专利名称：自动分析装置及自动分析装置用分注管嘴的制作方法
技术领域：
本发明涉及进行生物化学分析和/或免疫分析等的医疗诊断用的自动分析装置及在其中使用的分注管嘴。
背景技术：
在医疗诊断用的临床检查中，进行血液和尿等生物样本中的蛋白质、糖、类脂物、 酶、荷尔蒙、无机离子、疾患标志等的生物化学分析和/或免疫学分析。此外，使用DNA检验的方法、通过电泳来测定DNA等的方法等多种多样的分析方法得到应用。在临床检查中， 由于需要可靠度高且高速地处理多个检查项目，因此在自动分析装置中实行其大部分。以往，作为自动分析装置，例如，已知有将在血清等样本中混合期望的试剂来进行反应的反应液作为分析对象，通过测定其吸光度来进行生物化学分析的生物化学自动分析装置。这种生物化学自动分析装置具备收纳样本和/或试剂的容器；注入样本以及试剂的反应槽；将样本以及试剂自动注入反应槽中的分注机构；将反应槽内的样本和试剂混合的自动搅拌机构；测定反应中或反应结束的样本的分光光谱的机构；以及对分光光谱测定结束后的反应溶液进行吸引、排出并清洗反应槽的自动清洗机构等(例如专利文献1)。在自动分析装置的领域，样本和试剂的微量化成为很大的技术问题。即，还存在随着分析项目数量的增大，可分配给单项目的样本量减少，而且样本自身贵重且不能大量准备的情况，以往进行高度分析的微量样本的分析例行地进行。此外，随着分析内容的高度化，试剂通常价格很高，从成本方面出发也需要试剂微量化。此类样本和试剂的微量化是促进反应槽的小型化的有力动机。此外，反应槽的小型化和所需样本及试剂的少量化具有与分析总处理能力和减少废液相关联的优点。此时，需要正确分注微量的样本和/或试剂。这里，在普通的自动分析装置中的样本和/或试剂的自动注入机构被称为分注管嘴或分注测管，通常由金属或玻璃或者树脂制成。此外，在普通的自动分析装置中使用的反应槽(也称为槽或反应容器或者凹下部)通常由玻璃或合成树脂(塑料)等形成。作为分注方式的一个实例，有专利文献2记载的吸引、排出方式。通过使用检测体样本分注用管嘴来吸引、排出检测体样本，从而例如能够从采血管等收纳检测体样本的容器使检测体样本向用于使检测体样本和试剂反应的反应槽移动。检测体样本分注用管嘴有金属制的可再使用的部件和塑料制的一次性部件。虽然一次性的管嘴在每次使用时不需要清洗这方面很方便，但不经济。虽然可再使用的管嘴很经济，但每次再使用都需要清洗。如果清洗不充分，则会在下一次使用附着有检测体样本的残渣的管嘴。该情况下，产生检测体样本的残渣混入新采取的检测体样本中的所谓遗留问题。作为分注方式的其他实例，有专利文献3公开的针式注射(4 >夕夕工y l· )方式。在自动分析装置的领域，有进一步推进样本和试剂的微量化的趋势，而且另一方面，对装置小型化的要求也提高。样本是血清和/或尿，该液态样本的分注量近年来最小分注量下降到2μ L以下，管嘴的直径为0. 5mm左右。这样，通过管径微小化，接触面积相对于容量的比率增大，有必要控制在表面吸附的物质。该情况下，在依次测定多个样本的过程中，在管嘴的内表面和外表面吸附的物质可通过使用水或界面活性剂的清洗液来清洗以使用。该清洗有在每次分注时实施的情况、和从至少某一检测体样本移向下一检测体样本的情况下实施的情况。对于清洗方法，有对管嘴外壁施加水或清洗液的方法、对内表面从管嘴内表面的流路背部挤出水的方法。此外，也有在一定的期间，例如在结束一天的作业的阶段，使用含有界面活性剂的清洗液来进行吸引排出进行清洗的方法。现有技术文献专利文献1 专利第1706358号公报专利文献2 特开2001-208762号公报专利文献3 特开2000-3^771号公报
发明内容
本发明要解决的问题随着进行分析的样本的微量化，以往没有成为问题的新问题浮出水面。这些问题是分注微量的样本时的精度和再现性。因此，例如如果照旧使用不锈钢(例如SUS304)等金属制的样本分注管嘴，则在分注微量的样本时准确性和再现性下降。此外，0. 5 μ L以下的微量样本的情况下，分注被称为样本从管嘴向分注目的对象的“转写”。S卩，将在样本管嘴的前端形成的样本的液滴向分注目的地例如槽底进行转写的情况就是分注。即使在上述那样分注微量样本的情况下，也需要维持称重精度。但是，分注0. 5 μ L以下的样本和产生分注量的波动则作为新问题出现。下面是事先研究的实验结果。从SUS制的注射针取出预定量的水，在环烯聚合物表面上转写，并从接触角计的图像读取在环烯聚合物表面上转写的水的量。接触角计使用协和界面科学制Drop Master 500。在其注射器前端形成预定量的纯水的水滴，并将纯水转写在环烯聚合物表面上。在图1中表示分注量和转写(分注)概率。这里的转写概率是指在注射针前端形成预定的分注量的水，在使该水与环烯聚合物表面接触时进行转写的概率。 实验次数是十次。图1中横轴是分注量，纵轴是转写概率(％)。其结果，分注量是1.5yL 时以及1. 0 μ L时的转写概率是100%。但是，分注量是0. 5 μ L时的转写概率是60%，分注量是0. 4μ L时转写概率则是50%。即可知在分注量比0. 5μ L少时，则转写概率变低。此外，随着分析法的改良，在测定样本中所含的物质的浓度较低的物质的情况下， 在样本分注管嘴的清洗不充分的场合，在下一样本的测定的分注时吸附在管嘴的物质有可能游离、混入。通常将此称为遗留。对于遗留，由系统的检测范围来决定允许范围。即，在下一样本中，在测定对象的物质是检测灵敏度以下的浓度的情况下，在此溶离的前一样本的残渣的量a相对于下一样本的容量V而成为a/V浓度的场合，其为检测灵敏度以上，被认为是遗留。但是，遗留的物质的量由在分注管嘴的表面吸附的量和吸附的物质在下一样本偏析的量之间的关系决定，再有，在分注管嘴表面的状态不同的情况下，该关系不成立。于是， 为清洗附着的检测体，在自动分析装置中具备清洗分注管嘴的机构，清洗分注管嘴的外壁部。在图2中表示自动分析装置的样本分注机构的示意图。样本分注机构56由臂560和支柱562以及样本分注管嘴561构成。分注管嘴从样本槽53吸引血清和/或尿等样本， 在反应槽51内排出从而完成分注。然后，根据需要利用清洗机构59来清洗样本分注管嘴 561。如此使用的分注机构的目视和对分注量的波动进行定量的结果，使样本分注的准确性和再现性下降的原因如下。使用图3到图5来进行说明。图3是示意性表示从样本管吸引样本的状态的图，图4是示意性表示向槽排出样本的状态的图，图5是示意性表示清洗后的样本分注管嘴的状态的图。图3、图4、图5分别是与原因(1)、(2)、(3)对应的示意图。原因(1)如图3所示，在将样本563从样本槽53吸取上来时，附着样本564附着在样本分注管嘴561的外壁面上。原因O)如图4所示，在将已吸引的样本563排出到槽51中时，没有将全部的样本排出而是在分注管嘴561的外壁存在附着样本565。原因(3)如图5所示，样本分注管嘴561的外壁附着清洗水566。此外，基于以上原因(1) (3)的任一个或多个而发现样本分注管嘴的外壁的亲水性提高，在将样本向槽转写时样本附着在管嘴外壁上，管嘴带回样本，导致此后的分注精度的下降。将来，在推进样本分注量的微量化时，可以预想这些问题将成为很大的问题。为了应对自动分析装置的小型化、样本、试剂的少量化的倾向，有必要解决上述原因(1) (3) 的问题。本发明满足这些要求。用于解决问题的手段本发明的发明人发现将样本分注管嘴的外壁表面进行憎水处理，并且将槽的分注区域亲水化，可提高分注的准确性和再现性。通过将样本分注管嘴的外壁表面进行憎水处理，并且将槽的分注区域进行亲水化，从而能可靠地向槽转写样本，不会产生分注精度的下降。此外，由于管嘴的憎水性，不会产生清洗水的附着。就管嘴而言，还可以对外壁表面和内壁表面一起进行憎水处理。通过同时使用已进行憎水处理的管嘴和将分注区域亲水化处理后的反应槽，从而提高自动分析装置中分注微量样本时的分注精度。再有，虽然作为分注方式的其他实例有针式注射方式，但需要在样本储存器中临时保管比将要排出的样本量大的量，因此不适于分注微量的样本。此外，自动分析装置通常各少量地分析多种样本。因此，在样本储存器中临时保管样本之后进行排出的针式注射方式中，在某一样本附着在样本储存器时，则不能无视对其他样本的污染。此外，附着以上那样的污物的样本储存器的清洗也使成本上升。因此，在本发明中，虽然以吸引排出方式的分注机构为中心进行描述，但并不妨碍对针式注射方式等其他分注方式的适用。发明的效果根据本发明，能够将样本分注管嘴的外壁表面均勻地进行憎水镀层处理，因而管嘴外壁表面显示均勻的憎水性。外壁表面表现出高憎水性，因此分注时的样本的液体脱离良好，不会带回样本。通过同时使用将表面进行憎水处理的管嘴和将分注区域进行亲水处理的槽，从而能够在进行自动分析时提高样本分注的准确性和再现性。由于能够防止样本对管嘴外壁表面的污染，因此可防止分析间的相互污染且提高数据的可靠性。这些效果也有助于样本、试剂的微量化，对自动分析装置的运转成本减低也有贡献。
图1是表示分注量和分注精度的关系的图。
图2是自动分析装置的样本分注机构的示意图。
图3是表示自动分析中的分注的情况的图。
图4是表示自动分析中的分注的情况的图。
图5是表示自动分析中的分注的情况的图。
图6是样本分注管嘴的示意图。
图7是进行了憎水镀层处理的管嘴前端的剖视图。
图8是管嘴的示意图。
图9是反应槽的立体外观图。
图10是反应槽的剖视图。
图11是将多个反应槽一体成形的槽组的立体外观图
图12是电晕放电处理的示意图。
图13是已进行亲水化的反应槽底面的示意图。
图14是表示自动分析装置的构成例的图。
具体实施例方式对分注管嘴表面的憎水处理和反应槽的分注区域的亲水化处理进行说明。在一部自动分析装置中，为了检测液面、控制管嘴的高度，分注管嘴的前端需要具有导电性。因此，例如，选择SUS304来作为分注管嘴的原料，在需要导电性所产生的液面检测功能的自动分析装置的情况下，需要在保持导电性的原状下对表面给与高憎水性。另一方面，如果在分注管嘴内壁表面或外壁表面或者两表面上过度地进行普通的药液涂层或化学反应得到的憎水性提高，则因绝缘膜的形成而使表面的导电性丧失，因此不能进行液面检测。于是，本发明的发明人想到在分注管嘴外壁表面施行镍-氟树脂的共析镀层处理。在该方法中，通过对分注管嘴表面进行镍-聚四氟乙烯的非电解镀层，从而能够实现高导电性以及高憎水性、与牢固的表面结合的全部这些优点，其中，高导电性是通过在表面镀层存在镍来得到的，高憎水性是由氟树脂得到的。虽然施行表面处理的对象可以是分注管嘴的内壁表面和外壁表面，但根据预备实验的结果，将外壁表面均勻地进行憎水镀层处理可以得到良好的分注结果。在金属表面进行镍-氟树脂的共析镀层处理时，可形成厚度为几微米程度的镀层，能够大幅提高憎水性。实际上，在用电子显微镜(SEM)观察在表面施行镍-氟树脂的共析镀层处理后的分注管嘴的表面剖面层时，明显观察到5微米左右的镀层，且确认到对水的接触角的大幅提高，憎水性提高。在将镀层进行元素分析时，检测到在SUS表面上原本不存在的氟和磷之类镀层带来的成分。再有，在已进行镀层处理的分注管嘴在外观上没有损伤等并进行自动分析时，没有任何障碍。如上所述，根据本发明，可将自动分析装置用分注管嘴的表面进行憎水处理，同时也具备导电性。此外，如果使用本发明的分注管嘴，则样本分注的准确性和再现性也高。还能够使用除了导电性的镀层以外还用类金刚石膜(DLC)覆盖的管嘴、将具有长链烷基的硅烷偶联剂固定化为适当厚度的管嘴、蒸镀憎水性的分子的管嘴。在这些表面修饰的情况下， 能够通过使其膜厚薄至IOOnm以下左右来维持导电性。在样本分注机构中，发现与上述进行憎水处理后的管嘴一起，预先使分注样本的槽表面亲水化在分注精度提高上有效。这是因为，经过多次使用而在管嘴外壁上附着样本和/或清洗水，即使提高管嘴外壁的亲水性，如果提高作为转写样本的对象即槽的分注区域的亲水性，则也可由槽保持样本。特别地，作为使塑料制的反应槽亲水化的方法，电晕放电是有效的。如果分注样本的区域是亲水性，则在分注0. 2μ L左右的微量的检测体样本时，分注管嘴不会带回检测体样本。此外，通过使亲水化的面积适当化，从而分注精度可进一步提尚。再有，为了提高自动分析的每单位时间的分析数(总处理能力)，自动分析装置所使用的样本分注管嘴通常在自动分析装置上安装多个。此外，为了提高分析的准确性、再现性，要求已进行憎水处理的管嘴表面的憎水性是均勻的，并且抑制管嘴间的憎水处理波动。 同时，要求已进行亲水化处理的槽表面的亲水性的程度是均勻的，并且抑制槽间的亲水处理波动。上述管嘴的憎水处理和槽的浸水处理也可满足这些要求。其次，虽然通过实施例来详细说明本发明，但本发明并不限于下述实施例。(1)由憎水镀层处理得到的样本分注管嘴外壁表面的憎水化自动分析装置用样本分注管嘴(以下称为“管嘴”)用不锈钢(SUS304)作为原料来制作。顺便说一下，作为管嘴的原料，可以是从铝、SUS、其他金属、玻璃、树脂等选择的一种。为进行液面检测时管嘴前端需要导电性，并且从加工性、耐久性、耐腐蚀性的观点出发选择SUS304较理想。此外，虽然在这里描述样本分注管嘴的实例，但是也可对试剂分注管嘴实行同样的表面处理。在本实施例中，使用将SUS304作为原料，通过加工、弯曲或研磨等制作的样本分注管嘴。在图6中不是剖视图。分注管嘴561的一种是L形结构。L形结构的长度方向的长度Ll是100mm，较短的距离L2是50mm。管嘴的前端成为锥形结构，外径dl是例如Φ 0. 5mm, 极细前端部的内径d2为0.3mm。分注管嘴的相反前端部的内径d3是0. 5mm。虽然在本实施例中，管嘴的前端是锥形结构，但是管嘴的前端也可以是平直结构。在虚线505的位置将憎水镀层处理后的管嘴前端截断的剖视图是图7。在使用该SUS304制样本分注管嘴来分注样本时，存在发生图3 图5所示的现象的情况。通过加工、研磨制成的管嘴561从样本管吸引期望量的样本，并向反应槽排出样本。在保持期望量样本的管嘴接触反应槽底面之后，排出样本。然后，将管嘴将上方抬起。 在使用新的样本分注管嘴的情况下，虽然并不明显，但随着使用管嘴，分注管嘴的外壁亲水化。因此，在排出管嘴时，样本的一部分或全部附着在管嘴外壁表面上，存在形成样本附着和/或清洗水附着而带回的情况，出现随后的分注精度不准的情况。于是，将管嘴561的外壁表面进行憎水镀层处理。基于耐久性、耐腐蚀性等观点， 憎水镀层处理比简单的药液的浸渍、涂敷、喷涂所形成的憎水涂层能够保持更牢固的憎水性。憎水镀层处理采用被称为镍-聚四氟乙烯共析镀层的方法。还可以预先在SUS表面进行被称为镀镍(二 7 * > 7卜，4々)的镍粒子的打入，然后进行镍-聚四氟乙烯的非电解电镀。
在图7中表示该憎水镀层处理后的管嘴前端的剖视图。憎水镀层处理的结果，在 SUS506的外壁表面上设有镍层等基层507，能够在其表面设置憎水层508、镀层509。这样， 即使多层结构，只要最表面是憎水层，则显示憎水性。另一方面，管嘴内壁表面可不施行上述憎水镀层处理，能够保持SUS表面。通过对SUS内壁表面施行镜面研磨，还可以提高平坦性。该处理的结果，管嘴的外壁表面能够具有均勻的憎水性，内壁表面能够具有均勻的亲水性。再有，在对管嘴进行憎水镀层处理时，有向电镀液浸渍的工序，但此时担心电镀液进入管嘴内而将管嘴内壁表面进行电镀处理。于是，本发明的发明人考虑制作图8所示那样的管嘴，仅对外壁表面进行憎水电镀，然后进行加工。图8所示的管嘴70相比上述管嘴561在两端具有界限部510、511，将孔预先封闭。 这可以通过利用开孔前的SUS管嘴而将界限部510和界限部511作为SUS，还可以可通过在开孔后的管嘴的两端填充橡胶或树脂等来将孔封闭。对该管嘴70通过以下工序1 3来进行憎水镀层处理。工序1 对将两端的孔封闭的管嘴70进行憎水镀层处理。工序2 将工序1的管嘴的两端切断，制作具有期望全长的开孔管嘴。工序3 根据需要对两孔的剖面进行憎水镀层处理。通过以上工序制作的分注管嘴的外壁表面是憎水性的，管嘴的内壁表面可成为原金属所具有的亲水性。在对没有将两端的孔封闭的管嘴进行憎水镀层处理的情况下，存在电镀液进入管嘴内部的可能性，且存在管嘴内壁表面进行不均勻憎水镀层处理的可能性， 因而存在不理想的情况。这次制作仅将外壁表面进行憎水镀层处理的管嘴。但即使是在保持有孔的状态下的分注管嘴也可考虑以下的情况。例如，下述(1)、 (2), (3)、(4)等情况，或在做成管嘴形状之前的状态下，在开孔的管阶段下电镀，然后还能够进行弯曲、拉深加工，(1)即使在内壁表面稍稍附着有镀层也不会在分注时成为问题，(2) 用研磨将在内壁表面附着的镀层除去，(3)内壁表面也均勻地进行电镀，(4)将两端的孔遮掩而仅将外壁部电镀。在本实施例中，对在上述工序1 3的工序中制作的管嘴详细描述。在接触角的测定时，使用协和界面科学制DropMaster 500。用注射器使0. IyL 纯水在管嘴外壁表面滴下，用三点法测定着滴一秒后的静态接触角。在测定时，在表面每隔 Imm进行测定，求出在六个部位的平均值。其结果，已进行憎水镀层处理的管嘴相对于水的接触角是120度。另一方面，由于进行憎水镀层处理前的SUS304制样本分注管嘴相对于水的接触角是90度，因此通过憎水镀层处理而使憎水性提高。表 权利要求
1. 一种自动分析装置，具有装入样本的样本槽；装入试剂的试剂容器；注入样本和试剂的反应槽；将上述样本槽中的试剂向上述反应槽分注的样本分注机构；和将上述试剂容器中的试剂向上述反应槽分注的试剂分注机构，其特征在于上述样本分注机构具备具有憎水性表面的样本分注管嘴，上述反应槽具有亲水性的底
2.根据权利要求1所述的自动分析装置，其特征在于上述反应槽底面的亲水性区域比上述样本分注管嘴的内径大或与该内径相等。
3.根据权利要求1所述的自动分析装置，其特征在于 上述样本分注管嘴的前端部分的表面和端面是憎水性的。
4.根据权利要求1所述的自动分析装置，其特征在于 由上述样本分注机构得到的样本分注量是0. 4μ L以下。
5.一种样本分注管嘴，在自动分析装置中使用，其特征在于 管嘴的前端表面是憎水性的，且具有导电性。
6.根据权利要求5所述的样本分注管嘴，其特征在于上述管嘴的前端外壁表面是憎水性的，且具有导电性，前端内壁表面是亲水性的。
7.根据权利要求5所述的样本分注管嘴，其特征在于 上述管嘴前端表面的憎水性部分的组成含有氟和碳以及镍。
8.根据权利要求5所述的样本分注管嘴，其特征在于上述管嘴其前端部分的内径是0. 5mm以下，外径是1. Omm以下。
全文摘要
本发明提供样本和/或试剂的带回减少、防止污染并且能准确地分注样本和/或试剂的可靠性优良的自动分析装置。使用具有憎水性表面的样本分注管嘴(27)，从样本槽(25)向具有亲水性底面的反应槽(4)分注样本。
文档编号G01N35/10GK102317794SQ20108000609
公开日2012年1月11日 申请日期2010年1月5日 优先权日2009年3月27日
发明者井上隆史, 石泽宏明, 谷口伸一, 野岛彰纮 申请人:株式会社日立高新技术