KOH溶于10ml甲醇。加入0.4g(1.33mmol)3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丁-2-烯酸甲酯，得到的溶液回流6小时、浓缩并用2N盐酸水溶液酸化。用乙酸乙酯萃取得到325mg(85％)粗品酸。将酸溶于10ml二氯甲烷，加入2滴N，N-二甲基甲酰胺，将混合物冷却至0℃。缓慢加入0.380g(3mmol)草酰氯，得到黄色溶液，于室温下，将其再搅拌1.5小时。蒸发反应混合物得到淡黄色树脂，将其溶于5ml THF并于0℃，加至5ml THF和5ml甲胺水溶液(40％)的混合物中。于室温下，搅拌得到的淤浆1小时，蒸发，用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。硅胶柱层析(环己烷/乙酸乙酯1∶1)，得到220mg(50％)无色固体。MSm/e＝300.2(M++H)。
实施例183-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-N-甲基-丁酰胺将100mg(0.33mmol)3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丁-2-烯酸甲基酰胺溶于7ml甲醇。加入25mg 5％的披铂炭，于室温和常压下氢化混合物。滤除催化剂并将滤液蒸发至干，得到81mg无色固体。MSm/e＝302.3(M++H)。
实施例A
以常规方法制备具有下列组成的片剂
实施例B以常规方法制备具有下列组成的片剂
实施例C以常规方法制备具有下列组成的胶囊
将适当粒子大小的活性成分、晶体乳糖和微晶纤维素互相均匀混合、过筛，然后再将滑石和硬脂酸镁混入。将最终的混合物填充至适当大小的硬明胶胶囊。
实施例D以常规方法生产具有下列组成的注射液
权利要求
1.式I化合物 其中R1为(C1-C3)-烷基、卤素、卤素-(C1-C6)-烷基、氰基、(C1-C6)-烷氧基或卤素-(C1-C6)-烷氧基；R21、R22、R23和R24彼此独立，选自下列基团氢和氟；R3为氢或(C1-C3)-烷基；A为式a、b或c的二价基团 -C≡C-(c)；R4为氢或(C1-C3)-烷基；R5、R6和R7彼此独立为氢或(C1-C6)-烷基；且n为1、2或3。
2.权利要求1的式I化合物，其中R1为卤素或卤代-(C1-C6)-烷基。
3.权利要求1的式I化合物，其中R21、R22、R23和R24为氢。
4.权利要求1的式I化合物，其中R3为甲基。
5.权利要求1的式I化合物，具有式I-a、I-b或I-c结构 其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R21、R22、R23和R24如权利要求1所定义。
8.权利要求1的式I化合物，该化合物选自下列化合物N-甲基-3-[4-(4-甲基-苄氧基)-苯基]-丙烯酰胺，3-[4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-N-甲基-丙烯酰胺，3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-2，N-二甲基-丙烯酰胺，3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-N-甲基-丙烯酰胺，N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-丙烯酰胺，3-[4-(3，4-二氟-苄氧基)-苯基]-N-甲基-丙烯酰胺，3-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-N-甲基-丙烯酰胺，3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-2，N-二甲基-丙酰胺，3-[4-(3，4-二氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺，3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-N-甲基-丁酰胺，3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙炔酸甲基酰胺。
9.生产权利要求1-8中任一项的式I化合物的方法，该方法包括a)使式II化合物 其中R1和n如权利要求1所定义且Y为离去基团，与式III化合物反应 其中R3、R21、R22、R23、R24和A如权利要求1所定义，或者，使式IV化合物 其中R1、R21、R22、R23、R24和n如权利要求1所定义，且R8为氢或(C1-C6)-烷基，与式V胺反应H2NR3(V)其中R3如权利要求1所定义，得到式I化合物。
10.权利要求1-8中任一项的式I化合物，是根据权利要求9的方法生产的。
11.含有一种或多种权利要求1-8中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物，所述药物用于治疗和预防单胺氧化酶B抑制剂介导的疾病。
12.权利要求11的药物，该药物用于治疗和预防阿尔茨海默氏病和老年痴呆。
13.用于治疗或预防疾病的权利要求1-8中任一项的式I化合物以及它们药学上可接受的盐。
14.权利要求1-8中任一项的式I化合物以及它的药学上可接受的盐在制备用于治疗和预防单胺氧化酶B抑制剂介导的疾病的药物中的用途。
15.权利要求14的用途，其中所述疾病为阿尔茨海默氏病和老年痴呆。
16.上文所述的本发明。
全文摘要
3－苯基－丙酰胺基、3－苯基－丙烯酰胺基和3－苯基－丙炔酰胺基衍生物、它们的制备方法、含有它们的组合物以及所述衍生物作为MAO－B抑制剂的用途。
文档编号A61K31/165GK1665774SQ03816057
公开日2005年9月7日 申请日期2003年7月7日 优先权日2002年7月15日
发明者S·乔里顿, R·M·罗德里格斯萨尔米恩托, A·W·托马斯, W·沃斯特尔, R·韦勒 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司