的数量，单位为X IO9个/L ;TGF_ a为人血清中生长转化因子-a的含量，单位 为pg/mL ;Y，当人血清中乙型肝炎e抗原检测结果为阴性，人血清中乙型肝炎病毒DNA含量 < 2000IU/mL时，Y的值为2. 072 ;当人血清中乙型肝炎e抗原检测结果为阴性，人血清中乙 型肝炎病毒DNA含量彡2000IU/mL时，Y的值为0. 048 ;当人血清中乙型肝炎e抗原检测结 果为阳性，人血清中乙型肝炎病毒DNA含量< 20000IU/mL时，Y的值为1. 886 ;
[0071] 2)预测模块，预测模块根据Fib-index预测人肝脏纤维化程度。
[0072] 二、无创模型Fib-index的预测效果
[0073] 采用步骤一建立的无创模型Fib-index对谷丙转氨酶正常或轻度升高 的151例入选慢性乙型肝炎病毒感染者中的明显肝纤维化的受试者进行ROC曲线 分析，工作曲线下面积（AUC)为0. 82 (95 % CI 0. 75, 0. 90)，优于既往纤维化模型 APRI(Chun-Tao ffai, Joel K.Greenson, Robert J. Fontana, John D. Kalbfleisch, Jorge A. Marrero, Hari S. Conjeevaram, and Anna S. -F. Lok. A Simple Noninvasive Index Can Predict Both Significant Fibrosis and Cirrhosis in Patients With Chronic !fepatitis C. HEPAT0L0GY，2003,38 (2) :518-526.)的检测结果[AUC = 0.74(95 % CIO.65,0.83)], FIB-4(Richard K. Sterling, Eduardo Lissen, Nathan Clumeck, Ricard Sola,Mendes Cassia Correa, Julio Montaner, Mark S.Sulkowski, Francesca J.Torriani, Doug T.Dieterich, David L.Thomas, Diethelm Messinger, and Mark Nelson for the APRICOT Clinical Investigators. Development of a Simple Noninvasive Index to Predict Significant Fibrosis in Patients With HIV/HCV Coinfection. HE PAT0L0GY, 2006, 43 (6) : 1317-1325.)的检测结果[AUC = 0· 67 (95 % CIO. 57, 0· 76)]。当 Fib-index界值彡0. 44,敏感性为63. 6%，特异性为90. 6%，阴性诊断率为85. 7%，阳性 诊断率为73. 7%，准确率为82. 7% (图1)。交叉验证显示：Fib-index能正确诊断出81% 的患者，优于既往纤维化模型APRI (74% )及FIB-4 (64% )(表4)。具体的，当以谷丙转氨 酶正常或轻度升高的慢性乙型肝炎病毒感染者为检测对象时，根据上述结果，得到检测结 果判定标准如下：如果检测对象的Fib-index界值多0. 44时，该检测对象为明显肝纤维化 患者，如果检测对象的Fib-index界值< 0. 44时，该检测对象为无明显肝纤维化患者。
[0074] 采用步骤一建立的无创模型Fib-index对227例入选慢性乙型肝炎病毒感染者 中的明显肝纤维化的受试者进行ROC曲线分析，对该模型进行验证，结果表明工作曲线下 面积（AUC)为 0. 78 (95% CI 0. 71，0. 85)，优于既往纤维化模型 APRI [AUC = 0. 66 (95% CI 0· 58, 0· 74)]，FIB-4[AUC = 0· 63(95% Cl 0· 55, 0· 73)]。当 Fib-index 界值彡 0· 44,敏感 性为66. 7%，特异性为80. 17%，阴性诊断率为85. 5%，阳性诊断率为64. 1%，准确率为 70. 0 %。交叉验证显示无创模型Fib-index对明显肝纤维化患者的诊断正确率（79 % )高于 既往纤维化模型APRI (68% )及FIB-4 (58% )(表4)。具体的，当以慢性乙型肝炎病毒感染 者为检测对象时，根据上述结果，得到检测结果判定标准如下：如果检测对象的Fib-index 界值^ 0. 44时，该检测对象为明显肝纤维化患者，如果检测对象的Fib-index界值< 0. 44 时，该检测对象为无明显肝纤维化患者。上述结果表明无创模型Fib-index对包括ALT正 常或轻度升高（彡2ULN)和ALT > 2ULN的慢性乙型肝炎病毒感染者都具有诊断价值。
[0075] 表4、各模型诊断慢性乙型肝炎病毒感染者明显肝纤维化的诊断性能表
【主权项】
1. 检测五种指标的系统在制备用于预测人肝脏纤维化程度的系统中的应用，所述五种 指标为转化生长因子-α含量、白细胞介素-2受体含量、血小板数量、是否含有乙型肝炎e 抗原和乙型肝炎病毒DNA含量。2. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述检测五种指标的系统为检测所述五 种指标所需的试剂和/或试剂盒和/或仪器。3. 下述B1或B2的应用： B1、检测A1和A2的系统在制备用于预测人肝脏纤维化程度的系统中的应用； B2、检测A1和A3的系统在制备用于预测人肝脏纤维化程度的系统中的应用； 所述A1为转化生长因子-α含量和白细胞介素-2受体含量；所述A2为血小板数量、 是否含有乙型肝炎e抗原和乙型肝炎病毒DNA含量中任意两种；所述A3为血小板数量、是 否含有乙型肝炎e抗原和乙型肝炎病毒DNA含量中任意一种。4. 根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述检测A1和A2的系统为检测所述A1 和所述A2所需的试剂和/或试剂盒和/或仪器； 所述检测A1和A3的系统为检测所述A1和所述A3所需的试剂和/或试剂盒和/或仪 器。5. 下述1) _3)中任一种应用： 1) 以转化生长因子-α、白细胞介素-2受体、血小板、乙型肝炎e抗原和乙型肝炎病毒 DNA作为标志物在制备用于预测人肝脏纤维化程度的系统中的应用； 2) 以C1和C2作为标志物在制备用于预测人肝脏纤维化程度的系统中的应用； 3) 以C1和C3作为标志物在制备用于预测人肝脏纤维化程度的系统中的应用； 所述C1为转化生长因子-α和白细胞介素-2受体；所述C2为血小板、乙型肝炎e抗 原和乙型肝炎病毒DNA中任意两种；所述C3为血小板、乙型肝炎e抗原和乙型肝炎病毒DNA 中任意一种。6. 下述D1-D3中任一种预测人肝脏纤维化程度的系统： D1、预测人肝脏纤维化程度的系统，为权利要求1或2所述检测五种指标的系统； D2、预测人肝脏纤维化程度的系统，为权利要求3或4所述检测A1和A2的系统； D3、预测人肝脏纤维化程度的系统，为权利要求3或4所述检测A1和A3的系统。7. 用于预测人肝脏纤维化程度的系统，包含以下模块： 1) 计算模块，所述计算模块计算Fib-index，所述Fib-index = exp (gx2)/ [l+exp(gx2)]； 其中，gx2 = 0· 003XIL-2R-0. 016XPLT+0. 057XTGF-a-〇· 639+Y; 所述IL-2R为人血清中白细胞介素-2受体的含量，单位为pg/mL;所述PLT为人外周全 血中血小板的数量，单位为X109个/L;所述TGF-α为人血清中生长转化因子-α的含量， 单位为Pg/mL;所述Y，当人血清中乙型肝炎e抗原检测结果为阴性，人血清中乙型肝炎病毒 DNA含量< 2000IU/mL时，Y的值为2. 072 ;当人血清中乙型肝炎e抗原检测结果为阴性，人 血清中乙型肝炎病毒DNA含量彡2000IU/mL时，Y的值为0. 048;当人血清中乙型肝炎e抗 原检测结果为阳性，人血清中乙型肝炎病毒DNA含量< 20000IU/mL时，Y的值为1. 886 ; 2)预测模块，所述预测模块根据所述Fib-index预测人肝脏纤维化程度。8. 根据权利要求1-5中任一所述的应用，权利要求6所述的预测人肝脏纤维化程度的 系统，或权利要求7所述的用于预测人肝脏纤维化程度的系统，其特征在于：所述人为慢性 乙型肝炎病毒感染者。9.根据权利要求8所述的应用，所述的预测人肝脏纤维化程度的系统，或所述的用于 预测人肝脏纤维化程度的系统，其特征在于：所述慢性乙型肝炎病毒感染者为谷丙转氨酶 正常或轻度升高的慢性乙型肝炎病毒感染者。
【专利摘要】本发明公开了预测谷丙转氨酶正常或轻度升高的慢性乙型肝炎病毒感染者肝脏纤维化程度的系统。本发明以转化生长因子-α、白细胞介素-2受体、血小板、乙型肝炎e抗原和乙型肝炎病毒DNA作为标志物建立的无创模型Fib-index对包括ALT正常或轻度升高(＜2ULN)和ALT≥2ULN的慢性乙型肝炎病毒感染者都具有诊断价值。无创模型Fib-index能够依据循环细胞因子水平预测慢性乙型肝炎病毒感染者的肝脏纤维化程度，为非侵袭性检测方法，有望辅助临床制定治疗决策。
【IPC分类】C12Q1/06, C12Q1/70, C12R1/93, G01N33/576, G01N33/68, C12Q1/68
【公开号】CN105301243
【申请号】CN201510599460
【发明人】王贵强, 邓永琼, 赵鸿, 李俊, 王艳, 洪源, 周继远
【申请人】北京大学第一医院
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2015年9月18日