本发明属于新药制备
技术领域：
，具体涉及一种抗凝血药物达比加群酯中间体的生产方法。
背景技术：
：达比加群酯，化学名为3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，药用成分为其甲磺酸盐，结构式如式(1)所示：该药物由德国boehringeringelheim公司研发的新型口服抗凝血药，属于非肽类凝血酶抑制剂，是继华法林后50年来上市的首个新型口服抗凝血药。达比加群酯是达比加群的前药，在体内酶的作用下转化为具有直接抗凝血活性的达比加群，后者结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。临床上主要用于治疗非瓣膜性心房颤动、静脉血栓栓塞。目前该化合物的合成已报道了很多，国家知识产权局孙丽丽等人(广州化工，2016年,第44卷，第15期，36-38页，凝血酶抑制剂达比加群酯的合成进展)对目前该药物的合成方法进行了评述。该药物存在一个关键中间体，3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，结构式如式(2)所示：该关键中间体尤其对应的硝基物进行还原所得，反应式如scheme1所示：最初该路线由原研公司boehringeringelheim公司开发(cn1248251a)，采用pd/c催化加氢进行硝基还原，但是该路线需要高压加氢、且催化剂容易失活，放大生产时需要多次投入新鲜催化剂的缺陷；cn103025715a中公开了在贵金属催化加氢的体系中加入无机碱(例如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或磷酸盐)，使用无机碱允许在合理的时间内完全转化以及生成更干净的反应粗品，但是后期需要对无机碱进行分离处理才能达到污水排放标准；为了克服贵金属在催化加氢反应过程中容易中毒的缺陷，上海奥博生物医药技术有限公司陈宇等人(中国医药工业杂志，2013,44(7)：652-654，达比加群酯的合成)开发了一种使用廉价的锌粉的还原体系，但是锌粉加入量太大(每生产1035g产品需要加入1kg锌粉)，后期产生大量含锌废水，给下游环保带来了巨大压力。中国药科大学刘晓君等人(应用化学，2013年第30卷第4期，373-377页，达比加群酯的合成)采用甲酸铵pd/c常压加氢，反应时间为1h得到95.1％的收率；但是所得产品为油状物(含有部分未蒸发掉的溶剂及其副产物导致无法形成固体形式)，所以收率仅为表观收率，而非实际收率。3-[(4-甲胺基-3-硝基-苯甲酰胺基)(吡啶-2-基)]丙酸乙酯在进行硝基还原生成3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的过程中存在以下反应历程，如scheme2所示：所以目前虽有大量文献对该还原步骤进行了报道，但是没有解决目前普遍存在的问题：1、贵金属催化剂容易中毒，传统金属还原用量大，产生大量金属废水，环境污染大；2、催化剂反应选择性差，导致产生大量副产(主要为未完全反应的过渡态，如羟胺、不同状态的二聚物)，产品多为油状物不方便分离，无法得到高纯度固体产品；3、各反应体系对反应过程中产生的潜在杂质未进行详细研究，无法从反应过程对反应进行优化。技术实现要素：本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯新型制备方法，本发明采用二硫化钨改性的pt/ni双金属高分散纳米催化剂作为催化剂，在氢气的氛围下还原3-[(4-甲胺基-3-硝基-苯甲酰胺基)(吡啶-2-基)]丙酸乙酯生成3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯；该催化体系催化效率高、选择性好，制备出产品为固体，利于分离；而且在公斤级放大试验中没有出现催化剂中毒现象，无需在反应过程中额外再次补加催化剂。根据本发明的一个方面，本发明提供了一种二硫化钨改性的pt/ni双金属高分散纳米催化剂的制备方法，包括以下步骤：1)氮气氛围下反应瓶中加入乙酰丙酮铂(pt(acac)2)、乙酰丙酮镍(ni(acac)2)和二硫化钨(ws2)分散于油胺和四氢呋喃的混合溶液中加热至100-120℃搅拌0.5h得棕黄色混合液；所述油胺与四氢呋喃的体积比为90:10；2)将棕黄色混合液转移至高压反应釜中，通入氮气，采用氮气置换高压反应釜中空气三次，然后采用氢气置换高压反应釜内的氮气3遍，置换结束后升温至200±20℃，通入氢气在0.2-0.5mpa的氢气压力氛围下反应1-2h得催化剂前驱体体系；3)将催化剂前驱体体系降温至室温，然后倾入氯仿中进行离心得催化剂粗品，将催化剂粗品置于乙醇中回流，然后降温至10-20℃静置12-24h，过滤、真空干燥后得二硫化钨改性的pt/ni双金属高分散纳米催化剂。优选的，步骤1)中按照摩尔比计算，乙酰丙酮铂：乙酰丙酮镍：二硫化钨＝80:20:5；本发明中铂为主催化剂，镍为第二催化剂，硫化钨为催化剂助剂构成一种高分散纳米催化剂。根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种所述二硫化钨改性的pt/ni双金属高分散纳米催化剂的用途，在氢气和溶剂的存在下，催化3-[(4-甲胺基-3-硝基-苯甲酰胺基)(吡啶-2-基)]丙酸乙酯生成3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，反应式如scheme1所示：优选的，所述用途的具体步骤如下：a)加氢反应釜中加入底物3-[(4-甲胺基-3-硝基-苯甲酰胺基)(吡啶-2-基)]丙酸乙酯、溶剂和二硫化钨改性的pt/ni双金属高分散纳米催化剂，氮气置换反应釜中空气3遍，然后采用氢气置换加氢反应釜中氮气，在一定温度下于0.1-2.0mpa的氢气压力下反应；b)每隔2h取反应液进行hplc检测，待前后两次取样底物3-[(4-甲胺基-3-硝基-苯甲酰胺基)(吡啶-2-基)]丙酸乙酯不再减少且目标产物不再增加时停止反应，调节温度至10-30℃，将反应釜内氢气采用氮气置换，然后过滤去除二硫化钨改性的pt/ni双金属高分散纳米催化剂得滤液；c)将滤液进行后处理得3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯。优选的，步骤a)中二硫化钨改性的pt/ni双金属高分散纳米催化剂的加入量为底物3-[(4-甲胺基-3-硝基-苯甲酰胺基)(吡啶-2-基)]丙酸乙酯重量的0.2-30％wt，更优选为5.0-10.0％wt；优选的，步骤a)中所述溶剂为乙腈、dmf、甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃中的一种或两种的任意组合，优选为四氢呋喃与dmf的混合液，体积比为四氢呋喃：dmf＝100:5-20；本发明中溶剂对反应的选择性和转化率具有一定的影响，采用氯代烷烃(二氯甲烷、氯仿)和酯类溶剂(如乙酸乙酯)时底物选择性差原料转化率低，不适合使用；本发明中采用四氢呋喃和dmf的混合液作为溶剂使用，达到了较高的转化率和选择性。优选的，步骤a)中在0.3-0.5mpa的氢气压力下反应；本发明可以在常压下(即0.1mpa)下进行反应，但反应时间较长，需要24h以上才能达到98％以上的转化率，当提高到0.3mpa时可在10h内完成底物转化，以反应的转化率为指标，综合反应时间和反应条件(反应压力过大会对反应设备要求较为苛刻，另外也会增加反应的危险性)，本发明以0.3-0.5mpa的氢气压力为宜。优选的，步骤c)所述后处理为浓缩滤液或者在滤液中加入反溶剂来析晶；本发明优选为加入反溶剂来析晶，因为单纯浓缩滤液无纯化效果，得到3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯纯度不高，且形态为油状物，不利于产品的转移；本发明通过优化，在滤液中直接加入正庚烷来析晶，能够获得高纯度的3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，且产品回收率达到90％以上；具体操作步骤如下：将滤液转移至析晶反应釜中，升温至45-50℃，采用蠕动泵滴加正庚烷，当体系变浑浊时停止滴加，保温搅拌40-60min，然后继续滴加正庚烷至体系无固体析出，以5℃/min的降温速率降温至20-30℃保温搅拌30min，以3℃/min的升温速率升温至45-50℃保温搅拌10-20min，最后自然降温至室温，过滤、采用0℃的丙酮淋洗滤饼，最后干燥得高纯度3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯。本发明为了去除体系中生成的副产，制备出高纯度的目标产品(避免目标产物最终为粘稠状液体形式)，采用四氢呋喃/dmf/正庚烷三种混合溶剂进行析晶，析晶过程中进行精确控制，先向四氢呋喃/dmf的体系中滴加正庚烷作为反溶剂制备出晶种，在养晶一段时间，继续滴加正庚烷，最后采取降温-升温-降温循环制备出高纯度、大粒径的3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯。与现有技术相比，本发明具有如下优点：1)本发明提供了一种改性催化加氢用催化剂，以铂为主催化剂，镍为第二催化剂，硫化钨为催化剂助剂构成一种高分散纳米催化剂；2)本发明制备的催化剂能够在低压下(0.3-0.5mpa)高效催化3-[(4-甲胺基-3-硝基-苯甲酰胺基)(吡啶-2-基)]丙酸乙酯生成3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，基本实现几乎100％转化，且产品选择性达到97％以上；3)本发明后处理过程采用四氢呋喃/dmf/正庚烷三种混合溶剂进行析晶，精确控制析晶过程不仅能够有效去除生成的副产物，而且制备出的目标产品颗粒度大且均匀，不发生颗粒积聚现象；4)本发明制备的催化剂在公斤级放大试验中未出现催化剂中毒现象，催化氢化过程中无需额外添加催化剂且催化剂可回收套用，降低了生产成本。附图说明图1为本发明制备的cat-pt80/ni10/w5催化剂扫描电镜测试图；图2为采取正庚烷析晶未进行结晶控制获得产品的光学显微镜成像图；图3为采取正庚烷析晶并进行结晶控制获得的产品的光学显微镜成像图。具体实施方式为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。hplc方法：色谱柱agilentsb-c18，检测波长250nm，流速为1ml/min，梯度洗脱(流动相a为乙腈；流动相b为ph为5.0的醋酸铵水溶液，通过醋酸调节而得)，梯度洗脱下表所示：时间/min流动相a(v％)流动相b(v％)0109021585208020258020301090321090原料与试剂：3-[(4-甲胺基-3-硝基-苯甲酰胺基)(吡啶-2-基)]丙酸乙酯原料购置于上海皓鸿生物医药科技有限公司，hplc纯度为98.9％；产品编号为1059241；其余均为市售常规试剂。实施例1制备二硫化钨改性的pt/ni双金属高分散纳米催化剂：1)氮气氛围下反应瓶中加入不同摩尔量的乙酰丙酮铂(pt(acac)2)、乙酰丙酮镍(ni(acac)2)和二硫化钨(ws2)分散于油胺和四氢呋喃的混合溶液(按体积计算：油胺/四氢呋喃＝90：10)中加热至100-120℃搅拌0.5h得棕黄色混合液；每克组合物(pt(acac)2、ni(acac)2和ws2三者总重量和)加入油胺和四氢呋喃的混合溶液的量为8ml；2)将棕黄色混合液转移至高压反应釜中，通入氮气，采用氮气置换高压反应釜中空气三次，然后采用氢气置换高压反应釜内的氮气3遍，置换结束后升温至200±20℃，通入氢气在0.2-0.5mpa的氢气压力氛围下反应1-2h得催化剂前驱体体系；3)将催化剂前驱体体系降温至室温，然后倾入氯仿中进行离心得催化剂粗品，将催化剂粗品置于乙醇中回流，然后降温至10-20℃静置12-24h，过滤、40℃下真空干燥后得二硫化钨改性的pt/ni双金属高分散纳米催化剂。按表1所示，不同摩尔配比的组分定义为不同催化剂编号表1不同组分摩尔配比制备的催化剂pt/ni/w摩尔比pt(acac)2ni(acac)2ws2催化剂编号100/0/010000cat-pt0/100/001000cat-ni90/10/090100cat-pt90/ni1080/10/10801010cat-pt80/ni10/w1080/20/580205cat-pt80/ni10/w5实施例2对上述实施例制备的不同配比的催化剂进行催化性能评价，方法如下：高压氢化反应釜中添加3-[(4-甲胺基-3-硝基-苯甲酰胺基)(吡啶-2-基)]丙酸乙酯(3.72g，10mmol，hplc纯度为98.9％)、无水甲醇50ml、实施例1制备的不同催化剂(0.372g，10wt％)，采用氮气置换釜内空气，然后采用氢气置换釜内氮气，通入氢气在1mpa的氢气压力下，于45℃反应，hplc检测当底物不再转化且产品不再增加时，停止反应计算底物转化率和目标产品的选择性，统计结果如表2所示：表2不同催化剂的催化效果序列催化剂反应时间/h转化率/％选择性/％1cat-pt1253.683.92cat-ni1239.892.33cat-pt90/ni10882.490.34cat-pt80/ni10/w10699.683.25cat-pt80/ni10/w5498.593.2以上试验结果表明，采用cat-pt80/ni10/w5作为催化剂能够取得不错的反应效果，本发明对cat-pt80/ni10/w5催化剂进行了扫描电镜测试其外观形貌，如图1所示，从图中可以看出该催化剂为高度分散的纳米级颗粒。实施例3在确定了cat-pt80/ni10/w5为催化剂时，考察了不同溶剂、不同氢气压力、不同催化剂用量(以底物的重量为基准)对反应的影响，制备工艺如下：高压氢化反应釜中添加3-[(4-甲胺基-3-硝基-苯甲酰胺基)(吡啶-2-基)]丙酸乙酯(3.72g，10mmol，hplc纯度为98.9％)、溶剂50ml、cat-pt80/ni10/w5(0.372g，10wt％)，采用氮气置换釜内空气，然后采用氢气置换釜内氮气，通入氢气在不同氢气压力下于45℃反应，hplc检测当底物不再转化且产品不再增加时，停止反应计算底物转化率和目标产品的选择性，统计结果如表3所示：表3不同影响因素对反应的影响溶剂反应时间/h催化剂用量/％wt压力/mpa转化率/％选择性/％甲醇410198.693.1乙醇510196.292.6异丙醇810195.392.8二氯甲烷2410132.1—乙酸乙酯1210168.393.6四氢呋喃(thf)410199.891.6乙腈810191.992.6dmf810189.298.6vthf/dmf＝100:10610199.897.2vthf/dmf＝100:1024100.198.297.3vthf/dmf＝100:1010100.398.697.4vthf/dmf＝100:108100.599.897.3vthf/dmf＝100:104102.010097.2vthf/dmf＝100:101050.599.697.2vthf/dmf＝100:10980.599.797.3以上试验结果表明，采用四氢呋喃和dmf的混合溶液能够取得近乎100％的转化率，选择性可达97％左右；反应压力在0.3-0.5mpa为宜，催化剂用量在5-10％wt。实施例4以cat-pt80/ni10/w5为催化剂(底物量的6.0％wt)、溶剂为四氢呋喃和dmf的混合溶液(体积比为thf/dmf＝100/10)，每克底物加入溶剂8ml，反应压力为0.5mpa，进行公斤级放大研究：具体步骤如下：a)10l的加氢反应釜中加入底物3-[(4-甲胺基-3-硝基-苯甲酰胺基)(吡啶-2-基)]丙酸乙酯(0.37kg)、3l溶剂(四氢呋喃和dmf的混合溶液)和cat-pt80/ni10/w5催化剂22.5g，氮气置换反应釜中空气3遍，然后采用氢气置换加氢反应釜中氮气，在40-45℃下于0.5mpa的氢气压力下反应；b)每隔2h取反应液进行hplc检测，待前后两次取样底物3-[(4-甲胺基-3-硝基-苯甲酰胺基)(吡啶-2-基)]丙酸乙酯不再减少且目标产物不再增加时停止反应；c)10h后反应结束(hplc检测转化率为100％，选择性为97.1％)，调节温度至10-30℃，将反应釜内氢气采用氮气置换，然后采用孔径为0.5微米的有机微孔滤膜过滤去除cat-pt80/ni10/w5催化剂得滤液；将滤液分成4等分，分别命名为w-1,w-2,w-3,w-4，分别采取如下后处理方式进行处理一、直接对滤液进行浓缩对w-1采取在60℃、p＝-0.09mpa下减压浓缩，得粘稠状固体，收率为101.2％，hplc纯度为96.4％；此种方法对产品几乎无纯化效果，且目标产物的形态为粘稠状不宜转移。二、加水进行析晶对w-2采取室温下滴加水作为反溶剂进行析晶，至无固体析出时停止滴加水，搅拌30min后过滤、40℃下减压干燥至恒重得类白色细小颗粒，收率为89.3％，hplc纯度为98.2％；虽然此方法可以获得较好的固体形态，但是纯化效果也不理想。三、加正庚烷进行析晶对w-3采取室温下滴加正庚烷作为反溶剂进行析晶，至无固体析出时停止滴加正庚烷，搅拌30min后过滤、40℃下减压干燥至恒重得类白色细小颗粒，收率为92.3％，hplc纯度为99.0％；正庚烷相对于水作为反溶剂具有更好的除杂能力，但是其制备出的颗粒物较小且有聚集现象，容易堵塞滤布不宜过滤，且存在静电，产品的光学显微镜成像如图2所示。四、正庚烷析晶控制结晶过程对w-3升温至45-50℃，采用蠕动泵滴加正庚烷，当体系变浑浊时停止滴加，保温搅拌40-60min，然后继续滴加正庚烷至体系无固体析出，以5℃/min的降温速率降温至20-30℃保温搅拌30min，以3℃/min的升温速率升温至45-50℃保温搅拌10-20min，最后自然降温至室温，过滤、采用0℃的丙酮淋洗滤饼，最后干燥得高纯度3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，收率为90.2％，hplc纯度为99.6％，产品的光学显微镜成像如图3所示；由图中可以看出对结晶过程进行控制可得大颗粒的固态形式，另外产品纯度得到了进一步提升，避免了因颗粒物过小堵塞滤布、容易产生静电等问题。实施例5对公斤级放大研究过滤分离出的cat-pt80/ni10/w5催化剂四氢呋喃洗涤后晾干，在底物为10mmol的规格下，参考实施例4中的反应条件测试其回收后的催化性能，统计结果见表4所示：表4催化剂套用情况套用次数12345转化率/％99.899.298.998.196.1选择性/％97.297.397.196.892.3试验结果表明，回收后的催化剂可以重复使用三次，反应转化率与选择性与新鲜催化剂无明显差异，第四次以后催化性能仅有微小的催化性能下降。尽管已经详细描述了本发明的实施方式，但是应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的实施方式做出各种改变、替换和变更。当前第1页12