通过测定降钙素原水平对在原发性非感染性疾病患者中的抗生素治疗进行风险评估的制作方法
【专利说明】通过测定降钙素原水平对在原发性非感染性疾病患者中的 抗生素治疗进行风险评估
[0001] 本申请为国际申请日2010年4月14日、国际申请号PCT/EP2010/002279于2011 年10月14日进入中国国家阶段、申请号201080016849. 8、发明名称"通过测定降钙素原水 平对在原发性非感染性疾病患者中的抗生素治疗进行风险评估"的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明的领域是临床诊断学。具体地说，本发明涉及通过测定患者样品中的降钙 素原（PCT)水平来对原发性非感染性疾病患者进行风险评估。
【背景技术】
[0003] 已知降钙素原（PCT)是细菌感染和脓毒症的标志物。这一肽激素原的血液或血清 高水平是严重感染的指标。
[0004] 在临床上，无论是否已实际诊断出细菌感染的存在，经常作为预防措施，使用抗生 素来治疗原发性非感染性疾病的患者以防止或治疗可能已被证实或可能还未被证实的可 能的感染。
[0005] 本发明基于发明人出人意料的发现，即为了治疗或预防可能的细菌感染来使用抗 生素治疗原发性非感染性疾病的患者，在特定的患者组中会伴随不良结果的风险增加。具 体地说，血液PCT水平低的患者在施用抗生素时会导致风险增加。根据本发明，建议在开始 进行可能有害的抗生素治疗之前先测定原发性非感染性疾病患者的体液样品中的PCT水 平。高的血液或血清PCT水平表明严重细菌感染或甚至脓毒症的存在，且需要使用抗生素 对该患者进行治疗。然而，到目前为止，对于原发性非感染性疾病的患者，在开始抗生素治 疗之前还没有进行低PCT水平的常规筛查。
【发明内容】
[0006] 因此，本发明涉及诊断方法，其用于鉴定患有由给受试者施用抗生素可能诱导的 不良结果风险增加的原发性非感染性疾病的受试者；所述方法包含如下步骤：
[0007] (i)提供患有原发性非感染性疾病的所述受试者的体液样品，
[0008] (ii)测定所述样品中降钙素原（PCT)或其片段或前体，或所述前体的具有至少12 个氨基酸残基长度的片段的水平，
[0009] (iii)将降钙素原（PCT)或其片段或前体，或所述前体的具有至少12个氨基酸残 基长度的片段所测得的水平与施用抗生素诱导的产生不良结果的可能风险相关联。
[0010] 本发明的诊断方法为体外方法。
[0011]患有原发性非感染性疾病的所述受试者不具有细菌感染、尤其不具有严重的细菌 感染、优选不表现出任何细菌感染的症状。本文中所述的根据本发明的方法能够为患有原 发性非感染性疾病的受试者预测由抗生素诱导的不良结果。因此，本文中所述的根据本发 明的方法同样是为患有原发性非感染性疾病的受试者预测由抗生素诱导的不良结果的方 法。
[0012] 第一次发现，对于患有原发性非感染性疾病的受试者来说，当施用该受试者抗生 素时，极低的PCT水平显示诱导不良结果的风险增加。
[0013] 因此，在优选实施方案中，如果降钙素原（PCT)或其片段或前体，或所述前体的具 有至少12个氨基酸残基长度的片段所测得的水平低于某个阈值的话，那么预计该受试者 在被施用抗生素时产生不良结果的风险会增加。相反，根据现有技术的方法，已知在降钙素 原（PCT)或其片段或前体，或所述前体的具有至少12个氨基酸残基长度的片段低于某个阈 值时，可能不需要使用抗生素进行治疗；但是还没有了解到降钙素原（PCT)或其片段或前 体，或所述前体的具有至少12个氨基酸残基长度的片段所测得的水平与对该受试者进行 抗生素治疗会诱导不良结果的风险增加之间有相关性。
[0014] 根据现有的技术，在没有临床相关细菌性疾病的证据的情况下，经常使用抗生素 来治疗可疑的细菌感染。建议仅在具有临床相关细菌性疾病的证据的情况下施用抗生素， 以便省钱、以便避免副作用或避免耐抗生素细菌的蔓延。本发明的成就是通过将降钙素原 (PCT)或其片段或前体，或所述前体的具有至少12个氨基酸残基长度的片段所测得的水平 与所述风险相关联以预测抗生素诱导的产生严重副作用或产生不良结果的增加的风险。
[0015] 因此，在使用抗生素对患有原发性非感染性疾病的受试者进行治疗之前先测定降 钙素原（PCT)或其片段或前体，或所述前体的具有至少12个氨基酸残基长度的片段的水 平是绝对不可避免的措施，以便鉴定出抗生素可导致产生不良结果的风险增加的那些受试 者。
[0016] 所述结果优选为不良事件。不良事件被定义为危害个体健康的事件。所述不良事 件不限于但可选自冠状动脉事件、心血管事件、死亡、心力衰竭、糖尿病、高血压。冠状动脉 事件被定义为包括心肌梗塞在内的致命或非致命性急性冠状动脉综合征、或由缺血性心脏 病所致的死亡。心血管事件被定义为包括心肌梗塞在内的致命或非致命性急性冠状动脉综 合征、致命或非致命性中风、或由心血管疾病所致的死亡。
[0017] 所述不良结果可以是由抗生素治疗、尤其是引起严重副作用的抗生素治疗所引起 的副作用。这样的副作用可以包括例如胃部不适、腹泻、以及妇女的阴道酵母菌感染。一些 受试者可对抗生素过敏。
[0018] 所述结果或所述风险可以例如涉及存活和/或功能性结果。
[0019] 在本文中，术语"结果"涉及例如在确定的时间如3天、5天、10天、14天、20天、3 周、4周、30天、45天、60天、90天、3个月、6个月、1年、优选30天后患者的存活。
[0020] 在本发明的背景下，术语"功能性结果"涉及在确定的时间如3天、5天、10天、14 天、20天、3周、4周、30天、45天、60天、90天、3个月、6个月、1年、优选30天后疾病的严重 程度，即患者的健康状况。
[0021] 不良结果可以是例如死亡率。这表示使用本发明的方法，受试者可被鉴定出施用 抗生素将在指定的时期内，例如开始使用抗生素治疗后的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、 20、21、30、60、或90天内导致致命性结果的风险增加。
[0022] 受试者患有的原发性非感染性疾病可优选地选自心血管疾病、心脏疾病、癌症、中 枢神经系统（CNS)疾病、糖尿病、自身免疫病、以及与炎症相关的疾病。
[0023] 所述原发性疾病在特定的例子中可以是心力衰竭。在优选实施方案中受试者可以 患有心力衰竭和/或气促。本文中的心力衰竭优选涉及充血性心力衰竭（CHF)。所述心力 衰竭可优选为急性心力衰竭（AHF)或慢性心力衰竭。
[0024] 心力衰竭是当心脏的结构或功能性问题损害了它提供充足的血流以满足身体需 要的能力时发生的心脏病况。它可以引起多种症状，特别是气促和踝关节肿胀，但是一些患 者可以完全没有症状。由于缺乏在明确诊断上普遍接受的定义和激发（challenge)，特别是 在早期阶段，所以心力衰竭经常不能确诊。通过适当的治疗，在大多数患者中，心力衰竭可 以得到管理，但它是潜在危及生命的病况，且进行性疾病的年死亡率为10%。在大于65岁 的人中，它是住院治疗的首要原因。
[0025] 气促（SoB ;还被称为气急或呼吸困难）涉及受试者困难的或不舒适的呼吸的感 觉、或没有得到足够空气的感觉。SoB可具有许多不同的原因，其中包括心脏病如心脏病发 作、充血性心力衰竭、以及肺动脉高压。
[0026] 在本发明特别优选的实施方案中，受试者患有气促且随后被诊断为心力衰竭。
[0027] 在本发明的背景下，样品中低于200pg/mL、优选低于150pg/mL、更优选低于 100pg/mL的PCT或其片段或前体或所述前体的片段的浓度与可能施用抗生素诱导的风险 增加相关。
[0028] 这些值已使用PCT测试形式（BRAHMS KRYPTOR PCT敏感性（sensitive))来测定， 所述PCT测试形式在定量测量范围中与更敏感的PCT分析（BRAHMS PCT LIA敏感性）具有 相同的标度（calibration)，后者的PCT分析能够定量地测定正常人群中的PCT水平，给出 了如EP 09011073. 5("用于预测无症状人群中的不良事件的降钙素原"）中所述的平均PCT 水平。上述值在其它PCT分析中可能会不同，如果这些在标度上与BRAHMS KRYPTOR PCT敏 感性有所不同的话。将标度的差异考虑在内，则上述值将适用于这类标度不同的PCT分析。 量化标度差异的一个可能性是通过使用两种方法来测量样品中的PCT的针对所提及的PCT 分析与BRAHMS KRYPTOR PCT敏感性的方法比较分析（相关性）。另一个可能性是使用所提 及的PCT分析进行测定，假定这一测试具有充分的分析敏感度、有代表性的正常人群的平 均PCT水平，将结果与EP 09011073.5( "用于无症状人群中的不良事件预后的降钙素原"） 中所述的平均PCT水平进行比较，并基于通过这一比较所得出的差异来重新计算定标。
[0029] 在特定的实施方案中，另外还要测定选自如下的至少一种临床参数：年龄、性别、 收缩压、舒张压、抗高血压治疗、中风史、喘息、体重指数、心率、体温、糖尿病的存在、以及目 前的吸烟习惯；最优选地选自心率、体温、体重指数、收缩压、以及舒张压。
[0030] 在一些特定的实施方案中，另外还可以测定其它的实验室参数，例如嗜中性粒细 胞的水平、或进一步的预后标记物，尤其是其它肽激素及其片段或其前体或所述前体的片 段的水平。
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