一种7?氯?(1?氧代乙基)庚酸乙酯的制备方法
【专利摘要】本发明提供一种7?氯?(1?氧代乙基)庚酸乙酯的制备方法，以结构式III的1?溴?5?氯戊烷与结构式IV的乙酰乙酸乙酯为起始原料，在极性溶剂、缚酸剂和相转移催化剂存在下，常压加热至所述极性溶剂沸腾，反应6～8小时，得到结构式V的7?氯?(1?氧代乙基)庚酸乙酯。所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、18?冠?6、二苯并?18?冠?6、聚乙二醇?400、聚乙二醇?600中的一种或多种，优选为聚乙二醇?400；所述相转移催化剂与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为0.2～1.0:1.0，优选为0.2～0.3:1.0。本发明的制备方法反应时间短、产物收率高、纯度好。
【专利说明】
-种7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制备方法
技术领域
[0001 ]本发明属于有机化学领域，具体设及一种西司他下钢(Cilastatin Sodium)关键 中间体7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制备方法。
【背景技术】
[0002] 西司他下钢，结构式如（I)所示，是由美国默克公司在研发β-碳青霉締类抗生素亚 胺培南（Imipenem)时开发的一种肾脱氨二肤酶抑制剂，与亚胺培南配伍使用，能有效抑制 肾脱氨二肤酶对亚胺培南的降解，并能降低亚胺培南的肾毒性。亚胺培南/西司他下钢， 1985年经抑A批准上市，在美国的商品名为"Primaxin"，是广泛使用的复合广谱抗菌制剂。
[0003]
[0004] 现有技术已经出现多种西司他下钢（I)的制备方法，其中W专利US514786对良道的 方法最为常用且已实现大规模工业化生产，其工艺路线如下所示：
[0005]
[0006] 上述方法W结构式(II)的7-氯-2氧代庚酸乙醋为起始原料，经多步缩合反应及最 后酸碱中和反应合成西司他下钢(I)。现有技术中有关7-氯-2-氧代庚酸乙醋（II)的制备方 法也有多篇文献报道。其中，专利US5268501介绍了一种合成路线如下所示的方法：
[0007]
[000引该方法w结构式（III)的1-漠-5-氯戊烧和结构式（IV)的乙酷乙酸乙醋为起始原 料，W无机碱(如无水碳酸钟等)为缚酸剂，通过缩合反应制备得到结构式(V)的7-氯-(1-氧 代乙基)庚酸乙醋，然后7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋(V)在亚硝酷硫酸和甲醒的作用下分 解生成7-氯-2-氧代庚酸乙醋（II)。该方法因原料易得，成本低廉，操作步骤少且操作简便 而得到广泛应用。
[0009] 在深入研究该方法后，发现第一步反应，即在缚酸剂的作用下1-漠-5-氯戊烧 (III)与乙酷乙酸乙醋（IV)缩合得到7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋(V)的过程中存在W下不 足：1)W碱金属或碱±金属的碳酸盐、碳酸氨盐、氨氧化物等为缚酸剂时，需较长的反应时 间（12~22小时)和较高沸点的溶剂(如甲基异下基甲酬、正庚烧、甲苯等），而且收率也不高 (专利US5268501报道方法的收率为72~84%，专利US6348617记载方法的收率为66%);如 此长的反应时间增大了能耗，高沸点的溶剂难W回收，运些都增加了生产成本，且环境友好 性不够。2)W醇钢或醇钟为缚酸剂时，虽收率能达到91.2%(专利1155268501报道），但需无 水无氧的操作条件;无水无氧的操作条件不适于工业化生产，且存在较大安全隐患。
[0010] 因此，有必要对7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋(V)的制备方法进行改进，从而更好 地适应工业化生产。
【发明内容】
[0011] 针对上述问题，本发明的一个目的在于提供一种7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的 新的制备方法。该方法产物收率高、耗时短，且操作简便安全、溶剂易回收、成本更低廉，更 适合工业化生产。
[0012] 为了实现上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：
[OOU] -种7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制备方法，W结构式（III)的1-漠-5-氯戊烧 与结构式（IV)的乙酷乙酸乙醋为起始原料，在极性溶剂、缚酸剂和相转移催化剂存在下反 应6~8小时，得到结构式(V)的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋。
[0014]
[0015] 优选的，所述相转移催化剂选自四下基漠化锭、四下基氯化锭、苄基Ξ甲基氯化 锭、苄基Ξ甲基漠化锭、18-冠-6、二苯并-18-冠-6、聚乙二醇-400 (阳G-400)、聚乙二醇-600 (PEG-600)中的一种或多种;相转移催化剂与乙酷乙酸乙醋的摩尔比为0.2~1.0:1.0。
[0016] 更优选的，所述相转移催化剂与乙酷乙酸乙醋的摩尔比为0.2~0.3:1.0。
[0017] 进一步优选的，上述相转移催化剂为聚乙二醇-400(PEG-400)。
[0018] 还优选的，所述缚酸剂选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氨盐、碱金属氨氧化物、碱 金属憐酸盐和碱金属醋酸盐中的一种或多种。
[0019] 所述碱金属碳酸盐选自无水碳酸钟或无水碳酸钢;所述碱金属碳酸氨盐选自碳酸 氨钟或碳酸氨钢;所述碱金属氨氧化物选自氨氧化钟或氨氧化钢;所述碱金属憐酸盐选自 憐酸钢、憐酸钟、憐酸氨二钢或憐酸氨二钟;所述碱金属乙酸盐选自乙酸钢或乙酸钟。
[0020] 更优选的，所述缚酸剂为无水碳酸钟或碳酸氨钟。
[0021] 进一步优选的，无水碳酸钟或碳酸氨钟与乙酷乙酸乙醋的摩尔比为1.0~2.0: 1.0,更优选为1.5~2.0:1.0。
[0022] 还优选的，所述极性溶剂选自乙酸乙醋、四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃、甲醇和乙醇 中的一种或多种。
[0023] 更优选的，所述极性溶剂为乙酸乙醋或2-甲基四氨巧喃。
[0024] 优选的，所述极性溶剂用量为使乙酷乙酸乙醋在所述极性溶剂中的摩尔浓度为 0.5~1.5mol/L，更优选为 0.8~1.2mol/L。
[0025] 优选的，反应溫度为60~85°C。
[0026] 更优选的，当反应溶剂为乙酸乙醋时，反应溫度为75~80°C;当反应溶剂为2-甲基 四氨巧喃时，反应溫度为80~85 °C。
[0027] 还优选的，反应溶剂为乙酸乙醋或2-甲基四氨巧喃，反应时间为6~7小时。
[00巧]优选的，1-漠-5-氯戊烧与乙酷乙酸乙醋的摩尔比为0.8~1.0:1.0~1.3,更优选 为0.9~0.95:1.0~1.05。
[0029] 上述7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制备方法，还包括如下的后处理：
[0030] 过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，得到7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋粗品，所述极 性溶剂回收，下批反应时套用。
[0031] 本发明还有一个目的，在于提供上述7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制备方法在 制备西司他下钢关键中间体7-氯-2氧代庚酸乙醋中的应用;具体的，按照本领域常规的方 法，W所述制备方法制备得到的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋在亚硝酷硫酸和甲醒的作用 下分解生成7-氯-2-氧代庚酸乙醋。
[0032] 与现有技术相比，本发明提供的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制备方法的技术 效果是：
[0033] 1)反应时间短。相转移催化剂与缚酸剂同时使用，缩短了反应时间。本发明的制备 方法仅需6~8小时即完成反应，专利US5268501和专利US6348617的反应时间则长达12~22 小时。相较现有技术，本发明的反应时间缩短了一倍W上。
[0034] 2)产物收率高。本发明的制备方法得到的7-氯-(1-氧代乙基）庚酸乙醋（粗品）的 收率为85~88%，而现有技术(专利US5268501和专利US6348617)的收率仅为66~84%。
[0035] 3)产品纯度好。相同条件下，W本发明方法制得的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋为 原料制备7-氯-2-氧代庚酸乙醋的收率为85%，W专利US5268501和专利US6348617报道的 方法制备的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋为原料，7-氯-2-氧代庚酸乙醋的收率分别为82% 和 72 %。
[0036] 4)安全性好。缚酸剂选自性质稳定且操作无需无水无氧条件的碱金属盐，不使用 醇钢或醇钟，提高了工业生产的便利性及安全性，且降低生产成本。
[0037] 5)选用易于回收且毒性较小的溶剂，由于运些溶剂沸点较低、易挥发，避免了现有 技术(专利US5268501和专利US6348617)高沸点溶剂，如甲基异下基甲酬、甲苯、正庚烧等的 使用，克服了溶剂回收困难的问题；同时使得本发明能够在低于现有技术的溫度下进行(本 发明的反应溫度为75~80°C，上述现有技术的反应溫度为80~100°C)，降低了能耗。
[0038] 总之，本发明提供的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制备方法，提高了劳动生产率 和操作安全性，节约了成本，从而提高经济效益，特别适合工业化大生产。
【具体实施方式】
[0039] 本发明提供了一种7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制备方法，包括如下步骤：
[0040] W结构式(III)的1-漠-5-氯戊烧与结构式(IV)的乙酷乙酸乙醋为起始原料，在极 性溶剂、缚酸剂和相转移催化剂存在下，常压加热至所述极性溶剂沸腾，反应6~8小时;过 滤除去不溶物，滤液减压浓缩，得到结构式(V)的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋(粗品），所述 极性溶剂回收，下批反应时套用。
[0041 ] 1-漠-5-氯戊烧与乙酷乙酸乙醋的摩尔比为0.8~1.0:1.0~1.3,优选为0.9~ 0.95:1.0~1.05。
[0042] 所述相转移催化剂选自四下基漠化锭、四下基氯化锭、苄基Ξ甲基氯化锭、苄基Ξ 甲基漠化锭、18-冠-6、二苯并-18-冠-6、聚乙二醇-400 (PEG-400)、聚乙二醇-600 (阳G-600) 中的一种或多种，优选为聚乙二醇-400(PEG-400);所述相转移催化剂与乙酷乙酸乙醋的摩 尔比为0.2~1.0:1.0,优选为0.2~0.3:1.0。
[0043] 更优选的，所述相转移催化剂为聚乙二醇-400(PEG-400)，聚乙二醇-400与乙酷乙 酸乙醋的摩尔比为0.2~0.3:1.0。
[0044] 所述缚酸剂选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氨盐、碱金属氨氧化物、碱金属憐酸盐 和碱金属醋酸盐中的一种或多种，优选为无水碳酸钟或无水碳酸氨钟;无水碳酸钟或碳酸 氨钟与乙酷乙酸乙醋的摩尔比为1.0~2.0:1.0,优选为1.5~2.0:1.0。
[0045] 所述极性溶剂选自乙酸乙醋、四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃、甲醇和乙醇中的一种或 多种，优选为乙酸乙醋或2-甲基四氨巧喃。
[0046] 所述极性溶剂用量为使乙酷乙酸乙醋在所述极性溶剂中的摩尔浓度为0.5~ 1.5mol/L，更优选为 0.8 ~1.2mol/L。
[0047] W下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，运些实施例仅 用于说明本发明，其不W任何方式限制本发明的范围。
[0048] 下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原 料、试剂等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
[0049] 高效液相色谱化PLC)条件:色谱柱W十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，规格4.6皿 X25cm，W乙腊/水= 60/40(V/V)的溶液为流动相，流速l.Oml/min，检测波长为210nm。
[0050] 气相色谱(GC)条件:取样品适量，加乙腊溶解，HP-1型气相色谱柱;气化室溫度250 °C，检测器溫度280°C，梯度升溫，初溫60°C，保留3min，再30°C/min，升至230°C，保留lOmin， 分流比30:1，流速1.2ml/min，进样量0.化1。
[0051]实施例1 7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制备
[0化2] 室溫下，将16.7g(0.09mol)l-漠-5-氯戊烧、13.0g(0.10mol)乙酷乙酸乙醋和6.4g (0.025mol)聚乙二醇-400(PEG-400)溶于100ml乙酸乙醋，揽拌均匀，向反应液中再加入 20.8g(0.15mol)无水碳酸钟。加毕，升溫至75~80°C，保持溫度揽拌反应，HPLC监测反应进 程，约6.化反应完全。反应完毕后，停止加热，将反应混合物冷却至室溫，过滤除去固体不溶 物，用少量乙酸乙醋洗涂固体残渣，收集滤液，减压浓缩回收乙酸乙醋（下批反应可W套 用），得淡黄色油状物，即为目标产物。气相色谱(GC)检测纯度78.3%，外标含量为18.6g，收 率 88.3%。
[0053]实施例2 7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制备
[0054] 室溫下，将20.2邑（0.11111〇1)1-漠 -5-氯戊烧、15.6邑（0.12111〇1)乙酷乙酸乙醋和 14.4g(0.036mol)聚乙二醇-400(PEG-400)溶于110ml 2-甲基四氨巧喃，揽拌均匀，向反应 液中再加入22.0g(0.22mol)碳酸氨钟。加毕，升溫至80~85°C，保持溫度揽拌反应，HPLC监 测反应进程，约化反应完全。反应完毕后，停止加热，将反应混合物冷却至室溫，过滤除去固 体不溶物，用少量2-甲基四氨巧喃洗涂固体残渣，收集滤液，减压浓缩回收2-甲基四氨巧喃 (下批反应可W套用），得淡黄色油状物，即为本实施例的目标产物;气相色谱(GC)检测纯度 76.5 %，外标含量为22.5g，收率87.2 %。
[0055]实施例3 7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制备
[0化6] 室溫下，将25.6g(0.14mol)l-漠-5-氯戊烧、19.5g(0.15mol)乙酷乙酸乙醋和 12.2g(0.038mol)四下基漠化锭溶于150ml乙酸乙醋，揽拌均匀，向反应液中再加入31.1g (0.23mol)无水碳酸钟。加毕，升溫至75~80°C，保持溫度揽拌反应，HPLC监测反应进程，约 化反应完全。反应完毕后，停止加热，将反应混合物冷却至室溫，过滤除去固体不溶物，用少 量乙酸乙醋洗涂固体残渣，收集滤液，减压浓缩回收乙酸乙醋，得淡黄色油状物，即为本实 施例的目标产物;气相色谱(GC)检测纯度74.2%，外标含量为28. Og，收率85.4%。
[0057]实施例4 7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制备
[0化引室溫下，将16.7g(0.09mol)l-漠-5-氯戊烧、13.0g(0.10mol)乙酷乙酸乙醋和 18.0g(0.03mol)聚乙二醇-600(PEG-600)溶于100ml乙酸乙醋，揽拌均匀，向反应液中再加 入22. lg(0.16mol)的无水碳酸钟。加毕，升溫至75~80°C，保持溫度揽拌反应，HPLC监测反 应进程，约化反应完全。反应完毕后，停止加热，将反应混合物冷却至室溫，过滤除去固体不 溶物，用少量乙酸乙醋洗涂固体残渣，收集滤液，减压浓缩回收乙酸乙醋，得淡黄色油状物， 即为本实施例的目标产物;气相色谱(GC)检测纯度73.1 %，外标含量为17.9g，收率85.0%。
[0059] 实施例5 7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制备
[0060] 室溫下，将16.7g(0.09mol)l-漠-5-氯戊烧、13.0g(0.10mol)乙酷乙酸乙醋和 10.0g(0.025mol)聚乙二醇-400(PEG-400)溶于100ml实施例1中反应完毕后减压浓缩回收 的乙酸乙醋，揽拌均匀，向反应液中再加入20.8g(0.15mo 1)无水碳酸钟。加毕，升溫至75~ 80°C，保持溫度揽拌反应，册LC监测反应进程，约6.化反应完全。反应完毕后，停止加热，将 反应混合物冷却至室溫，过滤除去固体不溶物，用少量乙酸乙醋洗涂固体残渣，收集滤液， 减压浓缩回收乙酸乙醋，得淡黄色油状物，即为本实施例的目标产物;气相色谱(GC)检测纯 度77.2 %，外标含量为18.3g，收率86.5 %。
[0061] 实施例6 7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制备
[0062] 室溫下，将16.7g(0.09mol)l-漠 -5-氯戊烧、13.0g(0.10mol)乙酷乙酸乙醋和 24.0g(0.06mol)聚乙二醇-400(阳G-400)溶于100ml乙酸乙醋，揽拌均匀，向反应液中再加 入20.8g(0.15mol)无水碳酸钟。加毕，升溫至75~80°C，保持溫度揽拌反应，HPLC监测反应 进程，约6.化反应完全。反应完毕后，停止加热，将反应混合物冷却至室溫，过滤除去固体不 溶物，用少量乙酸乙醋洗涂固体残渣，收集滤液，减压浓缩回收乙酸乙醋，得淡黄色油状物， 即为目标产物。气相色谱(GC)检测纯度72.6%，外标含量为17.8g，收率84.5%。
[0063] 实施例7 7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制备
[0064] 室溫下，将25.6g(0.14mol)l-漠-5-氯戊烧、22.1g(0.17mol)乙酷乙酸乙醋和 27.4g(0.085mol)四下基漠化锭溶于280ml乙酸乙醋，揽拌均匀，向反应液中再加入37.5g (0.27mol)无水碳酸钟。加毕，升溫至75~80°C，保持溫度揽拌反应，HPLC监测反应进程，约 化反应完全。反应完毕后，停止加热，将反应混合物冷却至室溫，过滤除去固体不溶物，用少 量乙酸乙醋洗涂固体残渣，收集滤液，减压浓缩回收乙酸乙醋（下批反应套用），得淡黄色油 状物，即为本实施例的目标产物;气相色谱(GC)检测纯度71.5%，外标含量为27.3g，收率 83.2%。
[0065] 实施例8 7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制备
[0066] 室溫下，将16.7g(0.09mol)l-漠-5-氯戊烧、15.2g(0.12mol)乙酷乙酸乙醋和 72.0g(0.12mol)聚乙二醇-600(PEG-600)溶于100ml乙酸乙醋，揽拌均匀，向反应液中再加 入22. lg(0.16mol)的无水碳酸钟。加毕，升溫至75~80°C，保持溫度揽拌反应，HPLC监测反 应进程，约化反应完全。反应完毕后，停止加热，将反应混合物冷却至室溫，过滤除去固体不 溶物，用少量乙酸乙醋洗涂固体残渣，收集滤液，减压浓缩回收乙酸乙醋，得淡黄色油状物， 即为本实施例的目标产物;气相色谱(GC)检测纯度70.8%，外标含量为17.5g，收率82.8%。
[0067] 实施例9 7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制备
[0068] 室溫下，将16.7g(0.09mol)l-漠-5-氯戊烧、13.0g(0.10mol)乙酷乙酸乙醋和4.0g (O.Olmol)聚乙二醇-400(PEG-400)溶于100ml乙酸乙醋，揽拌均匀，向反应液中再加入 20.8g(0.15mol)无水碳酸钟。加毕，升溫至75~80°C，保持溫度揽拌反应，HPLC监测反应进 程，约9.化反应完全。反应完毕后，停止加热，将反应混合物冷却至室溫，过滤除去固体不溶 物，用少量乙酸乙醋洗涂固体残渣，收集滤液，减压浓缩回收乙酸乙醋，得淡黄色油状物，即 为目标产物。气相色谱(GC)检测纯度66.7%，外标含量为16.8g，收率79.6%。
[00例实施例10 7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制备
[0070] 室溫下，将20.2邑（0.11111〇1)1-漠-5-氯戊烧、15.6邑（0.12111〇1)乙酷乙酸乙醋和 52.8g(0.13mol)聚乙二醇-400(PEG-400)溶于110ml 2-甲基四氨巧喃，揽拌均匀，向反应液 中再加入22.0g(0.22mol)碳酸氨钟。加毕，升溫至80~85°C，保持溫度揽拌反应，HPLC监测 反应进程，约化反应完全。反应完毕后，停止加热，将反应混合物冷却至室溫，过滤除去固体 不溶物，用少量2-甲基四氨巧喃洗涂固体残渣，收集滤液，减压浓缩回收2-甲基四氨巧喃 (下批反应可W套用），得淡黄色油状物，即为本实施例的目标产物;气相色谱(GC)检测纯度 69.3 %，外标含量为20.7g，收率80.4 %。
[0071] 实施例η 7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制备
[0072] 室溫下，将16.7g(0.09mol)l-漠-5-氯戊烧、15.2g(0.12mol)乙酷乙酸乙醋和 10.8g(0.018mol)聚乙二醇-600(阳G-600)溶于100ml乙酸乙醋，揽拌均匀，向反应液中再加 入22. lg(0.16mol)的无水碳酸钟。加毕，升溫至75~80°C，保持溫度揽拌反应，HPLC监测反 应进程，约9.化反应完全。反应完毕后，停止加热，将反应混合物冷却至室溫，过滤除去固体 不溶物，用少量乙酸乙醋洗涂固体残渣，收集滤液，减压浓缩回收乙酸乙醋，得淡黄色油状 物，即为本实施例的目标产物；气相色谱(GC)检测纯度69.6 %，外标含量为16.6g，收率 78.8%。
[0073] 实施例12 7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制备
[0074] 室溫下，将25.6g(0.14mol)l-漠-5-氯戊烧、19.5g(0.15mol)乙酷乙酸乙醋和7.4g (0.023mo 1)四下基漠化锭溶于150ml乙酸乙醋，揽拌均匀，向反应液中再加入31 . 1 g (0.23mol)无水碳酸钟。加毕，升溫至75~80°C，保持溫度揽拌反应，HPLC监测反应进程，约 化反应完全。反应完毕后，停止加热，将反应混合物冷却至室溫，过滤除去固体不溶物，用少 量乙酸乙醋洗涂固体残渣，收集滤液，减压浓缩回收乙酸乙醋，得淡黄色油状物，即为本实 施例的目标产物;气相色谱(GC)检测纯度72.1 %，外标含量为26.7g，收率81.2%。
[0075] 实施例13 7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制备
[0076] 室溫下，将25.6g(0.14mol)l-漠-5-氯戊烧、19.5g(0.15mol)乙酷乙酸乙醋和 58.0g(0.18mol)四下基漠化锭溶于150ml乙酸乙醋，揽拌均匀，向反应液中再加入31. Ig (0.23mol)无水碳酸钟。加毕，升溫至75~80°C，保持溫度揽拌反应，HPLC监测反应进程，约 化反应完全。反应完毕后，停止加热，将反应混合物冷却至室溫，过滤除去固体不溶物，用少 量乙酸乙醋洗涂固体残渣，收集滤液，减压浓缩回收乙酸乙醋，得淡黄色油状物，即为本实 施例的目标产物;气相色谱(GC)检测纯度73.2%，外标含量为27. Og，收率82.3%。
[0077] 对比例1 7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的合成
[0078] 按照专利US5268501中实施例1所述方法制备7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋。具体 操作如下：
[0079] 室溫下，将31.1g(0.168mol)l-漠-5-氯戊烧和26.0g(0.20mol)乙酷乙酸乙醋溶于 38ml甲基异下基甲酬，揽拌均匀，升溫至80~90°C，向反应液中加入30.0 g(0.22mo 1)无水碳 酸钟。加毕，保溫80~90°C，揽拌反应12h，然后再加入34.1g(0.25mol)无水碳酸钟。加毕，保 溫80~90°C，继续揽拌反应化。HPLC监测反应完全。停止加热，将反应混合物冷却至室溫，过 滤除去固体不溶物，用少量甲基异下基甲酬洗涂固体残渣，收集滤液，加入水洗涂两次，每 次50ml。分液，收集有机层，加入无水硫酸钢干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩回收甲基异下 基甲酬，得淡黄色油状物，即本对比例的目标产物，气相色谱(GC)检测纯度63.5%，外标含 量为29. Og，收率73.5%。
[0080] 试验例1 7-氯-2-氧代庚酸乙醋的合成
[0081] W本发明实施例1所得的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋（粗品）为原料，参考专利 US5268501中实施例3所述方法制备7-氯-2-氧代庚酸乙醋。具体操作如下：
[0082] 将7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋（淡黄色油状物粗品，含量19.1g，0.081mol)冷却 至0~5°C，剧烈揽拌下向其中缓慢滴加40% (重量含量）的亚硝酷硫酸的硫酸溶液31. Og (0.098mol)，控制滴加速度，使反应液溫度不超过5°C。滴毕，向反应液中缓慢滴加2.9g冰 水，控制滴加速度，使反应液溫度不超过5°C。滴加完毕后，保溫在0~5°C继续揽拌化，得栋 黄色粘稠反应液，待用。
[0083] 另一方面，将20ml 1,2-二氯乙烧和36% (重量含量）的甲醒溶液8.1g(0.098mol) 冷却至ο~5°C，剧烈揽拌下向其中滴加上述栋黄色粘稠反应液，控制溶液溫度在ο~5°C。滴 加完毕后，将反应混合物升溫至20~25°C继续保溫揽拌化，静置分层，分出有机相，依次用 饱和碳酸氨钢溶液和水各洗涂有机相一次，收集有机相，加入无水硫酸钢干燥，过滤，收集 滤液，减压浓缩回收1,2-二氯乙烧，得7-氯-2-氧代庚酸乙醋的黄色油状物粗品。气相色谱 (GC)测定纯度72.5%，外标法含量为14.3g，产率85.3%。
[0084] 试验例2 7-氯-2-氧代庚酸乙醋的合成
[0085] W对比例1得到的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋粗品（气相色谱纯度63.5%，外标 含量为28. Ig)，按照试验例1相同的操作，制备得到7-氯-2-氧代庚酸乙醋的黄色油状物粗 品。气相色谱(GC)纯度64.8%，外标法含量为19.4g。收率78.3%。
[0086] 相同条件下，试验例2的收率较试验例1的收率低;说明本发明方法制备得到的7- 氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋纯度高。
[0087] W上对本发明【具体实施方式】的描述并不限制本发明，本领域技术人员可W根据本 发明做出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范 围。
【主权项】
1. 一种7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制备方法，W结构式（III)的1-漠-5-氯戊烧与 结构式(IV)的乙酷乙酸乙醋为起始原料，在极性溶剂、缚酸剂和相转移催化剂存在下反应6 ~8小时，得到结构式(V)的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋；2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂选自四下基漠化 锭、四下基氯化锭、苄基Ξ甲基氯化锭、苄基Ξ甲基漠化锭、18-冠-6、二苯并-18-冠-6、聚乙 二醇-400、聚乙二醇-600中的一种或多种;相转移催化剂与乙酷乙酸乙醋的摩尔比为0.2~ 1.0:1.0,优选为 0.2 ~0.3:1.0。3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂为聚乙二醇-400， 聚乙二醇-400与乙酷乙酸乙醋的摩尔比为0.2~0.3:1.0。4. 根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂选自碱金属 碳酸盐、碱金属碳酸氨盐、碱金属氨氧化物、碱金属憐酸盐和碱金属醋酸盐中的一种或多 种； 其中，所述碱金属碳酸盐选自无水碳酸钟或无水碳酸钢;所述碱金属碳酸氨盐选自碳 酸氨钟或碳酸氨钢;所述碱金属氨氧化物选自氨氧化钟或氨氧化钢;所述碱金属憐酸盐选 自憐酸钢、憐酸钟、憐酸氨二钢或憐酸氨二钟;所述碱金属乙酸盐选自乙酸钢或乙酸钟； 优选的，所述缚酸剂为无水碳酸钟或碳酸氨钟； 进一步优选的，无水碳酸钟或碳酸氨钟与乙酷乙酸乙醋的摩尔比为1.0~2.0:1.0,更 优选为1.5~2.0:1.0。5. 根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述极性溶剂选自乙酸 乙醋、四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃、甲醇和乙醇中的一种或多种； 优选的，所述极性溶剂为乙酸乙醋或2-甲基四氨巧喃； 优选的，所述极性溶剂用量为使乙酷乙酸乙醋在所述极性溶剂中的摩尔浓度为0.5~ 1.5mol/L，更优选为 0.8 ~1.2mol/L。6. 根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，反应溫度为60~85°C; 优选的，当反应溶剂为乙酸乙醋时，反应溫度为75~80°C;当反应溶剂为2-甲基四氨巧 喃时，反应溫度为80~85 °C。7. 根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为乙酸乙 醋或2-甲基四氨巧喃，反应时间为6~7小时。8. 根据权利要求1至7中的任一项所述的制备方法，其特征在于，1-漠-5-氯戊烧与乙酷 乙酸乙醋的摩尔比为0.8~1.0:1.0~1.3,更优选为0.9~0.95:1.0~1.05。9. 根据权利要求1至8中任一项所述的制备方法，其特征在于，还包括如下的后处理： 过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，得到7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋粗品，所述极性溶 剂回收，下批反应时套用。10. 权利要求1至9中任一项所述的制备方法在制备西司他下钢关键中间体7-氯-2氧代 庚酸乙醋中的应用，其特征在于，按照本领域常规的方法，W权利要求1至9中任一项所述制 备方法制备得到的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋在亚硝酷硫酸和甲醒的作用下分解生成7- 氯-2-氧代庚酸乙醋。
【文档编号】C07C67/343GK106083581SQ201610448913
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月21日
【发明人】卢兆强, 吴健
【申请人】深圳市海滨制药有限公司, 新乡海滨药业有限公司