专利名称：小儿氨酚烷胺制剂的质量控制方法
技术领域：
本发明涉及一种以对乙酰氨基酚、盐酸金刚烷胺、咖啡因为主要原料制成的小儿氨酚烷胺制剂的质量控制方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
在气候多变的季节，因冷暖失调、小儿抵抗力差和生理解剖特点，极易引起小儿患感冒，感冒90％以上是病毒引起的，主要有合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、腺病毒、柯萨奇病毒、冠状病毒等，被病毒感染的换儿主要症状有鼻塞、流涕、流泪、打喷嚏、咳嗽、咽痛、发热、有时伴有呕吐、轻度腹泻，甚至因高热发生抽风，若不及时治疗可并发病毒性心肌炎、肺炎、支气管炎、中耳炎等等。临床治疗感冒的两大要点是对症治疗和抗病毒对因治疗，小儿氨酚烷胺制剂就是针对以上两点研制而成的，其内含抗病毒的有效成份盐酸金刚烷胺，解热镇痛的对乙酰氨基酚，抗过敏的马来酸氯苯那敏，解热镇惊的人工牛黄等，治感冒达到标本兼治，疗效快、疗程短，其中的对乙酰氨基酚是通过抑制前列腺素的合成以及阻断痛觉神经末梢的冲动而产生镇痛作用；解热作用则是通过抑制下视丘体温调节中枢前列腺素的合成产生周围血管扩张、出汗与散热而起作用；马来酸氯苯那敏为抗组胺药，有竞争性阻断组胺(H1)受体作用，减轻过敏症状，能缓解感冒引起的鼻塞、流涕、打喷嚏等症状；金刚烷胺对A型流感病毒有抑制作用；人工牛黄具有解热、镇痛作用。
目前，小儿氨酚烷胺制剂的质量控制标准中，一些鉴别项目过程过于烦琐，结果不明显，微量成分缺少控制项目，含量测定项目不全面，不能对小儿氨酚烷胺制剂的质量进行有效的控制，使生产出的药品质量可靠性不高、质量不稳定，严重影响了药品的治疗效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种小儿氨酚烷胺制剂的质量控制方法，本质量控制方法可有效的控制药物的质量，使药物的质量可靠、稳定，保证药物的治疗效果。
本发明所述小儿氨酚烷胺制剂由下列重量的药物制成包括胶囊剂、片剂、颗粒剂在内的所有可能的剂型，其处方为对乙酰氨基酚50～150g、盐酸金刚烷胺20～60g、咖啡因3～9g、人工牛黄2～6g和马来酸氯苯那敏0.6～1.0g。
本发明是这样实现的所述质量控制方法包括性状、鉴别、含量均匀度检查和含量测定，其中性状包括对于胶囊剂，产品内容物为微黄色颗粒或粉末；对于片剂，药物显微黄色；对于颗粒剂，产品为微黄色的颗粒；鉴别包括对乙酰氨基酚和人工牛黄的鉴别，含量均匀度检查包括对马来酸氯苯那敏的含量均匀度检查，含量测定包括对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏和盐酸金刚烷胺为对照品的含量测定方法。
本制剂中对乙酰氨基酚的鉴别包括以对乙酰氨基酚对照品、马来酸氯苯那敏对照品、咖啡因对照品、盐酸金刚烷胺对照品为对照，以氯仿∶甲醇∶丙酮∶氨试液＝5～15∶1～3∶0.5～3∶0.01～0.05为展开剂的薄层色谱鉴别方法。
本制剂中对人工牛黄的鉴别包括以胆酸对照品为对照，以正己烷∶醋酸乙酯∶醋酸∶甲醇＝10～30∶10～35∶1～4∶1～5为展开剂的薄层色谱鉴别方法。
具体说，鉴别方法为(1)取相当于对乙酰氨基酚100～300mg的小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂，加氯仿20～50ml，振摇10～30分钟，滤过，置水浴上蒸至1～3ml，作为供试品溶液；另取对乙酰氨基酚对照品2～10mg、马来酸氯苯那敏对照品1～5mg、咖啡因对照品1～5mg、盐酸金刚烷胺对照品5～15mg混合，加氯仿∶乙醇为2～1∶1～2(1～4ml)使溶解，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5～20μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿-甲醇-丙酮-氨试液＝5～15∶1～3∶0.5～3∶0.01～0.05为展开剂，展开，取出，晾干，置波长254nm紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；再喷以稀碘化铋钾试液使显色，，供试品色谱在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(2)取相当人工牛黄5～30mg的小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂，加氯仿20～80ml，振摇，滤过。滤液置水浴上蒸干，残渣加乙醇1ml溶解，作为供试品溶液；另取胆酸对照品适量，制成每1ml含0.5～2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5～15μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷∶醋酸乙酯∶醋酸∶甲醇＝10～30∶10～35∶1～4∶1～5的上层液为展开剂，展开，取出，晾干，置波长365nm的紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
所述的含量均匀度检查包括取小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂5～20份，分别置15～50ml量瓶中，加流动相适量，超声处理10～40分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，分别取5～15μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取马来酸氯苯那敏对照品适量，加流动相制成每1ml含马来酸氯苯那敏0.01～0.05mg的溶液，照含量测定项下的方法，依法测定，以外标法分别计算各袋的C16H19ClN2·C4H4O4含量，照含量均匀度检查法计算，应符合规定。
本制剂中，对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏的含量测定方法包括以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.01～0.05mol/L乙腈∶磷酸氢二铵＝5～20∶95～80为流动相的高效液相测定方法。
具体说，含量测定方法包括对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏(1)色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.01～0.05mol/L乙腈-磷酸氢二铵(5～20∶95～80)为流动相；检测波长214nm。理论板数按对乙酰氨基酚峰计算应不低于2000。
(2)对照品溶液的制备取对乙酰氨基酚、咖啡因和马来酸氯苯那敏对照品适量，精密称定，加流动相制成每1ml含对乙酰氨基酚0.01～0.05mg、咖啡因0.01～0.05mg、马来酸氯苯那敏0.01～0.05mg的溶液，即得。
(3)供试品溶液的制备A.对乙酰氨基酚、咖啡因取小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂适量，研细，取约0.25～1.0g，精密称定，置10～50ml量瓶中，加流动相适量，超声处理10～30分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，即得。B.马来酸氯苯那敏取小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂2.5～10g，精密称定，置10～50ml量瓶中，加流动相适量，超声处理10～30分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，即得。
(4)测定法分别吸取对照品溶液与供试品溶液各5～15μl，注入液相色谱仪，记录色谱，按外标法以峰面积计算，即得。
盐酸金刚烷胺取小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂，精密称定，研细，精密称取相当盐酸金刚烷胺0.5g的小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂置250～500ml具塞锥形瓶中，精密加入乙醇100～300ml，振摇20～40分钟，滤过，弃去初滤液，续滤液备用。精密量取续滤液50～100ml，置水浴上蒸干，残渣加水10～30ml使溶解，加溴酚蓝指示液1～3滴，用醋酸调节溶液变为黄绿色，再加溴酚蓝指示液2～8滴，用浓度为0.1mol/L的硝酸银滴定液滴定至沉淀显灰紫色，即得，每1ml浓度为0.1mol/L的硝酸银滴定液相当于18.77mg的C10H17N·HCl。
更准确的说鉴别方法为(1)取相当于对乙酰氨基酚200mg的小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂，加氯仿30ml，振摇15分钟，滤过，置水浴上蒸至2ml，作为供试品溶液；另取对乙酰氨基酚对照品5mg、马来酸氯苯那敏对照品2mg、咖啡因对照品3mg、盐酸金刚烷胺对照品10mg混合，加氯仿乙醇为1∶12ml使溶解，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各20μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿-甲醇-丙酮-氨试液＝9∶1.5∶1.0∶0.03为展开剂，展开，取出，晾干，置波长254nm紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；再喷以稀碘化铋钾试液使显色，，供试品色谱在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(2)取相当人工牛黄20mg的小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂，加氯仿50ml，振摇，滤过。滤液置水浴上蒸干，残渣加乙醇1ml溶解，作为供试品溶液；另取胆酸对照品适量，制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5～10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷∶醋酸乙酯∶醋酸∶甲醇＝20∶25∶2∶3的上层液为展开剂，展开，取出，晾干，置波长365nm的紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
所述的含量均匀度检查包括取小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂10份，分别置25ml量瓶中，加流动相适量，超声处理15分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，分别取5μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取马来酸氯苯那敏对照品适量，加流动相制成每1ml含马来酸氯苯那敏0.03mg的溶液，照含量测定项下的方法，依法测定，以外标法分别计算各袋的C16H19ClN2·C4H4O4含量，照含量均匀度检查法计算，应符合规定。
含量测定方法包括对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏(1)色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.03mol/L乙腈∶磷酸氢二铵＝12∶88为流动相；检测波长214nm。理论板数按对乙酰氨基酚峰计算应不低于5000。
(2)对照品溶液的制备取对乙酰氨基酚、咖啡因和马来酸氯苯那敏对照品适量，精密称定，加流动相制成每1ml含对乙酰氨基酚0.01～0.03mg、咖啡因0.02mg、马来酸氯苯那敏0.03mg的溶液，即得。
(3)供试品溶液的制备A.对乙酰氨基酚、咖啡因取小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂10份，研细，取约0.5g，精密称定，置25ml量瓶中，加流动相适量，超声处理15分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，即得。B.马来酸氯苯那敏取小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂5g，精密称定，置25ml量瓶中，加流动相适量，超声处理15分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，即得。
(4)测定法分别吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，记录色谱，按外标法以峰面积计算，即得。
盐酸金刚烷胺取小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂20份，精密称定，研细，精密称取相当盐酸金刚烷胺0.5g的小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂置500ml具塞锥形瓶中，精密加入乙醇200ml，振摇30分钟，滤过，弃去初滤液，续滤液备用。精密量取续滤液100ml，置水浴上蒸干，残渣加水20ml使溶解，加溴酚蓝指示液2滴，用醋酸调节溶液变为黄绿色，再加溴酚蓝指示液6滴，用浓度为0.1mol/L的硝酸银滴定液滴定至沉淀显灰紫色，即得，每1ml浓度为0.1mol/L的硝酸银滴定液相当于18.77mg的C10H17N·HCl。
总体来说，本发明的质量控制方法包括性状、鉴别、含量均匀度检查和含量测定，所述性状包括对于胶囊剂，产品内容物为微黄色颗粒或粉末，对于片剂，药物显微黄色，对于颗粒剂，产品为微黄色的颗粒；所述鉴别方法为(1)取相当于对乙酰氨基酚200mg的小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂，加氯仿30ml，振摇15分钟，滤过，置水浴上蒸至2ml，作为供试品溶液；另取对乙酰氨基酚对照品5mg、马来酸氯苯那敏对照品2mg、咖啡因对照品3mg、盐酸金刚烷胺对照品10mg混合，加氯仿∶乙醇为1∶1(2ml)使溶解，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各20μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿-甲醇-丙酮-氨试液＝9∶1.5∶1.0∶0.03为展开剂，展开，取出，晾干，置波长254nm紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；再喷以稀碘化铋钾试液使显色，供试品色谱在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(2)取相当人工牛黄20mg的小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂，加氯仿50ml，振摇，滤过。滤液置水浴上蒸干，残渣加乙醇1ml溶解，作为供试品溶液；另取胆酸对照品适量，制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5～10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷∶醋酸乙酯∶醋酸∶甲醇＝20∶25∶2∶3的上层液为展开剂，展开，取出，晾干，置波长365nm的紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；所述的含量均匀度检查包括取小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂10份，分别置25ml量瓶中，加流动相适量，超声处理15分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，分别取5μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取马来酸氯苯那敏对照品适量，加流动相制成每1ml含马来酸氯苯那敏0.03mg的溶液，照含量测定项下的方法，依法测定，以外标法分别计算各袋的C16H19ClN2·C4H4O4含量，照含量均匀度检查法计算，应符合规定；所述的含量测定方法包括
对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏(1)色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.03mol/L乙腈∶磷酸氢二铵＝12∶88为流动相；检测波长214nm。理论板数按对乙酰氨基酚峰计算应不低于5000；(2)对照品溶液的制备取对乙酰氨基酚、咖啡因和马来酸氯苯那敏对照品适量，精密称定，加流动相制成每1ml含对乙酰氨基酚0.01～0.03mg、咖啡因0.02mg、马来酸氯苯那敏0.03mg的溶液，即得；(3)供试品溶液的制备A.对乙酰氨基酚、咖啡因取小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂10份，研细，取约0.5g，精密称定，置25ml量瓶中，加流动相适量，超声处理15分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，即得。B.马来酸氯苯那敏取小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂5g，精密称定，置25ml量瓶中，加流动相适量，超声处理15分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，即得；(4)测定法分别吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，记录色谱，按外标法以峰面积计算，即得；盐酸金刚烷胺取小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂20份，精密称定，研细，精密称取相当盐酸金刚烷胺0.5g的小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂置500ml具塞锥形瓶中，精密加入乙醇200ml，振摇30分钟，滤过，弃去初滤液，续滤液备用。精密量取续滤液100ml，置水浴上蒸干，残渣加水20ml使溶解，加溴酚蓝指示液2滴，用醋酸调节溶液变为黄绿色，再加溴酚蓝指示液6滴，用浓度为0.1mol/L的硝酸银滴定液滴定至沉淀显灰紫色，即得，每1ml浓度为0.1mol/L的硝酸银滴定液相当于18.77mg的C10H17N·HCl。
本发明根据对乙酰氨基酚、咖啡因和马来酸氯苯那敏具有特征性吸收光谱的特点，在现有技术基础上，增加了高效液相色谱法对咖啡因和马来酸氯苯那敏的含量测定，简化了对乙酰氨基酚的鉴别，修订了人工牛黄的鉴别，增加了马来酸氯苯那敏的含量均匀度检查，补充并规范了盐酸金刚烷胺的含量测定，保证了质量检测标准的准确性和先进性，可有效地控制小儿氨酚烷胺制剂的质量，使生产出的药物质量可靠、稳定，保证了药物的治疗效果和用药安全。其改进之处如下1.在鉴别中，本发明根据实际研究，将鉴别供试品的处理简化，并将对照品取量适当减小。具体为现有质量标准中为“(1)取本品的细粉适量(约相当于对乙酰氨基酚200mg)，加氯仿30ml，振摇15分钟，滤过，置水浴上蒸干，加氯仿3ml溶解，滤过，用氯仿洗涤残渣，自滤液达5ml，作为供试品溶液。另取对乙酰氨基酚对照品100mg、马来酸氯苯那敏对照品10mg、咖啡因对照品10mg、盐酸金刚烷胺对照品50mg混合，加氯仿10ml使溶解，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版二部附录VB)试验，吸取上述两种溶液各20μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿-甲醇-丙酮-氨试液(9∶1.5∶1.0∶0.03)为展开剂，展开，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视，供试品溶液所显主斑点的颜色与位置与对照品溶液的主斑点相同，再喷以稀碘化铋钾试液使显色，供试品溶液所显主斑点的颜色与位置与对照品溶液的主斑点相同”。本发明修改为“(1)取本品的细粉适量(约相当于对乙酰氨基酚200mg)，加氯仿30ml，振摇15分钟，滤过，置水浴上蒸至约2ml，作为供试品溶液。另取对乙酰氨基酚对照品5mg、马来酸氯苯那敏对照品2mg、咖啡因对照品3mg、盐酸金刚烷胺对照品10mg混合，加氯仿-乙醇(1∶1)2ml使溶解，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版二部附录VB)试验，吸取上述两种溶液各20μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿-甲醇-丙酮-氨试液(9∶1.5∶1.0∶0.03)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；再喷以稀碘化铋钾试液使显色，供试品色谱在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。”2.现有技术的质量标准中鉴别(2)为人工牛黄的显色反应，蓝紫色不明显，本发明修订为薄层鉴别法“(2)取本品的细粉适量(约相当人工牛黄20mg)，加氯仿50ml，振摇，滤过。滤液置水浴上蒸干，残渣加乙醇1ml溶解，作为供试品溶液。另取胆酸对照品适量，制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版二部附录VB)试验，吸取上述两种溶液各5～10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-醋酸乙酯-醋酸-甲醇(20∶25∶2∶3)的上层液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。”3.处方中咖啡因、人工牛黄、马来酸氯苯那敏的含量均小于每个包装的2％，应增加含量均匀度测定。本发明以含量最低的马来酸氯苯那敏为测定成分，补充了含量均匀度测定，方法为“检查含量均匀度检查取本品10份，分别置25ml量瓶中，加流动相适量，超声处理15分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，分别取5μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取马来酸氯苯那敏对照品适量，加流动相制成每1ml含马来酸氯苯那敏0.03mg的溶液，照含量测定项下的方法，依法测定，以外标法分别计算各袋的C16H19ClN2·C4H4O4含量，照含量均匀度(中国药典2005年版二部附录X E)检查法计算，应符合规定。”4.含量测定中盐酸金刚烷胺原质量标准为“盐酸金刚烷胺精密量取续滤液100ml，置水浴上蒸干，残渣加水20ml使溶解，加溴酚蓝指示液2滴，用醋酸调节溶液变为黄绿色，再加溴酚蓝指示液6滴，用硝酸银滴定液(0.1mol/L)滴定至沉淀显灰紫色，即得。每1ml的硝酸银滴定液(0.1mol/L)相当于18.77mg的(C10H17N·HCl)。”，漏掉了一大段，本发明补充并规范为“盐酸金刚烷胺取本品20袋，精密称定，研细，精密称取适量(约相当盐酸金刚烷胺0.5g)置500ml具塞锥形瓶中，精密加入乙醇200ml，振摇30分钟，滤过，弃去初滤液，续滤液备用。精密量取续滤液100ml，置水浴上蒸干，残渣加水20ml使溶解，加溴酚蓝指示液2滴，用醋酸调节溶液变为黄绿色，再加溴酚蓝指示液6滴，用硝酸银滴定液(0.1mol/L)滴定至沉淀显灰紫色，即得。每1ml的硝酸银滴定液(0.1mol/L)相当于18.77mg的C10H17N·HCl。”。
5.含量测定中，在原质量标准的基础上增加了咖啡因和马来酸氯苯那敏的含量测定，并且改为HPLC法测定。
为对上述质量控制方法进行验证，申请人进行了一系列的试验、研究，其结果如下(一)对乙酰氨基酚、咖啡因和马来酸氯苯那敏1.仪器与试药仪器岛津LC-10Avp高效液相色谱仪；SPD-10AM二极管阵列检测器；CLASS-VP色谱工作站；色谱柱大连依利特ODS色谱柱(柱号13180861894)试剂与试药对乙酰氨基酚对照品(中国药品生物制品检定所提供含量测定用对照品，批号018-9206)；咖啡因对照品(中国药品生物制品检定所提供含量测定用对照品，批号1215-0104)；马来酸氯苯那敏对照品(中国药品生物制品检定所提供含量测定用对照品，批号10047-9904)；乙腈(AR级)。
2.色谱条件的选择采用ODS(C18)250×4.6mm色谱柱，经过实验以0.03mol/L乙腈-磷酸氢二铵(12∶88)为流动相的分离效果最佳。根据对乙酰氨基酚对照品和咖啡因对照品的紫外-可见光谱图，两者在214nm处均有较好的吸收，故选定214nm为检测波长。流速1.0mL/min；柱温30℃。
3.系统适用性试验所用对乙酰氨基酚对照品、咖啡因对照品和马来酸氯苯那敏对照品为中国药品生物制品检定所提供含量测定用，故不需做纯度检查。在标准操作条件下，分别制备本处方除“对乙酰氨基酚”、除“咖啡因”和除“马来酸氯苯那敏”外其余各原料制成的制剂，用二极管阵列检测器检测，各阴性对照未见相应物质的吸收峰，样品中对乙酰氨基酚、咖啡因和马来酸氯苯那敏的吸收峰及光谱纯度与对照品完全一致。理论塔板数以对乙酰氨基酚计算达到12005，以咖啡因计算达到12005，以马来酸氯苯那敏计算达到7000。故将理论塔板数定为按马来酸氯苯那敏峰计算应不低于5000。
4.线性关系的考察(1)对乙酰氨基酚精密称取对乙酰氨基酚对照品31.688mg于100ml量瓶中，用流动相定容，得到浓度为0.31688mg/ml的对照品溶液。分别吸取2、4、6、8、10μl进样，记录色谱(表1)，以峰面积(mAU.s)对进样量(μg)回归计算，得到一基本过原点的直线方程，回归方程为C＝4.35764×10-7A-0.041835，相关系数r＝0.99979。
表1对乙酰氨基酚标准曲线
回归方程拟合成过原点的方程时，C＝4.28023×10-7A。将一供试品代入两方程计算，其结果的相对偏差小于1％，回归方程可认为近似过原点。结果表明，进样量在0.63μg～3.17μg范围内与峰面积线性关系良好，可用一点校正法计算含量。
(2)咖啡因精密称取咖啡因对照品17.976mg于100ml量瓶中，用流动相定容，精密量取1ml至10ml量瓶中，用流动相定容，得到浓度为0.17976mg/ml的对照品溶液。分别吸取2、4、6、8、10μl进样，记录色谱(表2)，以峰面积(mAU.s)对进样量(μg)回归计算得到一基本过原点的直线方程，回归方程为C＝2.04233×10-7A-0.00890578，相关系数r＝0.99982。
表2咖啡因标准曲线
回归方程拟合成过原点方程时，C＝1.91138×10-7A，将一供试品代入两方程计算，其结果的相对偏差小于1％，回归方程可认为近似过原点。结果表明，进样量在0.036μg～0.18μg范围内与峰面积线性关系良好，可用一点校正法计算含量。
(3)马来酸氯苯那敏精密称取马来酸氯苯那敏对照品6.12mg于100ml量瓶中，用流动相定容，得到浓度为0.0612mg/ml的对照品溶液。分别吸取2、4、6、8、10μl进样，记录色谱(表3)，以峰面积(mAU.s)对进样量(μg)回归计算，得到一基本过原点的直线方程，回归方程为C＝3.63604×10-7A-0.0138317，相关系数r＝0.998465。
表3标准曲线
回归方程拟合成过原点方程时，C＝3.5266×10-7A，将一供试品代入两方程计算，其结果的相对偏差小于1％，回归方程可认为近似过原点。结果表明，进样量在0.124μg～0.612μg范围内与峰面积线性关系良好，可用一点校正法计算含量。
5.精密度试验分别取对乙酰氨基酚对照品溶液、咖啡因对照品溶液、马来酸氯苯那敏对照品溶液5μ1，各进样5次，记录色谱，相对标准偏差(RSD)分别为0.62％、0.74％、0.65％，可看出精密度良好，结果见表4、5、6。
表4对乙酰氨基酚精密度试验
表5咖啡因精密度试验
表5咖啡因精密度试验
表6马来酸氯苯那敏精密度试验
6.重复性试验(1)对乙酰氨基酚重复性取同一批号(20030601)样品5份，各5g，精密称定，依法处理，进样(5μl)，记录色谱图，计算得到对乙酰氨基酚平均值为324.181μg/ml(相当于样品含对乙酰氨基酚16.19mg/g)，RSD为0.69％，表明重复性良好。结果见表7。
表7重复性试验
(2)咖啡因重复性取同一批号(20030601)样品5份，各5g，精密称定，依法处理，进样(5μl)，记录色谱图，计算得到咖啡因平均值为21.498μg/ml(相当于样品含咖啡因1.074mg/g)，RSD为1.57％，表明重复性良好。结果见表8。
表8重复性试验
(3)马来酸氯苯那敏重复性取同一批号(20030601)样品5份，各8g，精密称定，依法处理，进样(5μl)，记录色谱图，计算得到马来酸氯苯那敏平均值为0.0444mg/ml(相当于样品含马来酸氯苯那敏0.1388mg/g)，RSD为2.01％，表明重复性良好。结果见表9。
表9重复性试验
7.稳定性试验用同一份样品，放置不同时间后进样(5μl)，考察其稳定性。结果表明样品在12小时内稳定性良好。结果见表10。
表10稳定性试验
8.加样回收试验(1)对乙酰氨基酚以三个不同量级的样品及加入量试验。取与重复性试验同一批号的样品各2份，精密称定，分别加入一定量的对乙酰氨基酚对照品溶液(浓度为1.611mg/ml)，依法处理，进样(5μl)，记录色谱，计算测得回收率。平均回收率为98.38％，RSD％为2.00％，说明回收良好，结果见表11。
表11对乙酰氨基酚加样回收试验
(2)咖啡因以三个不同量级的样品及加入量试验。取与重现性试验同一批号的样品各2份，精密称定，分别加入一定量的咖啡因对照品溶液(浓度为0.08992mg/ml)，依法处理，进样，记录色谱，计算测得回收率。平均回收率为99.56％，RSD％为1.21％，说明回收良好，结果见表12。
表12咖啡因加样回收试验
(3)马来酸氯苯那敏以三个不同量级的样品及加入量试验。取与重现性试验同一批号的样品各2份，精密称定，分别加入一定量的马来酸氯苯那敏对照品(浓度为0.612mg/mld的马来酸氯苯那敏溶液0.6ml，1ml，1.4ml)，依法处理，进样，记录色谱，计算测得回收率。平均回收率为98.928％，RSD％为1.35％，说明回收良好，结果见表13。
表13马来酸氯苯那敏加样回收试验
9.样品含量测定本测定法采用法定的外标法(《中国药典》2005年版一部附录VI D)计算含量，其公式如下(1)含量(Mr)＝Ax×Mr/Ar，当对照品溶液以mg/ml表示时，Mr即表示对照品为mg/ml的浓度单位，同时测得样品的浓度也为mg/ml。拟定每袋含对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏以mg单位表示，即mg/袋，代入下式计算即为样品的含量(mg/袋)(2)含量(mg/袋)＝Mx×P/(Wx/V)，式中Wx为样品的称量(mg)，V为提取样品的溶剂量(ml)，P为平均袋重(mg)。合并(1)、(2)式，得到含量计算公式(3)含量(mg/袋)＝Ax·Mr·V·P/(Ar×Wx)。
表14 10批样品含量测定
根据样品的测定结果10批样品含量的平均值对乙酰氨基酚为97.152mg/袋，咖啡因为6.438mg/袋，马来酸氯苯那敏为0.8265mg/袋。按每袋含对乙酰氨基酚(C8H9NO2)、咖啡因(C8H10N4·H2O)、马来酸氯苯那敏(C16H19ClN2·C4H4O4)与盐酸金刚烷胺(C10H17N·HCl)均应为标示量的90.0％～110.0％。计算得标示量分别为对乙酰氨基酚为97.152/100×100％＝97.15％；咖啡因为6.438/6×100％＝107.3％；马来酸氯苯那敏为0.8265/0.8×100％＝103.31％，均符合规定。
具体实施例方式本发明的实施例1小儿氨酚烷胺颗粒剂的质量控制方法性状本品为微黄色颗粒。
鉴别(1)取本品的细粉适量(约相当于对乙酰氨基酚200mg)，加氯仿30ml，振摇15分钟，滤过，置水浴上蒸至约2ml，作为供试品溶液。另取对乙酰氨基酚对照品5mg、马来酸氯苯那敏对照品2mg、咖啡因对照品3mg、盐酸金刚烷胺对照品10mg混合，加氯仿-乙醇(1∶1)2ml使溶解，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版二部附录V B)试验，吸取上述两种溶液各20μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿-甲醇-丙酮-氨试液(9∶1.5∶1.0∶0.03)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；再喷以稀碘化铋钾试液使显色，供试品色谱在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(2)取本品的细粉适量(约相当人工牛黄20mg)，加氯仿50ml，振摇，滤过。滤液置水浴上蒸干，残渣加乙醇1ml溶解，作为供试品溶液。另取胆酸对照品适量，制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版二部附录V B)试验，吸取上述两种溶液各5～10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-醋酸乙酯-醋酸-甲醇(20∶25∶2∶3)的上层液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
检查含量均匀度检查取本品10袋，分别置25ml量瓶中，加流动相适量，超声处理15分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，分别取5μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取马来酸氯苯那敏对照品适量，加流动相制成每1ml含马来酸氯苯那敏0.03mg的溶液，照含量测定项下的方法，依法测定，以外标法分别计算各袋的C16H19ClN2·C4H4O4含量，照含量均匀度(中国药典2005年版二部附录XE)检查法计算，应符合规定。
其它应符合颗粒剂项下有关的各项规定(《中国药典》2005年版二部附录IN)。
含量测定对乙酰氨基酚、咖啡因和马来酸氯苯那敏照高效液相色谱法(《中国药典》2005年版二部附录VID)测定。
色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.03mol/L乙腈-磷酸氢二铵(12∶88)为流动相；检测波长214nm。理论板数按对乙酰氨基酚峰计算应不低于5000。
对照品溶液的制备取对乙酰氨基酚、咖啡因和马来酸氯苯那敏对照品适量，精密称定，加流动相制成每1ml含对乙酰氨基酚0.03mg、咖啡因0.02mg、马来酸氯苯那敏0.03mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备(1)对乙酰氨基酚、咖啡因取本品10袋，研细，取约0.5g，精密称定，置25ml量瓶中，加流动相适量，超声处理15分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，即得。(2)马来酸氯苯那敏取本品约5g，精密称定，置25ml量瓶中，加流动相适量，超声处理15分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，即得。
测定法分别吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，记录色谱，按外标法以峰面积计算，即得(测得的无水咖啡因含量应乘以1.092)。
盐酸金刚烷胺取本品20袋，精密称定，研细，精密称取适量(约相当盐酸金刚烷胺0.5g)置500ml具塞锥形瓶中，精密加入乙醇200ml，振摇30分钟，滤过，弃去初滤液，续滤液备用。精密量取续滤液100ml，置水浴上蒸干，残渣加水20ml使溶解，加溴酚蓝指示液2滴，用醋酸调节溶液变为黄绿色，再加溴酚蓝指示液6滴，用硝酸银滴定液(0.1mol/L)滴定至沉淀显灰紫色，即得。每1ml的硝酸银滴定液(0.1mol/L)相当于18.77mg的C10H17N·HCl。
本发明的实施例2小儿氨酚烷胺颗粒剂的质量控制方法性状本品为微黄色颗粒。
鉴别(1)取本品的细粉适量(约相当于对乙酰氨基酚100mg)，加氯仿20ml，振摇10分钟，滤过，置水浴上蒸至约1ml，作为供试品溶液。另取对乙酰氨基酚对照品2mg、马来酸氯苯那敏对照品1mg、咖啡因对照品1mg、盐酸金刚烷胺对照品5mg混合，加氯仿-乙醇(1∶1)1ml使溶解，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版二部附录VB)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿-甲醇-丙酮-氨试液(5∶1∶0.5∶0.01)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；再喷以稀碘化铋钾试液使显色，供试品色谱在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(2)取本品的细粉适量(约相当人工牛黄5g)，加氯仿20ml，振摇，滤过。滤液置水浴上蒸干，残渣加乙醇1ml溶解，作为供试品溶液。另取胆酸对照品适量，制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版二部附录V B)试验，吸取上述两种溶液各5～15μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-醋酸乙酯-醋酸-甲醇(10∶10∶1∶1)的上层液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
检查含量均匀度检查取本品5袋，分别置15ml量瓶中，加流动相适量，超声处理10分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，分别取6μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取马来酸氯苯那敏对照品适量，加流动相制成每1ml含马来酸氯苯那敏0.01mg的溶液，照含量测定项下的方法，依法测定，以外标法分别计算各袋的C16H19ClN2·C4H4O4含量，照含量均匀度(中国药典2005年版二部附录X E)检查法计算，应符合规定。
其它应符合颗粒剂项下有关的各项规定(《中国药典》2005年版二部附录IN)。
含量测定对乙酰氨基酚、咖啡因和马来酸氯苯那敏照高效液相色谱法(《中国药典》2005年版二部附录VI D)测定。
色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.01mol/L乙腈-磷酸氢二铵(5∶95)为流动相；检测波长214nm。理论板数按对乙酰氨基酚峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备取对乙酰氨基酚、咖啡因和马来酸氯苯那敏对照品适量，精密称定，加流动相制成每1ml含对乙酰氨基酚0.01mg、咖啡因0.01mg、马来酸氯苯那敏0.01mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备(1)对乙酰氨基酚、咖啡因取本品8袋，研细，取约0.25g，精密称定，置10ml量瓶中，加流动相适量，超声处理10分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，即得。(2)马来酸氯苯那敏取本品约2.5g，精密称定，置10ml量瓶中，加流动相适量，超声处理10分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，即得。
测定法分别吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，记录色谱，按外标法以峰面积计算，即得(测得的无水咖啡因含量应乘以1.092)。
盐酸金刚烷胺取本品20袋，精密称定，研细，精密称取适量(约相当盐酸金刚烷胺0.5g)置250ml具塞锥形瓶中，精密加入乙醇100ml，振摇20分钟，滤过，弃去初滤液，续滤液备用。精密量取续滤液50ml，置水浴上蒸干，残渣加水10ml使溶解，加溴酚蓝指示液1滴，用醋酸调节溶液变为黄绿色，再加溴酚蓝指示液2滴，用硝酸银滴定液(0.1mol/L)滴定至沉淀显灰紫色，即得。每1ml的硝酸银滴定液(0.1mol/L)相当于18.77mg的C10H17N·HCl。
本发明的实施例3小儿氨酚烷胺颗粒剂的质量控制方法性状本品为微黄色颗粒。
鉴别(1)取本品的细粉适量(约相当于对乙酰氨基酚300mg)，加氯仿50ml，振摇30分钟，滤过，置水浴上蒸至约3ml，作为供试品溶液。另取对乙酰氨基酚对照品10mg、马来酸氯苯那敏对照品5mg、咖啡因对照品5mg、盐酸金刚烷胺对照品15mg混合，加氯仿-乙醇(2∶1)4ml使溶解，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版二部附录V B)试验，吸取上述两种溶液各20μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿-甲醇-丙酮-氨试液(15∶3∶3∶0.05)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；再喷以稀碘化铋钾试液使显色，供试品色谱在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(2)取本品的细粉适量(约相当人工牛黄30g)，加氯仿80ml，振摇，滤过。滤液置水浴上蒸干，残渣加乙醇1ml溶解，作为供试品溶液。另取胆酸对照品适量，制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版二部附录V B)试验，吸取上述两种溶液各5～15μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-醋酸乙酯-醋酸-甲醇(30∶35∶4∶5)的上层液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
检查含量均匀度检查取本品20袋，分别置50ml量瓶中，加流动相适量，超声处理40分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，分别取15μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取马来酸氯苯那敏对照品适量，加流动相制成每1ml含马来酸氯苯那敏0.05mg的溶液，照含量测定项下的方法，依法测定，以外标法分别计算各袋的C16H19ClN2·C4H4O4含量，照含量均匀度(中国药典2005年版二部附录XE)检查法计算，应符合规定。
其它应符合颗粒剂项下有关的各项规定(《中国药典》2005年版二部附录IN)。
含量测定对乙酰氨基酚、咖啡因和马来酸氯苯那敏照高效液相色谱法(《中国药典》2005年版二部附录VI D)测定。
色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.01mol/L乙腈-磷酸氢二铵(20∶80)为流动相；检测波长214nm。理论板数按对乙酰氨基酚峰计算应不低于6000。
对照品溶液的制备取对乙酰氨基酚、咖啡因和马来酸氯苯那敏对照品适量，精密称定，加流动相制成每1ml含对乙酰氨基酚0.05mg、咖啡因0.05mg、马来酸氯苯那敏0.05mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备(1)对乙酰氨基酚、咖啡因取本品20袋，研细，取约1.0g，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相适量，超声处理30分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，即得。(2)马来酸氯苯那敏取本品约10g，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相适量，超声处理30分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，即得。
测定法分别吸取对照品溶液与供试品溶液各15μl，注入液相色谱仪，记录色谱，按外标法以峰面积计算，即得(测得的无水咖啡因含量应乘以1.092)。
盐酸金刚烷胺取本品30袋，精密称定，研细，精密称取适量(约相当盐酸金刚烷胺0.5g)置500ml具塞锥形瓶中，精密加入乙醇300ml，振摇40分钟，滤过，弃去初滤液，续滤液备用。精密量取续滤液100ml，置水浴上蒸干，残渣加水30ml使溶解，加溴酚蓝指示液3滴，用醋酸调节溶液变为黄绿色，再加溴酚蓝指示液8滴，用硝酸银滴定液(0.1mol/L)滴定至沉淀显灰紫色，即得。每1ml的硝酸银滴定液(0.1mol/L)相当于18.77mg的C10H17N·HCl。
本发明的实施例4小儿氨酚烷胺胶囊剂的质量控制方法性状本品内容物为微黄色颗粒或细粉。
鉴别(1)取本品的细粉适量(约相当于对乙酰氨基酚200mg)，加氯仿30ml，振摇15分钟，滤过，置水浴上蒸至约2ml，作为供试品溶液。另取对乙酰氨基酚对照品5mg、马来酸氯苯那敏对照品2mg、咖啡因对照品3mg、盐酸金刚烷胺对照品10mg混合，加氯仿-乙醇(1∶1)2ml使溶解，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版二部附录V B)试验，吸取上述两种溶液各20μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿-甲醇-丙酮-氨试液(9∶1.5∶1.0∶0.03)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；再喷以稀碘化铋钾试液使显色，供试品色谱在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(2)取本品的细粉适量(约相当人工牛黄20mg)，加氯仿50ml，振摇，滤过。滤液置水浴上蒸干，残渣加乙醇1ml溶解，作为供试品溶液。另取胆酸对照品适量，制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版二部附录V B)试验，吸取上述两种溶液各5～10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-醋酸乙酯-醋酸-甲醇(20∶25∶2∶3)的上层液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
检查含量均匀度检查取本品10粒，分别置25ml量瓶中，加流动相适量，超声处理15分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，分别取5μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取马来酸氯苯那敏对照品适量，加流动相制成每1ml含马来酸氯苯那敏0.03mg的溶液，照含量测定项下的方法，依法测定，以外标法分别计算各袋的C16H19ClN2·C4H4O4含量，照含量均匀度(中国药典2005年版二部附录X E)检查法计算，应符合规定。
其它应符合胶囊项下有关的各项规定(《中国药典》2005年版二部附录IE)。
含量测定对乙酰氨基酚、咖啡因和马来酸氯苯那敏照高效液相色谱法(《中国药典》2005年版二部附录VI D)测定。
色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.03mol/L乙腈-磷酸氢二铵(12∶88)为流动相；检测波长214nm。理论板数按对乙酰氨基酚峰计算应不低于5000。
对照品溶液的制备取对乙酰氨基酚、咖啡因和马来酸氯苯那敏对照品适量，精密称定，加流动相制成每1ml含对乙酰氨基酚0.03mg、咖啡因0.02mg、马来酸氯苯那敏0.03mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备(1)对乙酰氨基酚、咖啡因取本品10粒，研细，取约0.5g，精密称定，置25ml量瓶中，加流动相适量，超声处理15分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，即得。(2)马来酸氯苯那敏取本品约5g，精密称定，置25ml量瓶中，加流动相适量，超声处理15分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，即得。
测定法分别吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，记录色谱，按外标法以峰面积计算，即得(测得的无水咖啡因含量应乘以1.092)。
盐酸金刚烷胺取本品20粒，精密称定，研细，精密称取适量(约相当盐酸金刚烷胺0.5g)置500ml具塞锥形瓶中，精密加入乙醇200ml，振摇30分钟，滤过，弃去初滤液，续滤液备用。精密量取续滤液100ml，置水浴上蒸干，残渣加水20ml使溶解，加溴酚蓝指示液2滴，用醋酸调节溶液变为黄绿色，再加溴酚蓝指示液6滴，用硝酸银滴定液(0.1mol/L)滴定至沉淀显灰紫色，即得。每1ml的硝酸银滴定液(0.1mol/L)相当于18.77mg的C10H17N·HCl。
本发明的实施例5小儿氨酚烷胺胶囊剂的质量控制方法性状本品内容物为微黄色颗粒或细粉。
鉴别(1)取本品的细粉适量(约相当于对乙酰氨基酚100mg)，加氯仿20ml，振摇10分钟，滤过，置水浴上蒸至约1ml，作为供试品溶液。另取对乙酰氨基酚对照品2mg、马来酸氯苯那敏对照品1mg、咖啡因对照品1mg、盐酸金刚烷胺对照品5mg混合，加氯仿-乙醇(1∶1)1ml使溶解，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版二部附录V B)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿-甲醇-丙酮-氨试液(5∶1∶0.5∶0.01)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；再喷以稀碘化铋钾试液使显色，供试品色谱在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(2)取本品的细粉适量(约相当人工牛黄5g)，加氯仿20ml，振摇，滤过。滤液置水浴上蒸干，残渣加乙醇1ml溶解，作为供试品溶液。另取胆酸对照品适量，制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版二部附录V B)试验，吸取上述两种溶液各5～15μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-醋酸乙酯-醋酸-甲醇(10∶10∶1∶1)的上层液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
检查含量均匀度检查取本品5粒，分别置15ml量瓶中，加流动相适量，超声处理10分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，分别取6μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取马来酸氯苯那敏对照品适量，加流动相制成每1ml含马来酸氯苯那敏0.01mg的溶液，照含量测定项下的方法，依法测定，以外标法分别计算各袋的C16H19ClN2·C4H4O4含量，照含量均匀度(中国药典2005年版二部附录X E)检查法计算，应符合规定。
其它应符合胶囊项下有关的各项规定(《中国药典》2005年版二部附录IE)。
含量测定对乙酰氨基酚、咖啡因和马来酸氯苯那敏照高效液相色谱法(《中国药典》2005年版二部附录VI D)测定。
色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.01mol/L乙腈-磷酸氢二铵(5∶95)为流动相；检测波长214nm。理论板数按对乙酰氨基酚峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备取对乙酰氨基酚、咖啡因和马来酸氯苯那敏对照品适量，精密称定，加流动相制成每1ml含对乙酰氨基酚0.01mg、咖啡因0.01mg、马来酸氯苯那敏0.01mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备(1)对乙酰氨基酚、咖啡因取本品8粒，研细，取约0.25g，精密称定，置10ml量瓶中，加流动相适量，超声处理10分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，即得。(2)马来酸氯苯那敏取本品约2.5g，精密称定，置10ml量瓶中，加流动相适量，超声处理10分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，即得。
测定法分别吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，记录色谱，按外标法以峰面积计算，即得(测得的无水咖啡因含量应乘以1.092)。
盐酸金刚烷胺取本品20粒，精密称定，研细，精密称取适量(约相当盐酸金刚烷胺0.5g)置250ml具塞锥形瓶中，精密加入乙醇100ml，振摇20分钟，滤过，弃去初滤液，续滤液备用。精密量取续滤液50ml，置水浴上蒸干，残渣加水10ml使溶解，加溴酚蓝指示液1滴，用醋酸调节溶液变为黄绿色，再加溴酚蓝指示液2滴，用硝酸银滴定液(0.1mol/L)滴定至沉淀显灰紫色，即得。每1ml的硝酸银滴定液(0.1mol/L)相当于18.77mg的C10H17N·HCl。
本发明的实施例6小儿氨酚烷胺胶囊剂的质量控制方法性状本品内容物为微黄色颗粒或细粉。
鉴别(1)取本品的细粉适量(约相当于对乙酰氨基酚300mg)，加氯仿50ml，振摇30分钟，滤过，置水浴上蒸至约3ml，作为供试品溶液。另取对乙酰氨基酚对照品10mg、马来酸氯苯那敏对照品5mg、咖啡因对照品5mg、盐酸金刚烷胺对照品15mg混合，加氯仿-乙醇(2∶1)4ml使溶解，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版二部附录V B)试验，吸取上述两种溶液各20μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿-甲醇-丙酮-氨试液(15∶3∶3∶0.05)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；再喷以稀碘化铋钾试液使显色，供试品色谱在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(2)取本品的细粉适量(约相当人工牛黄30g)，加氯仿80ml，振摇，滤过。滤液置水浴上蒸干，残渣加乙醇1ml溶解，作为供试品溶液。另取胆酸对照品适量，制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版二部附录V B)试验，吸取上述两种溶液各5～15μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-醋酸乙酯-醋酸-甲醇(30∶35∶4∶5)的上层液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
检查含量均匀度检查取本品20粒，分别置50ml量瓶中，加流动相适量，超声处理40分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，分别取15μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取马来酸氯苯那敏对照品适量，加流动相制成每1ml含马来酸氯苯那敏0.05mg的溶液，照含量测定项下的方法，依法测定，以外标法分别计算各袋的C16H19ClN2·C4H4O4含量，照含量均匀度(中国药典2005年版二部附录X E)检查法计算，应符合规定。
其它应符合颗粒剂项下有关的各项规定(《中国药典》2005年版二部附录IN)。
含量测定对乙酰氨基酚、咖啡因和马来酸氯苯那敏照高效液相色谱法(《中国药典》2005年版二部附录VI D)测定。
色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.01mol/L乙腈-磷酸氢二铵(20∶80)为流动相；检测波长214nm。理论板数按对乙酰氨基酚峰计算应不低于6000。
对照品溶液的制备取对乙酰氨基酚、咖啡因和马来酸氯苯那敏对照品适量，精密称定，加流动相制成每1ml含对乙酰氨基酚0.05mg、咖啡因0.05mg、马来酸氯苯那敏0.05mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备(1)对乙酰氨基酚、咖啡因取本品20粒，研细，取约1.0g，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相适量，超声处理30分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，即得。(2)马来酸氯苯那敏取本品约10g，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相适量，超声处理30分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，即得。
测定法分别吸取对照品溶液与供试品溶液各15μl，注入液相色谱仪，记录色谱，按外标法以峰面积计算，即得(测得的无水咖啡因含量应乘以1.092)。
盐酸金刚烷胺取本品30粒，精密称定，研细，精密称取适量(约相当盐酸金刚烷胺0.5g)置500ml具塞锥形瓶中，精密加入乙醇300ml，振摇40分钟，滤过，弃去初滤液，续滤液备用。精密量取续滤液100ml，置水浴上蒸干，残渣加水30ml使溶解，加溴酚蓝指示液3滴，用醋酸调节溶液变为黄绿色，再加溴酚蓝指示液8滴，用硝酸银滴定液(0.1mol/L)滴定至沉淀显灰紫色，即得。每1ml的硝酸银滴定液(0.1mol/L)相当于18.77mg的C10H17N·HCl。
本发明的实施例7小儿氨酚烷胺片剂的质量控制方法性状本品为微黄色片。
鉴别(1)取本品适量(约相当于对乙酰氨基酚200mg)，研成细粉，加氯仿30ml，振摇15分钟，滤过，置水浴上蒸至约2ml，作为供试品溶液。另取对乙酰氨基酚对照品5mg、马来酸氯苯那敏对照品2mg、咖啡因对照品3mg、盐酸金刚烷胺对照品10mg混合，加氯仿-乙醇(1∶1)2ml使溶解，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版二部附录V B)试验，吸取上述两种溶液各20μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿-甲醇-丙酮-氨试液(9∶1.5∶1.0∶0.03)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；再喷以稀碘化铋钾试液使显色，，供试品色谱在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(2)取本品适量(约相当人工牛黄20mg)，研成细粉，加氯仿50ml，振摇，滤过。滤液置水浴上蒸干，残渣加乙醇1ml溶解，作为供试品溶液。另取胆酸对照品适量，制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版二部附录V B)试验，吸取上述两种溶液各5~10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-醋酸乙酯-醋酸-甲醇(20∶25∶2∶3)的上层液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
检查含量均匀度检查取本品10片，分别置25ml量瓶中，加流动相适量，超声处理15分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，分别取5μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取马来酸氯苯那敏对照品适量，加流动相制成每1ml含马来酸氯苯那敏0.03mg的溶液，照含量测定项下的方法，依法测定，以外标法分别计算各袋的C16H19ClN2·C4H4O4含量，照含量均匀度(中国药典2005年版二部附录X E)检查法计算，应符合规定。
其它应符合片剂项下有关的各项规定(《中国药典》2005年版二部附录IA)。
含量测定对乙酰氨基酚、咖啡因和马来酸氯苯那敏照高效液相色谱法(《中国药典》2005年版二部附录VI D)测定。
色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.03mol/L乙腈-磷酸氢二铵(12∶88)为流动相；检测波长214nm。理论板数按对乙酰氨基酚峰计算应不低于5000。
对照品溶液的制备取对乙酰氨基酚、咖啡因和马来酸氯苯那敏对照品适量，精密称定，加流动相制成每1ml含对乙酰氨基酚0.03mg、咖啡因0.02mg、马来酸氯苯那敏0.03mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备(1)对乙酰氨基酚、咖啡因取本品10片，研细，取约0.5g，精密称定，置25ml量瓶中，加流动相适量，超声处理15分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，即得。(2)马来酸氯苯那敏取本品约5g，精密称定，置25ml量瓶中，加流动相适量，超声处理15分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，即得。
测定法分别吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，记录色谱，按外标法以峰面积计算，即得(测得的无水咖啡因含量应乘以1.092)。
盐酸金刚烷胺取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当盐酸金刚烷胺0.5g)置500ml具塞锥形瓶中，精密加入乙醇200ml，振摇30分钟，滤过，弃去初滤液，续滤液备用。精密量取续滤液100ml，置水浴上蒸干，残渣加水20ml使溶解，加溴酚蓝指示液2滴，用醋酸调节溶液变为黄绿色，再加溴酚蓝指示液6滴，用硝酸银滴定液(0.1mol/L)滴定至沉淀显灰紫色，即得。每1ml的硝酸银滴定液(0.1mol/L)相当于18.77mg的C10H17N·HCl。
本发明的实施例8小儿氨酚烷胺片剂的质量控制方法性状本品为微黄色片。
鉴别(1)取本品的细粉适量(约相当于对乙酰氨基酚100mg)，加氯仿20ml，振摇10分钟，滤过，置水浴上蒸至约1ml，作为供试品溶液。另取对乙酰氨基酚对照品2mg、马来酸氯苯那敏对照品1mg、咖啡因对照品1mg、盐酸金刚烷胺对照品5mg混合，加氯仿-乙醇(1∶1)1ml使溶解，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版二部附录V B)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿-甲醇-丙酮-氨试液(5∶1∶0.5∶0.01)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；再喷以稀碘化铋钾试液使显色，供试品色谱在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(2)取本品的细粉适量(约相当人工牛黄5g)，加氯仿20ml，振摇，滤过。滤液置水浴上蒸干，残渣加乙醇1ml溶解，作为供试品溶液。另取胆酸对照品适量，制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版二部附录VB)试验，吸取上述两种溶液各5～15μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-醋酸乙酯-醋酸-甲醇(10∶10∶1∶1)的上层液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
检查含量均匀度检查取本品5片，分别置15ml量瓶中，加流动相适量，超声处理10分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，分别取6μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取马来酸氯苯那敏对照品适量，加流动相制成每1ml含马来酸氯苯那敏0.01mg的溶液，照含量测定项下的方法，依法测定，以外标法分别计算各袋的C16H19ClN2·C4H4O4含量，照含量均匀度(中国药典2005年版二部附录XE)检查法计算，应符合规定。
其它应符合片剂项下有关的各项规定(《中国药典》2005年版二部附录IA)。
含量测定对乙酰氨基酚、咖啡因和马来酸氯苯那敏照高效液相色谱法(《中国药典》2005年版二部附录VI D)测定。
色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.01mol/L乙腈-磷酸氢二铵(5∶95)为流动相；检测波长214nm。理论板数按对乙酰氨基酚峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备取对乙酰氨基酚、咖啡因和马来酸氯苯那敏对照品适量，精密称定，加流动相制成每1ml含对乙酰氨基酚0.01mg、咖啡因0.01mg、马来酸氯苯那敏0.01mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备(1)对乙酰氨基酚、咖啡因取本品8片，研细，取约0.25g，精密称定，置10ml量瓶中，加流动相适量，超声处理10分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，即得。(2)马来酸氯苯那敏取本品约2.5g，精密称定，置10ml量瓶中，加流动相适量，超声处理10分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，即得。
测定法分别吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，记录色谱，按外标法以峰面积计算，即得(测得的无水咖啡因含量应乘以1.092)。
盐酸金刚烷胺取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当盐酸金刚烷胺0.5g)置250ml具塞锥形瓶中，精密加入乙醇100ml，振摇20分钟，滤过，弃去初滤液，续滤液备用。精密量取续滤液50ml，置水浴上蒸干，残渣加水10ml使溶解，加溴酚蓝指示液1滴，用醋酸调节溶液变为黄绿色，再加溴酚蓝指示液2滴，用硝酸银滴定液(0.1mol/L)滴定至沉淀显灰紫色，即得。每1ml的硝酸银滴定液(0.1mol/L)相当于18.77mg的C10H17N·HCl。
本发明的实施例9小儿氨酚烷胺片剂的质量控制方法性状本品为微黄色片。
鉴别(1)取本品的细粉适量(约相当于对乙酰氨基酚300mg)，加氯仿50ml，振摇30分钟，滤过，置水浴上蒸至约3ml，作为供试品溶液。另取对乙酰氨基酚对照品10mg、马来酸氯苯那敏对照品5mg、咖啡因对照品5mg、盐酸金刚烷胺对照品15mg混合，加氯仿-乙醇(2∶1)4ml使溶解，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版二部附录V B)试验，吸取上述两种溶液各20μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿-甲醇-丙酮-氨试液(15∶3∶3∶0.05)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；再喷以稀碘化铋钾试液使显色，供试品色谱在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(2)取本品的细粉适量(约相当人工牛黄30g)，加氯仿80ml，振摇，滤过。滤液置水浴上蒸干，残渣加乙醇1ml溶解，作为供试品溶液。另取胆酸对照品适量，制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版二部附录V B)试验，吸取上述两种溶液各5～15μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-醋酸乙酯-醋酸-甲醇(30∶35∶4∶5)的上层液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
检查含量均匀度检查取本品20片，分别置50ml量瓶中，加流动相适量，超声处理40分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，分别取15μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取马来酸氯苯那敏对照品适量，加流动相制成每1ml含马来酸氯苯那敏0.05mg的溶液，照含量测定项下的方法，依法测定，以外标法分别计算各袋的C16H19ClN2·C4H4O4含量，照含量均匀度(中国药典2005年版二部附录X E)检查法计算，应符合规定。
其它应符合片剂项下有关的各项规定(《中国药典》2005年版二部附录IA)。
含量测定对乙酰氨基酚、咖啡因和马来酸氯苯那敏照高效液相色谱法(《中国药典》2005年版二部附录VI D)测定。
色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.01mol/L乙腈-磷酸氢二铵(20∶80)为流动相；检测波长214nm。理论板数按对乙酰氨基酚峰计算应不低于6000。
对照品溶液的制备取对乙酰氨基酚、咖啡因和马来酸氯苯那敏对照品适量，精密称定，加流动相制成每1ml含对乙酰氨基酚0.05mg、咖啡因0.05mg、马来酸氯苯那敏0.05mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备(1)对乙酰氨基酚、咖啡因取本品20片，研细，取约1.0g，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相适量，超声处理30分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，即得。(2)马来酸氯苯那敏取本品约10g，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相适量，超声处理30分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，即得。
测定法分别吸取对照品溶液与供试品溶液各15μl，注入液相色谱仪，记录色谱，按外标法以峰面积计算，即得(测得的无水咖啡因含量应乘以1.092)。
盐酸金刚烷胺取本品30片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当盐酸金刚烷胺0.5g)置500ml具塞锥形瓶中，精密加入乙醇300ml，振摇40分钟，滤过，弃去初滤液，续滤液备用。精密量取续滤液100ml，置水浴上蒸干，残渣加水30ml使溶解，加溴酚蓝指示液3滴，用醋酸调节溶液变为黄绿色，再加溴酚蓝指示液8滴，用硝酸银滴定液(0.1mol/L)滴定至沉淀显灰紫色，即得。每1ml的硝酸银滴定液(0.1mol/L)相当于18.77mg的C10H17N·HCl。
权利要求
1.一种小儿氨酚烷胺制剂的质量控制方法，所述制剂由下列重量的药物制成包括胶囊剂、片剂、颗粒剂在内的所有可能的剂型对乙酰氨基酚50～150g、盐酸金刚烷胺20～60g、咖啡因3～9g、人工牛黄2～6g和马来酸氯苯那敏0.6～1.0g，其特征在于所述质量控制方法包括性状、鉴别、含量均匀度检查和含量测定，其中性状包括对于胶囊剂，产品内容物为微黄色颗粒或粉末；对于片剂，药物显微黄色；对于颗粒剂，产品为微黄色的颗粒；鉴别包括对乙酰氨基酚和人工牛黄的鉴别，含量均匀度检查包括对马来酸氯苯那敏的含量均匀度检查，含量测定包括对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏和盐酸金刚烷胺为对照品的含量测定方法。
2.按照权利要求1所述的小儿氨酚烷胺制剂的质量控制方法，其特征在于本制剂中对乙酰氨基酚的鉴别包括以对乙酰氨基酚对照品、马来酸氯苯那敏对照品、咖啡因对照品、盐酸金刚烷胺对照品为对照，以氯仿∶甲醇∶丙酮∶氨试液＝5～15∶1～3∶0.5～3∶0.01～0.05为展开剂的薄层色谱鉴别方法。
3.按照权利要求1所述的小儿氨酚烷胺制剂的质量控制方法，其特征在于本制剂中对人工牛黄的鉴别包括以胆酸对照品为对照，以正己烷∶醋酸乙酯∶醋酸∶甲醇＝10～30∶10～35∶1～4∶1～5为展开剂的薄层色谱鉴别方法。
4.按照权利要求1、2或3所述的小儿氨酚烷胺制剂的质量控制方法，其特征在于鉴别方法为(1)取相当于对乙酰氨基酚100～300mg的小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂，加氯仿20～50ml，振摇10～30分钟，滤过，置水浴上蒸至1～3ml，作为供试品溶液；另取对乙酰氨基酚对照品2～10mg、马来酸氯苯那敏对照品1～5mg、咖啡因对照品1～5mg、盐酸金刚烷胺对照品5～15mg混合，加氯仿∶乙醇为2～1∶1～21～4ml使溶解，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5～20μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿∶甲醇∶丙酮∶氨试液＝5～15∶1～3∶0.5～3∶0.01～0.05为展开剂，展开，取出，晾干，置波长254nm紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；再喷以稀碘化铋钾试液使显色，供试品色谱在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(2)取相当人工牛黄5～30mg的小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂，加氯仿20～80ml，振摇，滤过；滤液置水浴上蒸干，残渣加乙醇1ml溶解，作为供试品溶液；另取胆酸对照品适量，制成每1ml含0.5～2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5～15μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷∶醋酸乙酯∶醋酸∶甲醇＝10～30∶10～35∶1～4∶1～5的上层液为展开剂，展开，取出，晾干，置波长365nm的紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
5.按照权利要求1所述的小儿氨酚烷胺制剂的质量控制方法，其特征在于所述的含量均匀度检查包括取小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂5～20份，分别置15～50ml量瓶中，加流动相适量，超声处理10～40分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，分别取5～15μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取马来酸氯苯那敏对照品适量，加流动相制成每1ml含马来酸氯苯那敏0.01～0.05mg的溶液，照含量测定项下的方法，依法测定，以外标法分别计算各袋的C16H19ClN2·C4H404含量，照含量均匀度检查法计算，应符合规定。
6.按照权利要求1所述的小儿氨酚烷胺制剂的质量控制方法，其特征在于本制剂中，对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏的含量测定方法包括以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.01～0.05mol/L乙腈∶磷酸氢二铵＝5～20∶95～80为流动相的高效液相测定方法。
7.按照权利要求1或6所述的小儿氨酚烷胺制剂的质量控制方法，其特征在于含量测定方法包括对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏(1)色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.01～0.05mol/L乙腈∶磷酸氢二铵＝5～20∶95～80为流动相；检测波长214nm；理论板数按对乙酰氨基酚峰计算应不低于2000；(2)对照品溶液的制备取对乙酰氨基酚、咖啡因和马来酸氯苯那敏对照品适量，精密称定，加流动相制成每1ml含对乙酰氨基酚0.01～0.05mg、咖啡因0.01～0.05mg、马来酸氯苯那敏0.01～0.05mg的溶液，即得；(3)供试品溶液的制备A.对乙酰氨基酚、咖啡因取小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂适量，研细，取约0.25～1.0g，精密称定，置10～50ml量瓶中，加流动相适量，超声处理10～30分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，即得；B.马来酸氯苯那敏取小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂2.5～10g，精密称定，置10～50ml量瓶中，加流动相适量，超声处理10～30分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，即得；(4)测定法分别吸取对照品溶液与供试品溶液各5～15μl，注入液相色谱仪，记录色谱，按外标法以峰面积计算，即得；盐酸金刚烷胺取小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂，精密称定，研细，精密称取相当盐酸金刚烷胺0.5g的小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂置250～500ml具塞锥形瓶中，精密加入乙醇100～300ml，振摇20～40分钟，滤过，弃去初滤液，续滤液备用；精密量取续滤液50～100ml，置水浴上蒸干，残渣加水10～30ml使溶解，加溴酚蓝指示液1～3滴，用醋酸调节溶液变为黄绿色，再加溴酚蓝指示液2～8滴，用浓度为0.1mol/L的硝酸银滴定液滴定至沉淀显灰紫色，即得，每1ml浓度为0.1mol/L的硝酸银滴定液相当于18.77mg的C10H17N·HCl。
8.按照权利要求4所述的小儿氨酚烷胺制剂的质量控制方法，其特征在于鉴别方法为(1)取相当于对乙酰氨基酚200mg的小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂，加氯仿30ml，振摇15分钟，滤过，置水浴上蒸至2ml，作为供试品溶液；另取对乙酰氨基酚对照品5mg、马来酸氯苯那敏对照品2mg、咖啡因对照品3mg、盐酸金刚烷胺对照品10mg混合，加氯仿∶乙醇＝1∶12ml使溶解，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各20μ1，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿∶甲醇∶丙酮∶氨试液＝9∶1.5∶1.0∶0.03为展开剂，展开，取出，晾干，置波长254nm紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；再喷以稀碘化铋钾试液使显色，供试品色谱在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(2)取相当人工牛黄20mg的小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂，加氯仿50ml，振摇，滤过；滤液置水浴上蒸干，残渣加乙醇1ml溶解，作为供试品溶液；另取胆酸对照品适量，制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5～10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷∶醋酸乙酯∶醋酸∶甲醇＝20∶25∶2∶3的上层液为展开剂，展开，取出，晾干，置波长365nm的紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
9.按照权利要求5所述的小儿氨酚烷胺制剂的质量控制方法，其特征在于所述的含量均匀度检查包括取小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂10份，分别置25ml量瓶中，加流动相适量，超声处理15分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，分别取5μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取马来酸氯苯那敏对照品适量，加流动相制成每1ml含马来酸氯苯那敏0.03mg的溶液，照含量测定项下的方法，依法测定，以外标法分别计算各袋的C16H19ClN2·C4H4O4含量，照含量均匀度检查法计算，应符合规定。
10.按照权利要求7所述的小儿氨酚烷胺制剂的质量控制方法，其特征在于含量测定方法包括对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏(1)色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.03mol/L乙腈∶磷酸氢二铵＝12∶88为流动相；检测波长214nm；理论板数按对乙酰氨基酚峰计算应不低于5000；(2)对照品溶液的制备取对乙酰氨基酚、咖啡因和马来酸氯苯那敏对照品适量，精密称定，加流动相制成每1ml含对乙酰氨基酚0.01～0.03mg、咖啡因0.02mg、马来酸氯苯那敏0.03mg的溶液，即得；(3)供试品溶液的制备A.对乙酰氨基酚、咖啡因取小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂10份，研细，取约0.5g，精密称定，置25ml量瓶中，加流动相适量，超声处理15分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，即得；B.马来酸氯苯那敏取小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂5g，精密称定，置25ml量瓶中，加流动相适量，超声处理15分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，即得；(4)测定法分别吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，记录色谱，按外标法以峰面积计算，即得；盐酸金刚烷胺取小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂20份，精密称定，研细，精密称取相当盐酸金刚烷胺0.5g的小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂置500ml具塞锥形瓶中，精密加入乙醇200ml，振摇30分钟，滤过，弃去初滤液，续滤液备用；精密量取续滤液100ml，置水浴上蒸干，残渣加水20ml使溶解，加溴酚蓝指示液2滴，用醋酸调节溶液变为黄绿色，再加溴酚蓝指示液6滴，用浓度为0.1mol/L的硝酸银滴定液滴定至沉淀显灰紫色，即得，每1ml浓度为0.1mol/L的硝酸银滴定液相当于18.77mg的C10H17N·HCl。
11.按照权利要求1、8、9或10所述的小儿氨酚烷胺制剂的质量控制方法，它包括性状、鉴别、含量均匀度检查和含量测定，其特征在于所述性状包括对于-胶囊剂，产品内容物为微黄色颗粒或粉末；对于片剂，药物显微黄色；对于颗粒剂，产品为微黄色的颗粒；所述鉴别方法为(1)取相当于对乙酰氨基酚200mg的小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂，加氯仿30ml，振摇15分钟，滤过，置水浴上蒸至2ml，作为供试品溶液；另取对乙酰氨基酚对照品5mg、马来酸氯苯那敏对照品2mg、咖啡因对照品3mg、盐酸金刚烷胺对照品10mg混合，加氯仿∶乙醇＝1∶12ml使溶解，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各20μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿∶甲醇∶丙酮∶氨试液＝9∶1.5∶1.0∶0.03为展开剂，展开，取出，晾干，置波长254nm紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；再喷以稀碘化铋钾试液使显色，供试品色谱在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(2)取相当人工牛黄20mg的小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂，加氯仿50ml，振摇，滤过；滤液置水浴上蒸干，残渣加乙醇1ml溶解，作为供试品溶液；另取胆酸对照品适量，制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5～10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷∶醋酸乙酯∶醋酸∶甲醇＝20∶25∶2∶3的上层液为展开剂，展开，取出，晾干，置波长365nm的紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；所述的含量均匀度检查包括取小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂10份，分别置25ml量瓶中，加流动相适量，超声处理15分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，分别取5μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取马来酸氯苯那敏对照品适量，加流动相制成每1ml含马来酸氯苯那敏0.03mg的溶液，照含量测定项下的方法，依法测定，以外标法分别计算各袋的C16H19ClN2·C4H4O4含量，照含量均匀度检查法计算，应符合规定；所述的含量测定方法包括对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏(1)色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.03mol/L乙腈∶磷酸氢二铵＝12∶88为流动相；检测波长214nm；理论板数按对乙酰氨基酚峰计算应不低于5000；(2)对照品溶液的制备取对乙酰氨基酚、咖啡因和马来酸氯苯那敏对照品适量，精密称定，加流动相制成每1ml含对乙酰氨基酚0.01～0.03mg、咖啡因0.02mg、马来酸氯苯那敏0.03mg的溶液，即得；(3)供试品溶液的制备A.对乙酰氨基酚、咖啡因取小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂10份，研细，取约0.5g，精密称定，置25ml量瓶中，加流动相适量，超声处理15分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，即得；B.马来酸氯苯那敏取小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂5g，精密称定，置25ml量瓶中，加流动相适量，超声处理15分钟，取出，放至室温，加流动相补至刻度，摇匀，滤过，即得；(4)测定法分别吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，记录色谱，按外标法以峰面积计算，即得；盐酸金刚烷胺取小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂20份，精密称定，研细，精密称取相当盐酸金刚烷胺0.5g的小儿氨酚烷胺胶囊剂、片剂或颗粒剂置500ml具塞锥形瓶中，精密加入乙醇200ml，振摇30分钟，滤过，弃去初滤液，续滤液备用；精密量取续滤液100ml，置水浴上蒸干，残渣加水20ml使溶解，加溴酚蓝指示液2滴，用醋酸调节溶液变为黄绿色，再加溴酚蓝指示液6滴，用浓度为0.1mol/L的硝酸银滴定液滴定至沉淀显灰紫色，即得，每1ml浓度为0.1mol/L的硝酸银滴定液相当于18.77mg的C10H17N·HCl。
全文摘要
本发明是一种小儿氨酚烷胺制剂的质量控制方法，所述质量控制方法包括性状、鉴别、含量均匀度检查和含量测定，其中的鉴别包括对乙酰氨基酚和人工牛黄的鉴别，含量均匀度检查包括对马来酸氯苯那敏的含量均匀度检查，含量测定包括对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏和盐酸金刚烷胺为对照品的含量测定方法；本发明保证了小儿氨酚烷胺制剂质量检测标准的准确性和先进性，可有效地控制小儿氨酚烷胺制剂的质量，使生产出的药物质量可靠、稳定，保证了药物的治疗效果和用药安全。
文档编号G01N30/90GK1785166SQ20051020068
公开日2006年6月14日 申请日期2005年11月10日 优先权日2005年11月10日
发明者郭宗华 申请人:贵州和仁堂药业有限公司