一种提高吲达帕胺片在酸性溶液中的稳定性的方法与流程

本发明涉及一种提高吲达帕胺片在酸性溶液中的稳定性的方法。

背景技术：

吲达帕胺为磺胺类利尿药，分子量为365.83，具有利尿和钙拮抗作用，是一种强效、长效降压药。临床上还用于充血性心力衰竭时水钠潴留的治疗。

但是，普通的吲达帕胺片在强酸性介质中溶出取样后会发生降解，导致间隔一定的时间后注入高效液相色谱仪后累计溶出度降低，影响实验数据收集。

技术实现要素：

为此，本发明之一提供了一种提高吲达帕胺片稳定性的酸性溶液，所述酸性溶液为盐酸溶液。吲达帕胺片在该盐酸溶液中具有一定的稳定性。

进一步地，本发明在向酸性溶液中加入维生素C后，意外的显著地提高了吲达帕胺片的稳定性，并且也不会给所述吲达帕胺片在酸性溶液中的溶出带来负面影响，例如其并没有显著地提高吲达帕胺片在酸性溶液中的溶出，这将有利于后续的吲达帕胺片溶出度的测定。

发明人在研究过程中发现，向酸性溶液中加入合适的维生素C的量，可以取得更优的效果，因此，在一个具体实施方式中，所述维生素C在所述酸性溶液中的质量含量为0.01％至0.1％。

在一个具体实施方式中，所述维生素C在所述酸性溶液中的优选质量含量为0.01％至0.05％。

在一个具体实施方式中，所述酸性溶液的pH值为1.0至2.2。

在一个具体实施方式中，所述酸性溶液的优选pH值为1.2至1.5。

在一个具体实施方式中，所述酸性溶液中还含有盐。

在一个具体实施方式中，所述盐在所述酸性溶液中的质量含量为0.1％至0.3％。

在一个具体实施方式中，所述盐在所述酸性溶液中的质量含量为0.15％至0.25％。

在一个具体实施方式中，所述盐为氯化钠。

本发明之二提供了一种测定吲达帕胺片溶出度的方法，所述方法包括如下步骤：1)制备含有所述吲达帕胺片的如本发明之一所述的酸性溶液；

2)利用高效液相色谱法测定所述吲达帕胺片的溶出度。

在一个具体实施方式中，在步骤1)中，采用桨法为吲达帕胺片溶出条件，其中，转速为50转/分钟至75转/分钟。转速可通过本领域技术人员根据常规技术来确定。

在一个具体实施方式中，所述转速为50转/分钟至60转/分钟。

在一个具体实施方式中，配制900ml溶出介质(盐酸溶液)，溶出介质温度到达37℃，向介质中投入吲达帕胺片，采用桨法50转/分钟，取样时间点为5min，10min，15min，30min，45min，60min，90min。

根据本发明的实施例以及本领域的公知常识的结合，可以确定高效液相色谱法的柱温、吲哒帕胺保留时间和检测波长。因此，在一个具体实施方式中，步骤2)中，所述高效液相色谱法中使用的固定相为十八烷基硅烷键合硅胶；流动相为0.1％磷酸溶液-乙腈-甲醇；色谱分离检验条件：柱温为35℃至45℃，流动相流速为能够使吲哒帕胺保留时间控制在5min至8min，紫外检测波长为240nm至242nm；理论板数按照所述吲哒帕胺峰计算不低于3500，拖尾因子不大于1.5。

在一个具体实施方式中，色谱分离检验条件：柱温为38℃至42℃，流动相流速为能够使吲哒帕胺保留时间控制在6min至7min；所述理论板数按照所述吲哒帕胺峰计算范围在3500-11000，拖尾因子范围在0.9-1.1。

本领域的技术人员可以根据常规技术来确定0.1％磷酸溶液-乙腈-甲醇的体积比。因此，在一个具体实施方式中，所述0.1％磷酸溶液-乙腈-甲醇的体积比为(5.5-6.5)：(2.5-3.5)：1，例如0.1％磷酸溶液-乙腈-甲醇的体积比为6:3:1。本领域的技术人员根据常规技术来确定0.1％磷酸溶液-乙腈-甲醇的体积比。

在本发明中，初滤液是指先被过滤下来的滤液，此时的滤液纯净度不够，弃去，把初滤液倒掉之后继续采集到的滤液，则称之为续滤液。

附图说明

图1为吲达帕胺片在样品1-1#的中的时间-累积溶出度图。

图2为吲达帕胺片在样品1-2#的中的时间-累积溶出度图。

图3为吲达帕胺片在样品1-3#的中的时间-累积溶出度图。

图4为吲达帕胺片在样品1-4#的中的时间-累积溶出度图。

图5为吲达帕胺片在样品1-5#的中的时间-累积溶出度图。

图6为样品D1#的吲达帕胺片在强酸性介质中的时间-累积溶出度图。

具体实施方式

下面结合实施例详述本发明，但本发明并不局限于这些实施例。

如无特别说明，本发明的实施例中的原料均通过商业途径购买。

操作步骤：

(1)酸性溶液的制备：称取一定量的盐以及酸加水稀释至1000ml，确定其pH，混匀，即得。

(2)向介质中加入适量的添加剂，例如维生素C。

(3)取吲达帕胺片(2.5mg)，加入上述配制的介质中，转速为每分钟50转，经5min，10min，15min，30min，45min，60min，90min的溶出后分别取溶液适量，弃去5ml初滤液，取续滤液为供试品溶液。取供试品溶液适量分别立即，间隔5h，间隔10h，间隔15h后注入高效液相色谱仪中，记录图谱。

(4)测定条件：高效液相色谱仪的固定相为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为体积比为6:3:1的0.1％磷酸溶液-乙腈-甲醇，检测波长为242nm，进样体积为50μl，设定柱温为40℃，调整流速为1.2ml/min，理论板数按吲哒帕胺峰计算应不低于3500，，拖尾因子应不大于1.5。溶出的吲达帕胺的计算公式＝A_样/C_样×f×100％，f＝C_对照/A_对照，结果见表1。

实施例1

考察维生素C的浓度对吲达帕胺在pH 1.2的盐酸的酸性溶液中的溶出

配制维生素C质量浓度分别为：0.01％、0.02％、0.03％、0.05％、0.1％的pH1.2的盐酸溶液(其中，氯化钠质量含量为0.2％)。制备得到的样品分别为1-1#、1-2#、1-3#、1-4#、1-5#。其他同操作步骤。

溶出的吲达帕胺的测定结果见表1。

实施例2

考察酸性溶液的pH值对吲达帕胺在盐酸的酸性溶液中的溶出

配制pH分别为1.0、1.2、1.5、2.2的盐酸溶液，其中含有质量含量为0.2％的氯化钠，制备得到的样品分别为2-1#、2-2#、2-3#和2-4#。再配制含维生素C质量含量为0.02％，pH分别为1.0、1.2、1.5、2.2的盐酸溶液，其中含有质量含量为0.2％的氯化钠，制备得到的样品分别为2-5#、2-6#、2-7#、2-8#。其他同操作步骤。

溶出的吲达帕胺的测定结果见表1。

实施例3

考察酸性溶液的种类对吲达帕胺在pH1.2的酸性溶液中的溶出

用磷酸配制pH为1.2的酸性溶液，其中含有质量含量为0.2％的氯化钠，制备得到的样品为3-1#。再配制含维生素C 0.02％的，pH分别为1.2的磷酸溶液，其中含有质量含量为0.2％的氯化钠，制备得到的样品为3-2#。其他同操作步骤。

溶出的吲达帕胺的测定结果见表1。

实施例4

考察抗氧化剂的种类对吲达帕胺在pH 1.2的盐酸的酸性溶液中的溶出

分别用0.02％焦亚硫酸钠、0.02％乙二胺四乙酸二钠代替0.02％维生素C溶液，配制pH为1.2的盐酸溶液，制备得到的样品分别为4-1#、4-2#、。其他同实施例1。

溶出的吲达帕胺的测定结果见表1。

实施例5

考察盐的有无对吲达帕胺在pH 1.2的盐酸的酸性溶液中的溶出

配制不含氯化钠和不含维生素C的pH为1.2的盐酸溶液，以及不含氯化钠但是含0.02％维生素C的pH为1.2的盐酸溶液，制备得到的样品分别为5-1#、5-2#。其他同操作步骤。

溶出的吲达帕胺的测定结果见表1。

对比例1

吲达帕胺在不含抗氧化剂的pH 1.2的盐酸的酸性溶液中的溶出

配制不加抗氧剂含氯化钠0.2％的pH为1.2的盐酸溶液。制备得到的样品为D1#。其他同操作步骤。

溶出的吲达帕胺的测定结果见表1。

表1吲达帕胺片在酸性介质中

0h、间隔5h、间隔10h、间隔15h后的累积溶出度

结论：

1、焦亚硫酸钠和乙二胺四乙酸二钠会加快溶出，因此，这两种物质虽然能够抑制吲达帕胺的降解，但是由于其加快吲达帕胺的溶出会导致测定不准确，因此并不适于加入到测定吲达帕胺溶出度的酸性溶液中。

2、将盐酸换成磷酸后，维生素C起不到稳定的作用，反而加快降解，因此，磷酸溶液也不适于测定吲达帕胺溶出度。

以上所述，仅是本发明的几个实施例，并非对本发明做任何形式的限制，虽然本发明以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。