提供其他的末端线圈，例如用于对脊柱成像的背部线圈、膝盖线圈、肩部线圈、 胸部线圈、手腕线圈等。
[0137] 继续参照图4,提供操作员接口和控制台，其包括人类可读的显示器，比如视频监 视器52,以及操作员输入设备，比如键盘54、鼠标56、轨迹球、光笔等。还提供了计算机控制 及重构模块58,其包括硬件和软件，该硬件和软件用于使操作员能够在存储于顺序控制存 储器中的多个预编程磁共振序列中进行选择，如果射频脉冲被用作成像研究的一部分。序 列控制器60控制梯度放大器62,该梯度放大器62与梯度线圈组件30和数字发射器64相 连接，该梯度线圈组件30用于使Gx、Gy、和Gz梯度磁场在所选的梯度序列期间在适当的时 间产生，如果在研究中使用射频脉冲，该数字发射器64所选的整体射频线圈和可插入式射 频线圈之一在适合于所选序列的时间产生B1射频场脉冲。
[0138] 线圈40所接收的MR信号由数字接收器66解调并存储在数据存储器68中。来自 该数据存储器的数据被重构或阵列处理器70重构成体积图像表示，所述体积图像表示被 存储在图像存储器72中。如果相控阵列被用作接收线圈组件，则该图像可从线圈信号得以 重构。视频处理器74在操作员控制下将所述体积图像表示的所选部分转换成本领域常见 的切片图像、投影图像、透视图等，以显示在视频监视器上。
[0139] 改讲的磁共振波谱成像（MRSI)：
[0140] 使用MRSI进行分子成像的挑战在于：目标分子的体内浓度非常小，以至于在临床 上可行条件下（该条件包括使用MRI扫描仪以合理的场强和合理的时间周期对样本进行临 床扫描）检测非常困难或者根本不可能。因此，医生已逐渐转向使用Fis和其它放射性同位 素的放射性标记，作为利用PET用于检测目标分子的信号源。
[0141] -个恰当的例子是经由糖酵解转运到细胞的氟化葡萄糖。已知癌细胞可以具有 比健康组织更高的糖酵解速率。一旦在细胞中，氟化葡萄糖经由己糖激酶代谢成氟化葡萄 糖-6-磷酸和其它代谢物。这些分子以比普通葡萄糖代谢中低得多的速率被转运出细胞。 结果是，氟化葡萄糖-6-磷酸可被认为是被"捕获（trapped)"在细胞中很长一段时间（长 于1小时）。因此，可预期的是，可定量地评价显示高于氟化葡萄糖背景浓度的细胞团为癌 性的可能性。
[0142] PET F18DG作为用于识别癌组织存在的一种可靠技术已出现30年，并且近来PET F18DG已被用于其它诊断用途，包括：评估和管理疑有缺血性左心室收缩功能障碍的患者， 以及评估和管理具有某些神经病学征兆（如痴呆和癫痫发作）的患者。然而，该解决方案 具有使患者经受放射性负担的相当大的缺陷，从而使得其仅间歇地在下述情况下使用，所 述情况即：鉴于个体患者的健康风险，（治疗医生和患者）确定PET扫描的益处，以超过辐 射负担，比如在已做出癌症的阳性鉴定之后。另外，在制备、配送和使用放射性同位素时，对 医护人员及周围环境的成本和风险很高。
[0143] 由于F18DG中的放射性同位素发射出的信号强度很大，所以PET研究需要很小剂量 的F1SDG。相比之下，F19DG是非放射性的并且与F18DG在生物学上一致，但在临床安全剂量水 平，研究已经表明，其关键代谢物一一细胞内F19DG-6-磷酸一一可在临床上可行条件下（合 理的MRI磁场强度和合理的临床扫描次数）在低于公开的MRSI方法和系统的检测阈值的 极低浓度下获得。因此，F18DG目前用作使用PET的诊断成像试剂，而F19DG还未被表明可在 临床上用作使用MRSI的诊断成像试剂。
[0144] 迄今为止，MRSI向临床应用的转变已受到低浓度下目标分子的低信噪比（SNR)的 阻碍（如在上面的示例中）和/或受到难以获得目标分子的光谱选择性的阻碍。尽管通过 各种工程改进（例如更强的磁场）可获得对SNR的适量增加，但没有一种具有能够检测上 述体内生物标记物的潜力。
[0145] 申请人已经设计出一种新方法，以基于受控反馈驱动磁共振解决这些限制，本文 中受控反馈驱动磁共振被称为"超辐射"(SR)MR磁共振。目标是利用SR以使得成像快得多 和/或增加靶向分子的光谱选择性，以便有目的地对使用MRSI技术的分子检测进行改进， 尤其是对临床可行条件下使用标准MRSI技术无法检测到的分子检测进行改进。改进的光 谱选择性将使得MRSI技术能够产生例如葡萄糖、胆碱、乳酸盐等的临床相关分子的更加灵 敏和详细的体内图。下面公开的方法考虑到使用例如质子、F19和其他稳定核的非放射性标 记物来代替例如Fis或N13的放射性标记物，这极大地改进了 MRSI在临床使用中的潜力。 这反过来使得医师能够基于MRSI数据作出诊断、治疗和手术决定，从而改变可用于患者和 医师的临床成本/收益分析，这是因为MRSI不会使患者暴露在与PET和/或计算机断层扫 描（CT)相关联的有害电离辐射中。MRSI作为非放射性诊断技术的益处和潜在应用是显著 的，并且可以适时包括对特定疾病的较早筛选、治疗反应的实时监视以及其他临床应用。
[0146] 本发明教导了利用本文定义的所谓"超辐射"（SR)状态的特性的方法和系统，从 而：1)增加来自一个或多个靶核的每单位时间的有效信号噪声比；和/或2)改进用于多种 MRSI研究的分子之间的可区别性。本发明还教导了用于对临床MRSI条件中的低浓度分子 产生SR状态的方法和系统。
[0147] 如本文所述，SR状态并不出现在正常的临床MRSI条件下。因此本文教导了在MR 机器中包括线圈，已配置该线圈的电子电路，以放大任何反馈场，今后该线圈被称为反馈使 能线圈（FEC)，MR机器还包括体积，今后被称为辅助旋转贮存器（SSR)。SSR的作用是便于 产生SR条件，以使得为了改进一种或多种MR研究、成像协议、光谱分析等，可以更充分地利 用（下文中描述）SR状态的特性。在优选实施例中，SSR是容器，该容器具有预定浓度的将 成为SRMRSI祀分子的一种或多种分子。SSR优选地位于体外，并且被放置在待成像的样本 (例如人或动物）附近且在一个或多个FEC的视场（FOV)内。SSR也可以被包含在其自身 专用的线圈/FEC装置内。
[0148] 申请人已经发现：
[0149] 1)在SR条件下，即便是浓度非常低的核的核磁化也可以非常迅速地回到平衡，远 远快于"正常"?\ (即在非SR条件下回到平衡所需的时间），返回时间取决于τ R(由下文定 义），其反之可被选择；例如通过调整FEC的设置和/或SSR中的分子特性。
[0150] 2)在成像线圈的视体中具有不同化学位移/或不同T2S的核能够彼此区分开来， 因为它们将具有不同的（上面定义的）τ t cs。
[0151] 3)通过调整FEC的相位，在一个或多个靶核磁化中能够诱发频率偏移。这也能够 单独地或结合其它方法使用，以区分成像线圈的视体中具有不同γ和/或不同T2S的分子。
[0152] 本申请还涉及用于使用本文所述的SR技术和SSR来检测和/或成像受试者（例 如患者或者动物）体内的生物标记物的方法。所述方法可以包括：
[0153] i)向待成像的受试者施用组合物，该组合物包括成像量的至少一种生物标记物或 前驱生物标记物分子；
[0154] ii)将受试者定位在具有FEC和检测线圈的MRSI设备中，以允许检测体内的生物 标记物；
[0155] iii)将含有预定量的生物标记物分子的SSR包入FEC中，其中，SSR中生物标记物 分子的预定量是生物标记物诱发SR状态所需的量；以及
[0156] iv)使用MSRl检测受试者中的生物标记物并获得样本的期望区域的图像。
[0157] V)将上述获得的数据与从相同会话中的对象获得的可能是有用的且在本领域已 知的解剖学数据及其他MRI数据相结合，以形成复合数据库及源自该数据库的图像。
[0158] 本发明方法中所使用的生物标记物可以是任何临床相关的分子，其将被受试者接 受且在受试者的系统、器官、组织或肿瘤区域中累积，这些区域为了实现成像和/或诊断目 的而受到关注。在一个优选的实施方案中，生物标记物是含有至少一个或多个氟原子的分 子。氟是优选的实施方式，这是因为它是100% 19F的同位素，其在体内具有相对较大的回 磁比和低背景信号。
[0159] 上述方法中一个或多个生物标记物可被施用至样本以提高成像能力。还可以设想 到的是，前驱生物标记物可以被施用至受试者。如本文所使用的，前驱生物标记物通常是在 施用后被受试者代谢的分子，其随后产生单个代谢物分子或多个代谢物分子，该代谢物分 子可被选择作为用于成像的目标生物标记物。在这样的情况下，SSR可以含有所选的代谢物 且可含有或可不含前驱物。还可能的是，所施用的生物标记物可以用作用于成像的目标生 物标记物以及用作前驱生物标记物，使得所施用的生物标记物的代谢物可靶向用于成像。
[0160] 所述SSR被配置成含有一定量的生物标记物，其适于在FEC中诱导用于生物标记 物的SR条件。所述SSR可以含有一个或多个生物标记物，其中SSR装置中的每个生物标记 物的存在量能够在MRSI装置中包括的FEC内诱导用于特定生物标记物的SR条件。
[0161] 在合适的条件下，包含在一个或多个FEC线圈中的样本中的一个或多个分子的核 磁性可以用于自身反馈。在这样的条件下，我们将这些分子描述为处于"超辐射（SR)状 态"。所述SR状态被定义为τκ$Τ2。临床MR机器不能正常生成产生τ R<T2所需的条 件。除了其他教导之外，本发明还教导了用于实现SR状态的方法和系统，即使对于处于其 他临床条件的低浓度分子也可以实现。这些教导包括：使用反馈使能线圈，使得MR机器中 所包括的或加入到MR机器的一个或多个FEC线圈的活性Q可以很高，并且使用SSR，优选为 体外，以确保MR机器中的一个或多个分子处于SR状态中。
[0162] 本发明的实施例采用上述SR状态的特性，优选地结合体外SSR，以大大提高具有 固有低浓度的生物标记物或分子的MRSI图像或光谱分析中的可达到的信号噪声比（SNR)。 申请人发现SNR中的潜在增益应当足以用来在临床条件下检测体内的许多生物标记物-具 体地但不唯一地，含有一个或多个F19原子的生物标记物。
[0163] 先前已经证明，通过产生SR条件，样本的核磁性可以很快地旋转回到其平衡位 置。例如，在SR状态中，已经表明，在现有技术中，水中99. 96%的平衡IH磁化可以在10毫 秒内回到平衡，远远快于水的"天然" T1，其经测量为865毫秒。
[0164] 能够增加每单位时间的扫描次数，这可对MRSI扫描中获得的强度产生直接影响。 例如，信号平均化是公知的用于增加图像强度的技术，其中将连续扫描加起来；总体影响是 以N的平方根提升SNR，其中N是扫描次数。因为临床MRSI会话通常被局限于每个样本不 超过一小时，增加每单位时间的扫描次数能直接提高图像强度。
[0165] 众所周知的是，磁共振系统中的反馈具有高磁场、高Q和高密度的核。然而，在微 摩尔范围中的常规浓度和临床MRSI条件下，用于生物标记的检测和/或成像的反馈产生更 具挑战性。体内生物标记的浓度通常太低而不能在3T或甚至7T临床MRSI装置内产生SR 条件。即使有放大反馈场的电路，然而放大器增益必须非常高以在具有微摩尔等级上的浓 度时在生物标记中产生反馈。即使可以采用非常高的增益，在这样的情况下，靶核的非常低 的SNR将很难使其产生有用的信号用于反馈；噪声会覆盖信号。另外，在体内MRSI扫描期 间，除了 IH之外，所关注的核通常部分旋转。IH在所有核中具有最高的回磁比，因此最容易 产生反馈；尝试使用F19和C 13旋转的系综产生反馈更为困难。
[0166] 本发明的实施例采用前述FEC和SSR，以通过将预定量的一种或多种分子包括在 MRSI装置的FEC中，优选地为在样本体外，使低浓度分子（即生物标记物）的磁化更容易地 反馈，所述一种或多种分子有助于为靶或生物标记物分子（图2)创建SR条件。在一个优 选的实施方案中，SSR中的分子和体内靶或生物标记物分子相同。在进一步的优选实施例 中，使SSR中的分子的浓度足够大，以在MRSI装置中产生给定磁场和线圈排布的SR条件。 在进一步优选的实施方案中，MRSI装置中的一个或多个线圈是能够进一步增强控制SR条 件产生的反馈。
[0167] 其它实施方案包括使用包含一种或多种分子的SSR，该分子含有核，该核的共振与 那些体内靶或生物标记物分子的共振即使不是完全相同，也是相似的。
[0168] 由于包含了体外的SSR与FEC，使得一个或多个靶或生物标记物分子的核磁化能 够被快速刷新。因此，每单位时间取得的图像数量增加，导致每单位时间更高的信号平均和 所得图像更高的强度。
[0169] SSR可以包括用于靶或生物标记物分子的存储装置或容器，需要预定量的靶或生 物标记分子，以产生SR条件和可选的用于靶或生物标记物分子的载体。该SSR存储装置或 容器应当由任何不会干扰MRSI装置操作的适当的材料制成，例如玻璃或塑料，并且该材料 可以是刚性的或柔性的。在本发明的实施方案中，该存储装置是安瓿。安瓿可以为任何尺 寸、形状和容积，并可以很容易地安置在MRSI装置中。在一些实施方案中，安瓿应当具有约 1毫升到3000毫升的容积，优选为约Iml到约1000 ml的容积。在某些实施方案中，该SSR 存储装置或容器被密封，以防止内容物的污染并防止靶或生物标记物材料离开容器。如果 在该SSR存储装置或容器中采用该载体，其可以是水或另外的合适的液体，比如醇或有机 溶剂。载体也可以为惰性填料，例如乳糖或微晶纤维素。在本发明的替代性实施方案中，SSR 包括片剂或胶囊，其含有生成SR条件所需的预定量的靶或生物标记分子。
[0170] 在某些实施方案中，将以可以被扫描的条形码或二维码标记SSR，并将数据发送到 MRSI装置以使MRSI装置和操作员知道哪些靶或生物标记分子将是SR条件的对象。此外， 该条形码或二维码可以有助于给患者开发票。该标签将包含文字和/或视觉符号，其可以 使得MRSI装置的操作人员选择合适的SSR用于包含特定的患者扫描。
[0171] 因为特定患者中靶或生物标记物分子的体内水平的变化性，SSR将准备至少最小 量的靶或生物标记物分子，该最小量是一个或多个FEC内生成SR条件所需的最小量。这样 的量将是即使在来自患者的靶或生物标记物分子没有任何贡献的情况下生成SR条件所需 的量。换言之，当患者不存在于线圈或MRSI装置中时，SSR将含有在MRSI装置的FEC内生 成SR条件的目标或生物标记物分子的量。本发明的实施方案中，生成SR条件所必要的最 小量的靶或生物标记物分子可以通过应用以下方程来确定：τκ$Τ2,其中τ R在前一节中 限定。
[0172] 必要的或最小数量的靶或生物标记分子可在存在于线圈或设备的一个或多个SSR 设备中。类似地，如果一个以上的靶或生物标记物分子是MRSI扫描的焦点，则每个单独的 靶或生物标记物分子可存在于分离的且不同的SSR设备，或者单独的靶或生物标记物分子 的组合可存在于一个或多个SSR装置中。
[0173] 本发明的实施方案亦可使用SR，以在MRSI研究中更有效地在分子间进行区别。
[0174] 根据以上方程，可以得出用于对来自不同分子的共振之间的区别进行增强的若干 方法。例如，上面的方程18表明，特定分子的磁化到翻转回到90度（即，其中t = t0)所 需要的时间取决于τκ，而τκ反过来又取决于样本中的分子的量。可以在外部调节对于靶 分子的τκ;具体而言，可以使它非常不同于FOV中的任何其它分子。在一个实施方案中，这 可通过在FEC中包括含有大量靶分子的SSR来完成。在另一个实施方案中，这可通过调整 反馈使能线圈或线圈的增益和/或相移来完成。在一个优选的实施方案中，对含有靶分子 的体外SSR的包括和对FEC的调节都用于在目标分子中产生期望的SR特性。
[0175] 例如，靶分子的磁化可以被转动到90度（相对于主磁场），而其它的那些则保持 在180度或成其他角度，如图3所示。这可以有助于对核的一个系综与另一系综的磁化进 行区分。
[0176] 本发明的实施方案包括在标准临床MRSI条件下产生SR的方法（和用于实现这些 方法的相关系统和机器可读程序）。例如，申请人已经发现，通过以下方式可以在体内创建 反馈条件的产生：引入填充有一种或多种靶生物标记物分子的体外SSR，SSR在患者外部， 但仍在FEC内部（图2)。大量相同分子的存在使得能够创建专门调谐到该分子和/或该 分子中的特定核的SR。由SSR中大量的自旋创建的反馈场影响同样在样本内的的相同靶 分子。因此，样本内的靶或生物标记物分子中的所关注的核可以获得高加速恢复平衡的益 处，即使它们的体内浓度极低。这使获取体内图像/光谱的速度快得多，增加了每单位时间 的SNR和图像强度。申请人已经发现，以这一方式获得的强度增益足以允许体内许多具有 固有低浓度的不同分子成像。
[0177] 申请人进一步发现，通过选择性地将上述方法中的任一种与一种线圈结合，所述 线圈的电子电路被配置成以便放大和/或相位调节任何反馈场，可增强用于在各种环境条 件下产生SR的条件。图4示出了这种线圈的电路的一个实施例。对这种线圈的进一步细 节可参见于2012年12月4日提交的第61/733, 415号美国临时专利申请，该申请在此通过 引用并入其全部内容。其它优选实施例可以包括采用RF脉冲序列以创建用于所关注的一 个或多个靶核的SR条件。
[0178] 另一 RF线圈的实施方案
[0179] 至今，SR条件在临床MR中很大程度上还是未知的，这是因为必需的条件 尚磁 场和/或高探针品质因子Q-一不能通过本领域已知的在市场上可买到的磁共振机产生。 SR条件是高场NMR研究中较为普遍的现象，其中因为它们最熟知的效果是要拓宽处于观察 下的核的光谱线，所以它们通常被认为是一种烦恼。当人们试图解析单个样本中的多种不 同分子的身份时，这是许多NMR研究的典型目标，SR条件并不是期望的。本发明认识到当 目标是识别和量化除了视场中其他分子之外的单个分子时，SR条件可以是有好处的。通过 加入控制的概念，通过使用反馈使能线圈（FEC)和辅助旋转贮存器（SSR)，SR可以实现很有 效的反馈驱动的MR方法。
[0180] 如本文其它地方所讨论的，当τ T2的条件被安排用于一组或多组核时，其中 τ?!= l/丫 β Isina |M。，发生SR。在该表达式中，β和α是反馈使能线圈产生的增益因子 的幅度和相位，γ是回磁比，且Μ。是磁化的最大值，该最大值将等于热偏振。
[0181] 如上所看到的，本领域至今已知的磁共振扫描仪通常不能产生SR所需的条件。另 外，它们通常并不设置为反馈使能设备。克服这些因素的一个方法是建造能产生反馈甚至 在临床MR条件下产生反馈的线圈。线圈/电子器件优选地能够调节磁化的相位以及反馈 的增益。我们称这种线圈为反馈使能线圈（FEC)。下面给出了示例性硬件的示意图。
[0182] 本领域已知的反馈系统的实例在图8中示出。在该特定情况下，以典型的方式使 用发射/接收表面线圈。原则上，可使用任何射频线圈，甚至是只接收线圈，因此我们将这 种线圈称为射频线圈。前置放大器的输出被分离出来并馈送到反馈电路。在应用适当的衰 减和相位设置/移动之后，反馈电路的输出然后经由感应耦合回路反馈到射频线圈。原则 上，增益和相位可以是可能将辐射衰减常数缩短至任意期望值的任意值。此外，因为使用 PIN二极管开关，辐射衰减可以经由脉冲序列在系统控制下打开和关闭。
[0183] 然而，对于辐射衰减的实际实施方式，图8的电路具有两个主要的缺点。感应耦合 回路是松散地耦合到射频线圈。这对于防止反馈电路的输出不利地影响射频线圈的调谐和 匹配，是必要的。因此，反馈电路需要比必要的功率更大的功率。为了实现小的辐射衰减常 数，必需提高效率以减少功率需求。第二个缺点是来自射频线圈的信号具有两个显著的分 量。一个分量是自旋系统磁化产生的RF信号。第二个分量是由反馈电路产生的信号。幸 运地，这两个分量通常相移90°，从而可以保持反馈电路的稳定操作模式。虽然电路的低效 率有助于提高稳定性，但电路将对相位敏感。在足够的增益下，存在产生正反馈的危险。
[0184] 申请人开发了一种电路设计，它克服如图9所示的这些缺点。图9的实施方案的部 件是隔离块，这使得来自RF线圈的反射功率出现在该电路的输出而非输入上。该区块可能 具有不同的设计，这取决于所采用的RF线圈的类型。来自NMR线圈的反射功率将再次具有 两个分量，一个分量来自自旋系统，而另一个分量将为与线圈失配的反射功率。所述隔离块 内的附加的远程调谐/匹配电路可以使由于任何阻抗失配引起的反射功率最小化，同时自 旋系统产生的NMR信号高效地耦合到接收器和反馈电路。这可以使不需要的分量最小化， 同时维持与线圈的有效耦合。如果RF线圈的实施例是只接收线圈，则通过从图中移除发射 器以及RF功率放大器，进一步简化电路。隔离块的设计可以根据所使用的线圈的类型来变 化。如果使用表面线圈（或被认为是线性的任何线圈），那么隔离块可以使用正交混合器连 同分配器，即Wilkinson分配器和远程匹配电路。如果使用正交或圆形极化线圈，则隔离块 可以包括两个远程匹配电路和一个正交混合器。隔离块的其它设计也是可能的，其主要目 的是用于将信号分离成正向功率（线圈传输）和反射功率（线圈接收）。这种设计可扩展 为并行成像线圈阵列。
[0185] 电子噪声在电路中以与信号相似的方式被放大并被反馈。如果噪声足够大，则可 能会压倒所期望的SR效应并使自旋随机地振荡或根本不振荡。
[0186] 为了限制噪声的影响，在一个优选实施方案中，该电路可以包含一个或多个RF滤 波器；例如，带通滤波器，其通带集中在靶核的拉莫尔频率上。先前的RF反馈线圈设计未将 该特征与申请人所知相结合。整个滤波器带宽优选为足够小，以确保滤波器带通中的所有 或大多数频率分量不会产生正反馈。
[0187] 申请人进一步发现，不同的电子部件具有不同的群延迟；即，表现出相移和频率之 间的不同的关系。希望使用这样的部件，它们的集合群延迟尽可能的短，以使一个或多个移 相器可以用于有效地反馈一个或多个靶磁化。这对于其群延迟可以在大范围内变化的滤波 器尤为如此。
[0188] 实施例
[0189] 在一个实施例中，可以使用在I. 5T西门子Avanto MRI扫描仪（图10A)上操作的 可商购的头部线圈（例如图10C)(例如，单声道），并改造成使用具有隔离块的反馈电路进 行操作