本发明涉及药物合成设备领域，具体而言，涉及一种烯胺化反应装置。
背景技术：
芳香醛类化合物是重要的有机合成中间体，广泛应用于生物、医药、农药、材料等领域。也因含有易于修饰的醛基，而成为构筑各类杂环化合物的经典有机分子骨架。例如：酚性芳香醛是重要的香料和催化剂合成中间体。2-硝基-4-氯苯甲醛是合成抗艾滋病药物siamenol的重要中间体。4-硝基苯甲醛和4-氰基苯甲醛被广泛应用于合成天然产物和活性药物等。
传统制备含给电子取代基芳香醛，较经典的方法之一为remier-tiemann反应，即在碱性质子性溶剂中发生芳香亲电取代反应，然而该反应通常存在许多不足，如需要较浓的碱性溶液、过量的氯仿、反应只能得到中等产率产物以及产物选择性较差等限制。1994年robertaldred等发现多聚甲醛在氯化镁的催化下可对苯酚进行甲酰化，并得到不错收率的产品，自此该方法迅速被推广而来。
相对而言，制备含吸电子基团的芳香醛类化合物较为多样。主要可分为(1)烯胺氧化法，即以含吸电子基的甲苯衍生物为原料，经烯胺化后再氧化得到相应的芳香醛。(2)直接硝化法，此类方法主要应用于合成含硝基的芳香醛。该工艺不仅需要消耗大量的浓硫酸，污染环境，同时还会产生异构体对硝基苯甲醛，给产物的分离和提纯带来了困难。(3)直接氧化侧链法以及(4)间接电氧化法等。
综上可知，现有技术中的吸电子基团芳香醛的合成方法存在以下缺点：(1)传统制备含吸电子基芳香醛需要使用环境不友好，高危高毒原料，硝化法使用大量的浓硫酸等，操作危险，且腐蚀反应设备。(2)现有的烯胺化反应采用玻璃釜进行反应，对设备耐压耐温要求高，反应时间长，效率低，无法满足大量工业生产要求。(3)且多数烯胺化反应步骤产率较低，需要额外的添加剂或催化剂才能反应。
因此，如何开发一种高效简捷的烯胺化反应装置以提高烯胺反应效率，进而提高吸电子基团芳香醛的合成效率，一直是人们研究的热点。
技术实现要素：
本发明的主要目的在于提供一种烯胺化反应装置，以解决现有技术中烯胺化反应效率比较低的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种烯胺化反应装置，该烯胺化反应装置包括反应单元以及供料单元，反应单元包括连续反应器；供料单元用于向连续反应器中连续供料，并推动连续反应器中的反应产物连续出料。
进一步地，连续反应器为连续盘管反应器。
进一步地，烯胺化反应装置还包括物料混合单元，物料混合单元设置在供料单元与盘管反应器连通的管路上。
进一步地，烯胺化反应装置还包括控温设备，物料混合单元与反应单元置于控温设备中。
进一步地，烯胺化反应装置还包括产物收集及转移单元，产物收集及转移单元与盘管反应器的出口相连通。
进一步地，产物收集及转移单元包括收集容器及运送设备，收集容器的进口与盘管反应器的出口相连通，收集容器的出口与运送设备相连通。
进一步地，收集容器包括并列设置的第一容器和第二容器，第一容器的进口和第二容器的进口与盘管反应器的出口相连通，第一容器的出口和第二容器的出口与运送设备相连通。
进一步地，第一容器的进口和第二容器的进口与盘管反应器的出口通过收集管路相连通，产物收集及转移单元还包括第一阀门，第一阀门设置在收集管路上。
进一步地，第一容器的出口和第二容器的出口与运送设备通过转移管路相连通，产物收集及转移单元还包括第二阀门，第二阀门设置在转移管路上。
进一步地，烯胺化反应装置还包括控制单元，第一容器和第二容器分别设置有重量检测器或体积检测器，重量检测器或体积检测器与控制单元相连以向控制单元传输重量信号或体积信号，控制单元分别与第一阀门、第二阀门以及运送设备相连，以根据重量信号或体积信号控制反应单元的反应产物的输送路径和/或输送速率。
进一步地，产物收集及转移单元还包括动力设备，动力设备设置在收集容器的进口与盘管反应器的出口相连通的管路上，烯胺化反应装置还包括控制单元，收集容器中设置重量检测器或体积检测器，重量检测器或体积检测器与控制单元相连以向控制单元传输重量信号或体积信号，控制单元还分别与动力设备、收集容器以及运送设备相连通，以根据重量信号或体积信号控制动力设备和运送设备对反应产物的输送速率。
进一步地，控制单元与供料单元相连，以根据反应产物的输送速率调整供料单元的供料速率。
进一步地，烯胺化反应装置还包括分离单元，分离单元与运送设备的出口相连通。
进一步地，供料单元包括输送反应起始原料的第一输送泵以及输送n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的第二输送泵，第一输送泵和第二输送泵分别向连续反应器中连续供料，反应起始原料为式所示的化合物：
上述式(1)中，n＝0～1，不同位置的x各自独立地为n、s、o或c；r1、r2、r3和r4各自独立地选自h、烷基、芳基、硝基、卤素、酯基、氰基或三氟甲基，r1、r2、r3和r4相同或不相同。
应用本发明的技术方案，通过将反应原料连续送入反应单元中的方式进行烯胺化反应，实现了烯胺化反应的连续化，缩短了反应时间，提高了反应效率。这种连续化反应装置相对于传统的釜式反应装置，一方面可根据实际情况，随时停止反应或终止反应，后处理也可根据需要分批处理或合并处理，方便简捷；另一方面极大程度上解决了因温度高、体系压强增大，反应设备难以承受的问题，降低了反应的危险程度。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1示出了根据本发明的一种优选的实施例中的烯胺化反应装置的结构示意图。
上述附图中包括以下附图标记：
10、反应单元；20、供料单元；30、物料混合单元；40、控温设备；50、产物收集及转移单元；60、分离单元；
51、收集容器；52、运送设备；r1、第一容器；r2、第二容器；v1、第一阀门；v2、第二阀门；
p-1、第一输送泵；p-2、第二输送泵。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
为了便于描述，在这里可以使用空间相对术语，如“在……之上”、“在……上方”、“在……上表面”、“上面的”等，用来描述如在图中所示的一个器件或特征与其他器件或特征的空间位置关系。应当理解的是，空间相对术语旨在包含除了器件在图中所描述的方位之外的在使用或操作中的不同方位。例如，如果附图中的器件被倒置，则描述为“在其他器件或构造上方”或“在其他器件或构造之上”的器件之后将被定位为“在其他器件或构造下方”或“在其他器件或构造之下”。因而，示例性术语“在……上方”可以包括“在……上方”和“在……下方”两种方位。该器件也可以其他不同方式定位(旋转90度或处于其他方位)，并且对这里所使用的空间相对描述作出相应解释。
在本发明的描述中，需要理解的是，方位词如“前、后、上、下、左、右”、“横向、竖向、垂直、水平”和“顶、底”等所指示的方位或位置关系通常是基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，在未作相反说明的情况下，这些方位词并不指示和暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位或者以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明保护范围的限制；方位词“内、外”是指相对于各部件本身的轮廓的内外。
如背景技术所提到的，现有技术中醛类化合物的合成方法，尤其是含吸电子基团的芳香醛类化合物的合成方法存在反应效率低的缺陷，为改善这一状况，在本申请一种典型的实施方式中，提供了一种烯胺化反应装置，如图1所示，该烯胺化反应装置包括反应单元10以及供料单元20，反应单元10包括连续反应器；供料单元20用于向连续反应器中连续供料，并推动连续反应器中的产物连续出料。
上述烯胺化反应装置，通过将反应原料连续送入反应单元中的方式进行烯胺化反应，实现了烯胺化反应的连续化，缩短了反应时间，提高了反应效率。这种连续化反应装置相对于传统的釜式反应装置，一方面可根据实际情况，随时停止反应或终止反应，后处理也可根据需要分批处理或合并处理，方便简捷；另一方面极大程度上解决了因温度高、体系压强增大，反应设备难以承受的问题，降低了反应的危险程度。
上述连续反应器采用现有技术中能够实现连续反应的反应器即可，在本申请中优选采用连续盘管反应器。
上述供料单元20将反应原料连续向反应器中进行供料并推动产物连续出料的方式可以有多种，任何能够实现连续供料及反应产物出料的方式均适用于本申请。优选地，上述反应装置还包括物料混合单元30，物料混合单元30设置在供料单元20与盘管反应器连通的管路上。在供料单元20和反应单元10之间设置混合单元便于单独输送物料，然后在物料混合单元30中混合均匀后再通入反应器中进行烯胺化反应。这种设置方式在应用中比较方便，无需单独混合均匀，再单独输送。
上述烯胺化反应装置，根据反应所需温度合理设置反应单元10的反应温度。优选地，上述反应装置还包括控温设备40，物料混合单元30与反应单元10置于控温设备40中。具体的控温设备40可以是保温夹套或者是油浴锅等。
上述烯胺化反应装置还包括产物收集及转移单元50，产物收集及转移单元50与盘管反应器的出口相连通。产物收集及转移单元50能够连续将盘管反应器的反应产物连续收集并移走。
上述产物收集及转移单元50的具体实现形式可以有多种，在本申请一种优选的实施例中，产物收集及转移单元50包括收集容器51及运送设备52，收集容器51的进口与盘管反应器的出口相连通，收集容器51的出口与运送设备52相连通。收集容器51在未满之前可以连续收集，而满后可以启动运送设备52进行连续运送。也可以根据实际需要，在收集容器51未满之前，比如收集到预定体积后即可启动运送设备52。
在一种优选的实施例中，上述收集容器51包括并列设置的第一容器r1和第二容器r2，第一容器r1的进口和第二容器r2的进口与盘管反应器的出口相连通，第一容器r1的出口和第二容器r2的出口与运送设备52相连通。通过设置两个容器来进行收集，既可以同时对物料收集和运送，也可以根据需要轮流对物料进行收集和运送，具体收集和运送形式可以根据实际需要进行合理选择和设置。
优选地，上述第一容器的进口和第二容器的进口与盘管反应器的出口通过收集管路相连通，产物收集及转移单元50还包括第一阀门v1，第一阀门v1设置在收集管路上。
进一步优选地，上述第一容器的出口和第二容器的出口与运送设备通过转移管路相连通，产物收集及转移单元50还包括第二阀门v2，第二阀门v2设置在转移管路上。
上述优选实施例中，通过在两个不同的收集容器51与盘管反应器连通的管路上设置阀门，便于根据两个容器收集的物料的多少，更灵活地切换第一容器r1和第二容器r2对反应产物的收集。
类似地，在通过在收集容器51与运送设备52相连通的管路上设置阀门，便于根据两个容器收集的物料的多少，更灵活地切换第一容器r1和第二容器r2对反应产物的运送。
上述第一阀门v1和第二阀门v2的具体种类并无特殊限定，只要能够实现对相应的收集容器51进行开启或关闭即可。在实际生产中，第一阀门v1先开启第一容器r1(同时即关闭了第二容器r2)，待第一容器r1充满之后，第一阀门v1关闭第一容器r1(同时开启第二容器r2)，第二阀门v2连通第一容器r1与后续的运送设备52连通(同时关闭第二容器r2与的运送设备52的连通)。而当第二容器r2充满之后，第二阀门v2连通第二容器r2与运送设备52(同时关闭第一容器r1与运送设备52的连通)。
在一种优选的实施例中，烯胺化反应装置还包括控制单元，第一容器和第二容器分别设置有重量检测器或体积检测器，重量检测器或体积检测器与控制单元相连以向控制单元传输重量信号或体积信号，控制单元分别与第一阀门、第二阀门以及运送设备相连，以根据重量信号或体积信号控制反应单元的反应产物的输送路径和/或输送速率。
除非另外具体说明，否则在这些实施例中阐述的部件和步骤的相对布置、数字表达式和数值不限制本发明的范围。同时，应当明白，为了便于描述，附图中所示出的各个部分的尺寸并不是按照实际的比例关系绘制的。对于相关领域普通技术人员已知的技术、方法和设备可能不作详细讨论，但在适当情况下，所述技术、方法和设备应当被视为授权说明书的一部分。在这里示出和讨论的所有示例中，任何具体值应被解释为仅仅是示例性的，而不是作为限制。因此，示例性实施例的其它示例可以具有不同的值。应注意到：相似的标号和字母在下面的附图中表示类似项，因此，一旦某一项在一个附图中被定义，则在随后的附图中不需要对其进行进一步讨论。
上述优选实施例中，控制单元对各个连接的单元、设备、部件之间的连接关系，根据实际生产需要设计自动化的控制流程，来实现对反应单元10的反应产物采用不同输送路径进行输送。同样，可以根据供料单元20对原料的供料速率与反应单元10的反应产物的运送速率进行自动匹配，从而实现烯胺化反应的连续化生产。
优选地，随着反应产物的排出，在控制单元的控制下，第一阀门v1朝向第一容器r1打开(同时关闭第二容器r2的收集)，第二阀门v2关闭，反应产物进入第一容器r1进行连续收集；待第一容器r1收满之后，第一阀门v1朝向第二容器r2打开(同时关闭第一容器r1的收集)，反应产物进入第二容器r2继续进行连续收集；与此同时，第二阀门v2开启，第一容器r1中的反应产物通过运送设备52连续运送。在控制单元的控制下，第一容器r1的运送速率与第二容器r2的收集速率相同，进而待第一容器r1运送结束后能够连续运送第二容器r2收集的反应产物，而第一容器r1接着连续收集反应产物，如此往复，实现了反应的连续进行和产物的连续排出。
更优选地，控制单元可以通过第一容器r1和/或第二容器r2内反应产物的重量或体积来监控其收集状况，进而反馈控制第一阀门v1的开启方向。
在另一种优选的实施例中，上述产物收集及转移单元50还包括动力设备，动力设备设置在收集容器51的进口与盘管反应器的出口相连通的管路上，烯胺化反应装置还包括控制单元，收集容器设置重量检测器或体积检测器，重量检测器或体积检测器与控制单元相连以向控制单元传输重量信号或体积信号，控制单元还分别与动力设备、收集容器以及运送设备相连通，以根据重量信号或体积信号控制动力设备和运送设备对反应产物的输送速率。
上述优选实施例中，通过在收集容器上设置重量检测其或体积检测器，并将该重量检测器或体积检测器与控制单元连通，以将收集容器内反应产物的重量信号或体积信号实时传送至控制单元，以便控制单元根据该重量信号或体积信号，实时调控与其连通的动力设备和运送设备对反应产物的输送速率，进而实现反应产物的连续收集与连续转移相匹配。
在另一种优选的实施例中，上述控制单元还与供料单元20相连，以根据反应产物的输送速率调整供料单元的供料速率。
通过将控制单元与供料单元20相连通，在连续收集反应产物与连续转移反应产物的基础上，进一步实现了与连续供料的相匹配。即本申请的烯胺化反应装置既能够自动精准地控制和调节进料速度，也能实现自动的合理调节反应产物的收集和移送速率，实现了连续化生产的自动化。
上述反应装置在对反应产物运送之后，根据后续处理的不同，还可以包括不同的处理单元。在一种优选的实施例中，上述反应装置还包括固液分离单元60，固液分离单元60与运送设备52的出口相连通。通过与固液分离单元60相连通，得到固体产物，实现了目标烯胺化物的纯化。
上述反应装置中，供料单元20的具体供料形式不限，可以是每种原料分别进行供料，也可以是先混合均匀后再统一供料。本申请中，优选供料单元20包括输送反应起始原料的第一输送泵p-1以及输送n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的第二输送泵p-2，第一输送泵p-1和第二输送泵p-2分别向盘管反应器中连续供料，反应起始原料为式(1)所示的化合物：
上述式(1)中，n＝0～1，不同位置的x各自独立地为n、s、o或c；r1、r2、r3和r4各自独立地选自h、烷基、芳基、硝基、卤素、酯基、氰基或三氟甲基，r1、r2、r3和r4相同或不相同。
上述烯胺化反应装置中，这种原料的供料方式便于设备的安装和操作，而且能够实现含吸电子基团的芳香醛的连续化、规模化合成。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
以下通过实施例进一步说明本发明的有益效果：
实施例
(1)设备规格：250ml盘管，直径6mm，流速为2.0g/min；停留时间为120min，出口背压阀背压1.5±0.5mpa，循环油浴，50ml柱塞泵，5000g天平，1.0l加料瓶。
(2)反应条件：
配制原料混合液：向打料瓶中加入2-硝基甲苯13.7g，10voldmf以及41.1g(3.0g/g)n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，摇匀待用。
将盘管反应器外浴温度升至170～175℃，向盘管反应器中泵入dmf，体系背压稳定为止，将原料混合液连接在泵1上，设置保留时间120min，进料速度1.90g/min向盘管反应器中打料。从盘管反应器出口出来的体系直接进入接收瓶中。原料混合液全部泵入反应器后，保持流速不变，用相当于二倍盘管反应器体积的dmf置换反应体系。置换完毕后关泵及反应外浴油浴。后处理，控温0～10℃，搅拌下向体系中缓慢加入10vol纯化水，保温搅拌0.5h，产品析出，抽滤得到红棕色粉末状固体18.2g，收率95％。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：(1)首次实现了利用连续化设备，以邻位含有吸电子基团的甲苯及其衍生物为原料，通过连续化反应，与n,n-二甲基甲酰胺二甲缩醛(dmf-dma)发生烯胺化反应。(2)本申请术方案第一步烯胺化步骤，反应时间短，应产率高，后处理操作简单，总合成路线成本低，对环境友好，为各类取代的芳香醛合成提供了一条高效合成途径。(3)本申请合成装置通用性强，对于含有富电子或缺电子取代基的芳基或杂芳香醛的合成，均能获得较高的收率，具有良好的官能团兼容性。(4)连续化设备的使用，节约了人力成本，有益于工业放大生产。(5)连续化设备的使用，极大程度上解决了因温度高，体系压强增大，反应设备难以承受的问题，反应危险程度降低。(6)该连续化反应相对传统反应，可根据实际情况，随时停止反应或终止反应，后处理也可根据需要分批处理或合并处理，方便简捷。
本申请的反应在高温高压下进行，采用本申请的反应装置能够避免原料积累带来的风险，同时大大缩短反应时间；设备操作简便，连续进料连续出产品，降低人员成本，工作劳动强度低，安全性高，自动化程度高。
在优选的实施例中，本申请的反应装置将连续反应和连续分离进行串联，进而实现了芳香烯胺化合物的连续自动化合成，适合批量化烯胺化合物的合成。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。