高压模拟电路脉冲器和脉冲发生器放电电路的制作方法

本专利申请是2016年11月9日提交的标题为“HIGH-VOLTAGE ANALOG CIRCUIT PULSER AND PULSE GENERATOR DISCHARGE CIRCUIT”的美国专利申请号15/347,729的延续，并且要求2016年2月29日提交的标题为“HIGH-VOLTAGE ANALOG CIRCUIT PULSER”的美国临时专利申请号62/301,477的优先权，所述专利申请通过引用并入本文。

背景技术：

1.发明领域

本申请大体涉及电脉冲的技术，包括用于产生电脉冲的电路和系统，包括使用通过相对低压晶体管通过负载放电并用于控制所述放电的蓄能元件。具体地，脉冲技术用于产生供电疗法使用的可变持续时间纳秒脉冲电场(nsPEF)。

2.现有技术描述

肿瘤的手术切除可能导致感染和留下疤痕。此外，如果存在更多的肿瘤，则外科医生应当识别每个癌性肿瘤并单独切除所述癌性肿瘤。这可能是耗时且昂贵的，更不用说对于患者而言是不舒服的。

患者体内的癌性肿瘤可能特别难以移除，更不用说检测和治疗。许多患者的生活由于其体内发现癌症而发生了天翻地覆的改变，有时所述癌症在被检测到之前已经形成了相对较大的肿瘤。

“纳秒脉冲电场”(有时缩写为nsPEF)包括具有例如在0.1纳秒(ns)与1000纳秒之间的亚微秒脉冲宽度的电场，或如本领域其他方面已经的。它有时被称为亚微秒脉冲电场。NsPEF通常具有高峰值电压，诸如10千伏/厘米(kV/cm)、20kV/cm、至500kV/cm。用nsPEF技术治疗生物细胞通常使用频率范围从0.1/秒(Hz)至10,000Hz的许多周期性脉冲。

已发现NsPEF触发癌性肿瘤中的细胞凋亡。用nsPEF选择性治疗此类肿瘤可以诱导肿瘤细胞内的细胞凋亡，因为其非热性质而不会显著影响周围组织中的正常细胞。

在美国专利号6,326,177(授予Schoenbach等人)中示出并描述了应用于生物细胞的nsPEF的实例，所述专利申请出于所有目的通过引用以其整体并入本文。

为了治疗肿瘤而使用nsPEF是相对较新的领域。nsPEF脉冲是从充电的脉冲发生器产生的，并且需要一种更好地控制脉冲发生器充电状态以用于安全且有效地研究和治疗人类受试者的癌症的装置。

技术实现要素：

通常，公开一种纳秒脉冲电场(nsPEF)发生器，所述纳秒脉冲电场发生器结合有用于产生nsPEF的一个或多个储能装置和可以选择性地用于使储能装置放电的放电电路。例如，一个或多个电容器可以用于储存电荷并用于产生待施加到患者或测试对象的nsPEF。此外，nsPEF发生器还可以具有放电电路，所述放电电路配置来选择性地使存储电容器放电。

选择性地使存储电容器放电可以是有益的，至少降低损坏由储能装置的储能构成的脉冲发生器的风险，降低破坏nsPEF发生器操作者、患者和测试对象的风险，并且提高对脉冲参数的控制。

一个发明方面是一种脉冲发生器放电电路。所述电路包括一个或多个放电级，每个放电级包括多个控制输入端子。所述电路还包括第一放电端子和第二放电端子以及多个串联连接的开关，所述多个串联连接的开关电连接在第一放电端子与第二放电端子之间，其中开关中的每一个的导通状态由控制信号控制。所述电路还包括多个电感元件，所述多个电感元件被配置来产生用于串联连接的开关的控制信号，其中每个电感元件被配置来响应于控制输入端子中的一个或多个处的一个或多个输入信号来产生用于串联连接的开关中的一个的控制信号，并且其中串联连接的开关中的每一个被配置来从电感元件中的相应一个接收控制信号。

另一发明方面是一种纳秒脉冲电场(nsPEF)发生器系统，其包括一对电极，所述一对电极被配置来向患者递送nsPEF脉冲；以及马克思发生器设备。马克思发生器设备包括电源和多个脉冲发生器级。每个脉冲发生器级包括电容元件，所述电容元件被配置来由电源充电并且被配置成通过电极放电。所述发生器系统还包括放电电路，所述放电电路被配置来选择性地使级的电容元件放电。

另一发明方面是一种操作纳秒脉冲电场(nsPEF)发生器系统的方法。所述方法包括利用系统的一对电极向患者递送第一nsPEF脉冲，所述第一nsPEF脉冲具有第一电压；利用放电电路使系统放电至不同的充电电压；以及利用所述一对电极向患者递送第二nsPEF脉冲。

另一发明方面是一种操作纳秒脉冲电场(nsPEF)发生器系统的方法。所述方法包括利用来自一个或多个电源的电流将系统充电至充电电压；确定要向患者递送nsPEF脉冲；利用系统的一对电极向患者递送nsPEF脉冲；以及确定不再向患者递送其他nsPEF脉冲。所述方法还包括，响应于确定不再向患者递送其他nsPEF脉冲，利用放电电路使系统放电至不同的充电电压。

附图说明

图1示出根据实施方案的纳秒脉冲发生器设备。

图2示出根据实施方案的针对电压和电流两者的脉冲轮廓。

图3示出根据实施方案的七针电极的透视图。

图4示出根据实施方案的两极电极的透视图。

图5是根据实施方案的脉冲发生器的电气原理图。

图6A是示出在充电模式期间的图5所示的脉冲发生器的示意图。

图6B是示出在放电模式期间的图5所示的脉冲发生器的示意图。

图7是脉冲发生器电路的组件的电气原理图。

图8是图7所示的脉冲发生器电路中的一个的电气原理图。

图9是图8所示的脉冲发生器级中的一个的电气原理图。

图10是图9所示的开关驱动器中的一个的电气原理图。

图11是替代性开关元件的电气原理图。

图12是示出变压器操作以及对MOSFET栅极的控制电压的波形图。

图13是图1所示的脉冲发生器的替代性电气原理图。

图14是图1所示的脉冲发生器的替代性电气原理图。

图15是具有放电电路的图7所示的脉冲发生器电路中的一个的实施方案的电气原理图。

图16是具有放电电路级的图15所示的脉冲发生器级中的一个的实施方案的电气原理图。

图17是在图16的脉冲发生器级中使用的放电电路级的实施方案的示意图。

图18是具有放电电路的脉冲发生器电路的实施方案的电气原理图。

图19是峰值电压源的实施方案的图示。

图20A和图20B是在图16的脉冲发生器级中使用的放电电路级的实施方案的示意图。

图21A和图21B是在图16的脉冲发生器级中使用的放电电路级的实施方案的示意图。

图22A和图22B是在图16的脉冲发生器级中使用的放电电路级的实施方案的示意图。

图23A和图23B是在图16的脉冲发生器级中使用的放电电路级的实施方案的示意图。

图24是示出使用脉冲发生器系统的方法的流程图。

图25是示出使用脉冲发生器系统的方法的流程图。

图26是示出使用脉冲发生器系统的方法的流程图。

具体实施方式

已经表明，nsPEF治疗可以用于致使癌性肿瘤细胞经历细胞凋亡，即程序性细胞死亡。测试已经表明肿瘤可以在治疗后缩小至不存在。药物可以不是必要的。还表明了可以刺激受试者的免疫系统以攻击所有类似的肿瘤细胞，包括不在nsPEF治疗的肿瘤内的肿瘤细胞。

“肿瘤”包括受试者身体内或身体上的任何赘生物或异常的、不希望的组织生长，或如本领域其他方面已知的。肿瘤可以包括表现出一批异常生长的一个或多个细胞。存在许多类型的肿瘤。恶性肿瘤是癌性的，恶化前的肿瘤是癌症前期的，并且良性肿瘤是非癌性的。肿瘤的实例包括：良性前列腺增生(BPH)、子宫肌瘤、胰腺癌、肝癌、肾癌、结肠癌、前基底细胞癌、以及与巴雷特食管相关联的组织。

“疾病”包括受试者身体内或身体上的与组织的异常不受控制生长(包括癌性的、癌症前期的和良性的生长)相关联的任何异常病症，或本领域中已知的其他疾病。

肿瘤或细胞的“细胞凋亡”包括有序的程序性细胞死亡，或如本领域其他方面已知的。

肿瘤或细胞的“免疫原性细胞凋亡”包括随后是免疫系统应答的程序性细胞死亡，或如本领域其他方面已知的。免疫系统应答被认为在以下情况下进行：当凋亡细胞在其表面上表达钙网蛋白或另一种抗原时，这刺激树突状细胞吞食、消耗或以其他方式进行靶细胞的吞噬，从而导致针对靶肿瘤或靶细胞的特异性T细胞应答的后续激活。

已经具体地研究了nsPEF的10纳秒与900纳秒之间的脉冲长度有效地刺激免疫应答。约100纳秒的脉冲长度是特别令人感兴趣的，因为它们足够长以承载足以在低脉冲数量下起作用的能量，但又足够短以便以期望的方式起作用。

“约”一定数量纳秒的时间包括±1％、2％、3％、4％、5％、7.5％、10％、15％、20％、25％或其他百分比的容差，或固定容差(诸如±0.1、±0.2、±0.3、±0.4、±0.5、±0.7、±1.0、±2.0、±3.0、±4.0±5.0、±7.0、±10、±15、±20、±25、±30、±40、±50、±75ns)，或符合时间段的有效性的本领域可接受的其他容差内的时间。

可以在nsPEF治疗之前和/或之后测量免疫系统的生物标记物，以便确认在患者体内已经触发免疫应答。另外，可以将nsPEF治疗与CD47-阻断抗体治疗配对以更好地训练CD8+T细胞(即，细胞毒性T细胞)以用于攻击癌症。

图1示出根据实施方案的纳秒脉冲发生器系统。NsPEF系统100包括电极102、脚踏开关103和接口104。脚踏开关103通过连接器106连接到外壳105和其中的电子部件。电极102通过高压连接器112连接到外壳105和其中的电子部件。NsPEF系统100还包括手柄110和储存抽屉108。如图1的细节A部分所示，nsPEF系统100还包括被配置来将电极102保持在其手柄部分114处的皮套116。

例如，人类操作者将脉冲数量、幅度、脉冲持续时间和频率信息输入到数字小键盘或接口104的触摸屏中。在一些实施方案中，脉冲宽度可以发生改变。微控制器向nsPEF系统100内的脉冲控制元件发送信号。在一些实施方案中，光纤电缆允许控制信令，同时还将金属柜的内容物与nsPEF发生系统100(高压电路)与外部电隔离。为了进一步隔离系统，系统100可以是电池供电的，而不是从壁装电源插座供电的。

图2示出根据实施方案的针对电压和电流两者的脉冲轮廓。来自nsPEF系统100的输出，其中对于第一脉冲和第二脉冲，电压在图顶部并且电流在图底部。第一脉冲具有约15kV的幅度、约50A的电流和约15ns的持续时间。第二脉冲具有约15kV的幅度、约50A的电流和约30ns的持续时间。如果已经在板间具有4mm的吸附电极上递送这种脉冲，则脉冲发生器将已经递送约50A和37.5kV/cm的脉冲。在给定电压下，电流在很大程度上取决于电极类型和组织电阻。

尽管图2示出具体实例，但还可以产生其他脉冲轮廓。例如，在一些实施方案中，脉冲的上升时间和/或下降时间可以小于20ns、为约20ns、约25ns、约30ns、约40ns、约50ns、约60ns、约75ns、或大于75ns。在一些实施方案中，脉冲电压可以小于5kV、为约5kV、约10kV、约15kV、约20kV、约25kV、约30kV、或大于30kV。在一些实施方案中、电流可以小于10A、为约10A、约25A、约40A、约50A、约60A、约75A、约100A、约125A、约150A、约175A、约200A、或大于200A。在一些实施方案中、脉冲持续时间可以小于10ns、为约10ns、约15ns、约20ns、约25ns、约30ns、约40ns、约50ns、约60ns、约75ns、约100ns、约125ns、约150ns、约175ns、约200ns、约300ns、约400ns、约500ns、约750ns、约1μs、约2μs、约3μs、约4μs、约5μs、或大于5μs。

图3示出根据实施方案的七针吸附电极的透视图。在电极300中，护套301围绕七个尖锐电极302，其中在远端处具有宽开口。当开放端抵靠肿瘤放置时，空气通过真空孔304从所产生的腔室排出以便将整个肿瘤或其一部分吸入腔室中。肿瘤被吸入以使得一个或多个电极优选地穿透肿瘤。电极的尖端被配置来刺穿肿瘤。中心电极可以处于一个极性，并且外部的六个电极可以处于相反的极性。然后，可以使用nsPEF系统100(参见图1)将纳米脉冲电场精确地施加到肿瘤。

电极可以是并列的，每个正负电极对中的一个电极位于肿瘤的一侧上，并且所述一对中的另一个电极位于肿瘤的相反侧上。肿瘤的相反侧可以包括肿瘤外部或内部的区域，诸如如果针电极刺穿肿瘤的一部分。

图4示出根据实施方案的两极吸附电极。在电极装置400中，护套401围绕腔室相对侧上的两个宽电极402。当空气通过真空孔404被排出并且肿瘤被拉入腔室内时，相对电极向肿瘤施加nsPEF脉冲。

主要使用的电极的性质取决于肿瘤的形状。在选择特定电极类型时，也可以将其物理尺寸和刚度考虑在内。

美国专利号8,688,227 B2(授予Nuccitelli等人)公开了用于治疗性电疗法的其他基于吸附电极的医疗仪器和系统，并且其通过引用并入本文。

如果在受试者体内存在多个肿瘤中，则外科医生可以基于肿瘤与电极的相容性来选择待治疗的单个肿瘤。例如，邻近胃壁的肿瘤比邻近脊柱或大脑的肿瘤更容易接近。因为优选地施加nsPEF脉冲以使得电场经过尽可能多的肿瘤块，同时最小化受影响的非肿瘤细胞块，所以通向肿瘤的两个相对“极”的明确路径也可以是选择标准。

对于受试者皮肤上或正下方的肿瘤，可以经皮使用针电极。对于受试者体内的更深位置，可伸缩电极可以装配到胃镜、支气管镜、结肠镜、或者其他内窥镜或腹腔镜中。例如，可以使用结肠镜内的电极来接近和治疗患者结肠中的肿瘤。对于体内的肿瘤，电极可用于开放手术、腹腔镜手术或通过其他微创手术方法。

可以使用放置在可扩张球囊上的电极来治疗巴雷特食管，其中内衬患者食管的组织的部分被损坏。

纳秒脉冲功率发生器的实施方案产生在单个纳秒至单个微秒范围内的电脉冲。通过在比能量储存器的充电时间短得多的时间段内，向负载快速释放存储在例如电容或电感能量储存器中的能量来创建脉冲。

常规的电容型脉冲发生器包括提供固定的脉冲持续时间和阻抗的脉冲形成网络。在事先了解负载电阻的情况下，可以使用具有与负载匹配的阻抗的脉冲形成网络。但是对于更广泛的应用，尤其是在负载电阻未知的情况下，期望有一个具有阻抗匹配灵活性和脉冲持续时间变化的脉冲发生器。这种灵活性可以通过用可控开关切换电容器来实现。在这种情况下，电容器可以看作是“电压源”并且可以适应各种负载电阻。然后，切换的脉冲幅度所具有的电压可以与电容器的电压相同。脉冲宽度因此由开关“接通”时间确定。

纳秒脉冲发生器中的开关的选择因为所涉及的高压、高电流和快速切换时间而受到限制。

通常在脉冲功率技术中使用的火花隙开关能够切换高电压并传导高电流。但所述开关只可以接通，并且在传导过程中无法停止电流流动。除了火花隙之外，其他类型的高压、高功率开关也是可用的，诸如：磁开关、真空开关(例如，闸流管)和某些高压半导体开关。

依赖于磁芯饱和度的磁开关在电路中从高阻抗改变至低阻抗。所述开关可以超过特定电流阈值时接通，但直到负载耗尽所有电流才会关断。

真空开关是用于高压和高重复率(repletion rate)操作的良好选项，但类似于磁开关，它们也只可以接通而不能在预定时间关断。

也可以考虑一些类型的高压半导体开关。在一些实施方案中，可以使用晶闸管和绝缘栅双极型晶体管(IGBT)。然而，晶闸管和IGBT的接通时间限制其使用性。

金属氧化物半导体场效应晶体管(MOSFET)所具有的最大漏极-源极额定电压(例如，＜1kV)和最大漏极-源极额定电流(例如，＜50A)不足以在常规脉冲发生器体系结构中用于产生本文讨论的应用所需的电压和电流。如果使用它们，则需要大量级以便产生高幅度输出电压。然而，在具有大量级的常规马克斯发生器体系结构中，马克斯发生器进入欠阻尼模式而不是临界阻尼模式，从而导致过冲损失。因此，整体电压效率降低。例如，马克斯发生器的电压效率在5个级处可以是80％，但在20个级处降低至50％。

此外，由于级数的增加，马克思发生器的阻抗也增大。这减少了可递送到负载的总能量。这对于驱动低阻抗负载和长脉冲来说是特别不利的。

此外，充电电阻器中的充电损失也随着级数的增加而增加。因此，此类马克斯发生器不适用于高重复率操作。

因此，为了产生高压脉冲，简单地增加级数将会导致一系列问题，包括低效率、高阻抗等。因为在级数与实际输出电压之间存在折衷，所以使用常规的马克斯发生器不能产生足以用于本文讨论的应用的高压脉冲。

本公开的一些实施方案包括可调谐的高压纳秒脉冲发生器。开关可以是功率MOSFET，例如其可以具有1kV的额定电压和高达30A的额定电流。在一些实施方案中，开关功率MOSFET具有1kV的额定电压和高达连续90A的额定电流并且电流峰值大于200A。电压通过马克思开关堆叠混合电路来按比例增加。在每个马克思发生器级中，使用特别配置的MOSFET堆叠。因此，每个级的充电电压大于单个开关的额定最大值。

所述配置的技术优点是，整体输出电压可以只通过几个(例如，＜＝5)级来增大。因此，避免了有关以上讨论的具有大量级的马克思发生器的问题，并且可以实现高效率、低阻抗和脉冲持续时间的大变化。

这种体系结构还允许更容易的控制，因为针对每个级可能只需要一个触发电路。一个另外的益处是，脉冲发生器具有低阻抗，所以它将能够用高电流和延长的脉冲持续时间来驱动各种负载。通过并联地组合多个马克思开关堆叠电路来实现电流的按比例增加。通过开关堆叠的开关的闭合和断开来控制脉冲持续时间。

图5示出可以在图1的nsPEF系统100内使用的脉冲发生器电路500。脉冲发生器电路500示出包括由三个开关堆叠切换的马克思发生器的面板。nsPEF系统可以具有单个脉冲发生器电路面板。在一些实施方案中，nsPEF系统包括并联的多个面板。

电路500包括三个级-510、520和530。在一些实施方案中，使用其他数量的级。例如，在一些实施方案中，使用2、4、5、6、7、8、9或10个级。级510包括电阻器512和514、电容器515和开关堆叠516。同样地，级520包括电阻器522和524、电容器525和开关堆叠526，并且级530包括电阻器532和534、电容器535和开关堆叠536。这些元件中的每一个都具有与级510的对应元件类似的结构和功能性。

级510具有第一输入电压输入端子511和第二输入电压输入端子513、以及第一电压输出端子517和第二电压输出端子518。级520具有第一输入电压输入端子521和第二输入电压输入端子523、以及第一电压输出端子527和第二电压输出端子528。级530具有第一输入电压输入端子531和第二输入电压输入端子533、以及第一电压输出端子537和第二电压输出端子538。

级510的第一电压输入端子511和第二电压输入端子513分别连接到第一电源输入端子V1和第二电源输入端子V2。级510的第一电压输出端子517和第二电压输出端子518分别连接到级520的第一电压输入端子521和第二电压输入端子523。级520的第一电压输出端子527和第二电压输出端子528分别连接到级530的第一电压输入端子531和第二电压输入端子533。级530的第二电压输出端子538和级510的第二电压输入端子513分别连接到第一电源输出端子VO1和第二电源输出端子VO2。

脉冲发生器电路500以充电模式和放电模式进行操作。在充电模式期间，以下参考图6A更详细地描述，通过从第一电源输入端子V1和第二电源输入端子V2接收的电流给电容器515、525和535充电至充电电压。在放电模式期间，以下参考图6B更详细地描述，电容器515、525和535放电以便向跨第一电源输出端子VO1和第二电源输出端子VO2连接的负载(未示出)提供电流。

图6A示出在充电模式期间的脉冲发生器电路500。第一输入电压和第二输入电压分别被施加到第一电源输入端子V1和第二电源输入端子V2，同时开关堆叠516、526和536中的每一个是不导通或开路的，并且同时第一电源输出端子和第二电源输出端子可以从负载(未示出)断开。因为开关堆叠516、526和536中的每一个都是开路的，所以基本上没有电流流过其，并且它们在图6A中被表示为开路。在充电模式期间，通过流过电阻器512、522、532、534、524和514的电流给电容器515、525和535中的每一个充电至充电电压，以达到或接近等于第一输入电压与第二输入电压之间的差值的电压。

开关堆叠516、526和536中的每个开关具有不应当超过的额定击穿电压。然而，因为开关是串联连接的，所以电容器515、525和535可以被充电至显著大于各个开关的击穿电压的电压。例如，当每个开关堆叠中使用5个或更多个开关时，开关的击穿电压可以是1kV，并且电容器515、525和535可以被充电至5kV的电压。

例如，第一输入电压和第二输入电压可以分别是5kV和0V。在这种实例中，电容器515、525和535中的每一个被充电以达到或接近等于5kV的电压。在一些实施方案中，第一输入电压与第二输入电压之间的差值被限制为小于10kV。

图6B示出在放电模式期间的脉冲发生器电路500。第一电源输入端子V1可以从第一输入电压断开。在一些实施方案中，第一电源输入端子V1保持连接到第一输入电压。第二电源输入端子V2保持连接到第二输入电压。此外，开关堆叠516、526和536中的每一个都是导通的或闭合的。因为开关堆叠516、526和536中的每一个都是闭合的，所以电流流过其，并且它们在图6B中被表示为导线。因此，从电源输入端子V2到电源输出端子VO1的低阻抗电路径由开关堆叠516、电容器515、开关堆叠526、电容器525、开关堆叠536和电容器535形成。因此，电源输出端子VO1和VO2处的电压之间的差值等于第一输入电压与第二输入电压之间的差值的级数(在该实例中为3)倍。

在第一输入电压和第二输入电压分别为5kV的和0V的情况下，跨电源输出端子VO1和VO2产生15kV的电压差。

图7示出可以在图1的nsPEF系统100内使用的替代性脉冲发生器电路700。该脉冲发生器包括并联的面板。可以调整面板的数量以允许系统产生不同量的电流和功率。

脉冲发生器电路700接收跨输入端口Vin的输入脉冲，并且响应于所接收的输入脉冲而产生跨输出端口Vout的输出脉冲。

脉冲发生器电路700包括多个面板或脉冲发生器电路710、720、730和740。脉冲发生器电路700还包括驱动器750。在该实施方案中，使用四个脉冲发生器电路。在替代性实施方案中，使用更少或更多的脉冲发生器电路。例如，在一些实施方案中，使用2、3、5、6、7、8、9、10个或其他数量的脉冲发生器电路。

脉冲发生器电路710、720、730和740中的每一个可以具有与本文讨论的其他脉冲发生器电路类似的特性。例如，脉冲发生器电路710、720、730和740中的每一个可以具有与以上参考图5、图6A和图6B讨论的脉冲发生器电路500类似的特性。

脉冲发生器电路710、720、730和740中的每一个具有正负DC输入端子、正负控制输入端子、以及正负输出端子，并且被配置来响应于跨正负控制输入端子施加的驱动信号脉冲而产生跨正负输出端子的输出电压脉冲。输出电压脉冲也基于跨正负DC电源输入端子接收的电源电压。

驱动器750产生跨导体756和758的驱动信号脉冲，所述驱动器750包括放大器电路751、电容器752和变压器753。在一些实施方案中，驱动器750还包括箝位电路754。

驱动器750在输入端口Vin处接收输入信号脉冲，并且响应于所述输入信号脉冲而产生跨导体756和758的驱动信号脉冲。放大器电路751接收输入信号脉冲并且通过电容器752驱动变压器753，所述电容器752阻挡低频和DC信号。响应于由放大器电路751驱动，变压器753产生跨导体756和758的输出电压脉冲，使得输出电压脉冲的持续时间与输入端口Vin处的输入信号脉冲的持续时间相等或基本相等(例如，在10％或1％内)。

在一些实施方案中，至少包括箝位电路754以抑制否则可能由谐振引起的电位信号。箝位电路754包括并联二极管，其提供短路路径以用于任何电流回扫并且还对跨连接到箝位电路754的部件的最大电压进行箝位。

在一些实施方案中，变压器753具有1∶1的匝数比。在替代性实施方案中，使用不同的匝数比。

脉冲发生器电路710、720、730和740中的每一个接收来自驱动器750的跨正负控制输入端子的电压脉冲，并且响应于从驱动器750接收的电压脉冲而产生跨正负输出端子的对应电压脉冲。跨正负输出端子产生的电压脉冲具有的持续时间与从驱动器750接收的电压脉冲的持续时间相等或基本相等(例如，在10％或1％内)。

在该实施方案中，脉冲发生器电路710、720、730和740的负输出端子直接连接到脉冲发生器电路700的输出端口Vout的负Vout端子。此外，在该实施方案中，脉冲发生器电路710、720、730和740的正输出端子分别通过二极管715、725、735和745来连接到脉冲发生器电路700的输出端口Vout的正Vout端子。二极管715、725、735和745使脉冲发生器电路710、720、730和740彼此分离。因此，基本上消除了否则将会发生的干扰和相关联的脉冲失真。例如，如果开关不是完全同步的，则二极管715、725、735和745防止电流从脉冲发生器电路710、720、730和740中的一个流到脉冲发生器电路710、720、730和740中的另一个。二极管715、725、735和745在其充电时还防止电流从脉冲发生器电路710、720、730和740流出。

在本实施方案中，二极管715、725、735和745各自包括单个二极管。在替代性实施方案中，二极管715、725、735和745各自包括至少基于串联连接的二极管的额定电压串联连接的多个二极管。

在该实施方案中，二极管715、725、735和745被连接以便从输出端口Vout的正端子朝向脉冲发生器电路710、720、730和740传导电流，因为该本实施方案中，脉冲发生器电路710、720、730和740被配置来产生负脉冲。在替代性实施方案中，在脉冲发生器电路被配置来产生正脉冲的情况下，二极管可以类似地连接以便将电流从脉冲发生器电路传导到输出端口的正端子。

图8示出脉冲发生器电路800，其可以用于图7的脉冲发生器电路1000的脉冲发生器电路710、720、730和740。

脉冲发生器电路800接收跨输入端口Vin的输入脉冲，并且响应于所接收的输入脉冲而产生跨输出端口Vout的输出脉冲。

脉冲发生器电路800包括多个脉冲发生器级810、820、和830。在该实施方案中，脉冲发生器电路700还包括驱动器850和任选的共模扼流圈815、825和835。

脉冲发生器级810、820和830中的每一个可以具有与本文讨论的其他脉冲发生器级类似的特性。例如，脉冲发生器级810、820和830中的每一个可以具有与以上参考图5、图6A和图6B讨论的脉冲发生器电路500的级510、520和530类似的特性。在一些实施方案中，可以使用更少或更多的脉冲发生器级。

脉冲发生器级810、820、和830中的每一个具有正负触发输入端子、电源正负DC输入端子、以及正负Vo输出端子，并且被配置来响应于跨正负触发输入端子施加的驱动信号脉冲而产生跨正负Vo输出端子的输出电压脉冲。输出电压脉冲也基于分别在电源正负DC输入端子处接收的电源电压V1和V2。

在该实施方案中，脉冲发生器级830的负Vi输入端子与脉冲发生器电路800的输出端口Vout的负端子连接。此外，在该实施方案中，脉冲发生器级810的负Vo输出端子与脉冲发生器电路800的输出端口Vout的正端子连接。

此外，如图所示，脉冲发生器830的正Vo输出端子与脉冲发生器820的正Vi输入端子连接，并且脉冲发生器830的负Vo输出端子与脉冲发生器820的负Vi输入端子连接。此外，脉冲发生器820的正Vo输出端子与脉冲发生器810的正Vi输入端子连接，并且脉冲发生器820的负Vo输出端子与脉冲发生器810的负Vi输入端子连接。

驱动器850产生跨导体856和858的用于脉冲发生器级810、820和830的驱动信号脉冲，所述驱动器850包括放大器电路851、电容器852和变压器853。在一些实施方案中，驱动器850还包括箝位电路854。

驱动器850在连接到导体756和758的输入端口Vin处接收输入信号脉冲，如以上讨论的在图7中示出的。驱动器850响应于输入信号脉冲而产生跨导体856和858的驱动信号脉冲。放大器电路851接收输入信号脉冲并且通过电容器852驱动变压器853，所述电容器852减小或阻挡低频和DC信号。响应于由放大器电路851驱动，变压器853产生跨导体756和758的输出电压脉冲，使得输出电压脉冲的持续时间与输入端口Vin处的输入信号脉冲的持续时间相等或基本相等(例如，在10％或1％内)。

在一些实施方案中，至少包括箝位电路854以抑制否则可能由谐振引起的电位信号。箝位电路854包括并联二极管，其提供短路路径以用于任何电流回扫并且还对跨连接到箝位电路854的部件的最大电压进行箝位。

在一些实施方案中，变压器853具有1∶1的匝数比。在替代性实施方案中，使用不同的匝数比。

脉冲发生器级810、820和830中的每一个通过对应的扼流圈815、825或835从驱动器850接收电压脉冲，所述扼流圈阻挡例如来自高压脉冲发生器级810、820和830的高频信号耦合。在正负触发输入端子处接收电压脉冲，并且脉冲发生器级810、820和830各自响应于从驱动器850接收的电压脉冲而产生跨正负Vo输出端子的对应电压脉冲。跨正负Vo输出端子产生的电压脉冲具有的持续时间与从驱动器850接收的电压脉冲的持续时间相等或基本相等(例如，在10％或1％内)。

图9示出可用作图8所示的脉冲发生器电路800的脉冲发生器级810、820和830中的一个的脉冲发生器级900。

脉冲发生器级900接收跨输入端口触发输入的触发脉冲，并且响应于所接收的触发脉冲而在输出端口Vout处产生输出电压。还基于在电源输入端子V1和V2处接收的电源电压产生输出电压。脉冲发生器级900包括多个开关驱动器950。脉冲发生器级900还包括开关堆叠910、电容器920以及电阻器930和940。

开关驱动器950被配置来接收触发脉冲，并且响应于所接收的触发脉冲而产生用于开关堆叠910的开关的控制信号，如在以下进一步详细讨论的。每个控制信号都以被驱动开关的特定电压为基准。因此，第一开关接收第一电压与第二电压之间的控制信号脉冲，并且第二开关接收第三电压与第四电压之间的控制信号脉冲，其中第一电压、第二电压、第三电压和第四电压中的每一者是不同的。在一些实施方案中，第一电压与第二电压之间的差值和第三电压与第四电压之间的差值基本相同。

开关堆叠910、电容器920、以及电阻器930和940与脉冲发生器电路800(如以上参考图8所讨论的)的其他脉冲发生器级中的对应元件协作地起作用，以便产生跨脉冲发生器电路800的正负Vo输出端子的电压脉冲。例如，这些元件可以作为以上参考图5、图6A和图6B所示的脉冲发生器电路500讨论的对应元件协作地起作用。例如，这些元件可以协作以响应于施加到电源输入端子V1和V2的电源电压以及施加到开关堆叠910的开关的控制信号而产生跨脉冲发生器电路800的正负Vo输出端子的电压脉冲。

因为响应于通过多级驱动跨图7所示的脉冲发生器电路700的输入端口Vin接收的输入脉冲而产生控制信号，所以控制信号致使脉冲发生器电路700的开关堆叠的所有开关基本同时接通和关断。例如，在脉冲发生器电路700的输入端口Vin处接收的具有例如100ns的持续时间的15V输入脉冲可以致使脉冲发生器电路700产生具有约100ns的持续时间的高压(例如，约15kV)输出脉冲。类似地，在脉冲发生器电路700的输入端口Vin处接收的具有例如5μs的持续时间的15V输入脉冲可以致使脉冲发生器电路700产生具有约5μs的持续时间的高压(例如，约15kV)输出脉冲。因此，高压输出脉冲的持续时间与输入脉冲的选定持续时间基本相同。

图10示出可以用作图9所示的开关驱动器中的一个的开关驱动器1000。

开关驱动器1000接收跨输入端口Vin的触发脉冲，并且响应于所接收的触发脉冲而在输出端口Vout处产生控制信号脉冲。开关驱动器1000包括放大器电路1010、电容器1020和变压器1030。在一些实施方案中，开关驱动器1000还包括箝位电路1070。

放大器电路1010接收触发脉冲并且通过电容器1020驱动变压器1030，所述电容器1020减小或阻挡低频和DC信号。响应于由放大器电路1010驱动，变压器1030在输出端口Vout处产生控制信号脉冲，使得控制信号脉冲的持续时间与输入端口Vin处的触发脉冲的持续时间相等或基本相等(例如，在10％或1％内)。

在一些实施方案中，放大器电路1010包括多个放大器集成电路。例如，为了提高电流驱动能力，多个放大器集成电路可以并联连接以形成放大器电路1010。例如，可以使用2、3、4、5、6、7、8个或其他数量的放大器集成电路。

在一些实施方案中，至少包括箝位电路1070以抑制否则可能由谐振引起的电位信号。箝位电路1070包括并联二极管，其提供短路路径以用于任何电流回扫并且还对跨连接到箝位电路1070的部件的最大电压进行箝位。

在一些实施方案中，驱动器750、850和1000从DC-DC电源模块接收电力，所述DC-DC电源模块与用于马克思发生器的电源隔离。这确保了接地耦合的截止。

在一些实施方案中，变压器1030具有1∶1的匝数比。在替代性实施方案中，使用不同的匝数比。

在一些实施方案中，为了获得非常快速的切换，变压器1030具有少于5匝的初级绕组和少于5匝的次级绕组。例如，在一些实施方案中，变压器1030的初级绕组和次级绕组各自具有1、2、3或4匝。在一些实施方案中，变压器1030的初级绕组和次级绕组小于完整匝，例如1/2匝。初级绕组和次级绕组中的每一个的较低匝数允许低电感回路并且增加次级绕组中的电流上升时间，所述次级绕组给MOSFET开关的输入电容充电。

在常规应用中用于触发MOSFET的变压器需要高耦合、高磁导率且低损失芯以便确保电流转移效率。从脉冲到脉冲，需要清除芯中剩余磁通以避免变压器在高频率下操作时发生饱和。常规地，使用包括第三绕组的复位电路来耗散芯能量。

在一些实施方案中，有损变压器(诸如通常用作电磁干扰(EMI)扼流圈以限制高频信号并使其能量作为热量消散)用于触发开关。例如，变压器可以具有小于100Vμs的电压时间常数。在一些实施方案中，变压器具有小于50Vμs、30Vμs、20Vμs、10Vμs或5Vμs的电压时间常数。有损变压器的使用与功率电子装置中的惯例相反。

虽然高频磁通由于芯的损失(涡流损失、磁滞损失和电阻损失)而衰减，但有损变压器仍然允许对磁通的足够限制并提供充分耦合。此外，响应于初级绕组上的信号被移除，磁通也迅速下降。磁通衰减过程通常需要约若干微秒。

具有这种变压器通常似乎是不利的，但针对耦合纳秒至几微秒的脉冲，这种变压器是优选使用的。因此，实现了以下益处：1)抑制了从高压马克思发生器到低压驱动器的高压高频瞬态耦合；2)由于变压器芯中的损失，来自先前脉冲的剩余磁通耗散得比普通低损失变压器芯更快，使得不需要复位绕组并且不存在复位绕组。

开关驱动器1000的益处是其限制输出脉冲持续时间。因为开关控制信号由变压器1030产生，所以即使在输入端口Vin处产生输入触发信号的电路产生不确定长度的脉冲，变压器也将会饱和，从而致使控制信号关断开关。

图11示出包括可以在这里讨论的开关堆叠中使用的部件的开关元件1100的实例。开关元件1100包括开关1110，并且响应于施加到输入端口Vin的控制电压而在端子VA与VB之间选择性地形成导电路径或低电阻路径。

在一些实施方案中，开关1110是晶体管(诸如MOSFET)。在一些实施方案中，开关1110是另一种类型的开关。在一些实施方案中，开关1110具有小于5ns、为约5ns、约10ns、约25ns、约15ns、约75ns、约100ns、或大于100ns的接通时间。

在一些实施方案中，开关元件1100还包括缓冲电路1120。在一些实施方案中，开关堆叠的开关的接通时间不相同。为了防止电压大于开关1110可以容许的电压，缓冲电路1120提供绕过开关1110的分流路径。二极管1122提供低频电流路径，并且电容器1126和电阻器1124的组合提供高频电流路径。

在一些实施方案中，开关元件1100还包括任选的过电流保护电路1140。过电流保护电路1140包括开关1142和感测电阻器1144。

从端子VA流向端子VB的电流传导通过感测电阻器1144。因此，当电流从端子VA流向端子VB时，产生跨感测电阻器1144的电压。所产生的电压控制开关1142的导通状态。如果从端子VA流向端子VB的电流大于阈值，则所产生的电压致使开关1142导通。因此，开关1142减小开关1110的控制电压。响应于减小的控制电压，开关1110变得较不导通或关断。因此，可以从端子VA传导到端子VB的电流被过电流保护电路1140限制。

在一些实施方案中，限流电阻器被放置在开关1110的栅极与开关1142的漏极之间以防止开关1142经历比将导致损坏的电流更大的电流。

在本文讨论的实施方案中，使用MOSFET开关。在替代性实施方案中，使用其他开关。例如，在一些实施方案中，使用晶闸管、IGBT或其他半导体开关。

在图12中示出变压器的操作的实例。输入初级电感器处的电压基本上是方波形，但次级电感器处的电压(即MOSFET的栅极-源极电压)随着电压幅值朝向零减小而逐渐减小，例如在若干微秒的时间段内。在由于变压器饱和而导致的次级电感器处的电压减小之后，当电压低于完全增强的Vgs时，接收电压的开关从饱和操作区域进入线性操作区域。因此，开关的电阻增大并且跨负载的输出电压也表现出逐渐减小的轮廓。当次级电感器处的电压减小到小于MOSFET的接通阈值(Vth)时，MOSFET将被切断。一旦MOSFET截止，即使触发信号的持续时间延长，开关也不再导通并且可以被认为是开路。因此，次级电感器处的电压的波形将来自每个面板的高压输出脉冲的持续时间限制为例如若干微秒或更少。

在一些实施方案中，触发信号的持续时间是足够短的，以使得使开关保持在饱和状态，因为次级电感器处的电压的减小不足以致使开关进入线性操作区域。在此类实施方案中，负载电压脉冲不表现出图12所示的逐渐减小。例如，在此类实施方案中，负载电压脉冲可以是基本上方形的。

在一些实施方案中，本文所讨论的开关堆叠包括如以上所讨论的开关以及其他部件。

在一些实施方案中，当产生具有小于阈值的持续时间的脉冲时，脉冲的形状是基本上方形的。在一些实施方案中，当产生具有大于阈值的持续时间的脉冲时，脉冲的形状在与阈值基本相等(例如，在10％或1％内)的持续时间内是基本上方形的。在阈值之后的时间期间，这种长脉冲的电压朝向0V下降。在一些实施方案中，朝向0V的下降是基本上线性的。在一些实施方案中，朝向0V的下降是基本上指数的。

图13示出可以在图1的nsPEF系统100内使用的替代性脉冲发生器电路1300。

脉冲发生器电路1300接收跨输入端口Vin的输入脉冲以及输入端口VDC1和VDC2处的DC电压，并且响应于所接收的输入脉冲和DC电压而产生跨输出端口Vout的输出脉冲。

脉冲发生器电路1300包括多个脉冲发生器电路1310和1320。在该实施方案中，使用两个脉冲发生器电路。在替代性实施方案中，使用更多的脉冲发生器电路。例如，在一些实施方案中，使用3、4、5、10个或其他数量的脉冲发生器电路，所述脉冲发生器电路的输出端口串联连接，如以下参考脉冲发生器电路1300讨论的。

脉冲发生器电路1310和1320中的每一个可以类似于本文讨论的其他脉冲发生器电路。例如，脉冲发生器电路1310和1320可以与以上参考图7所讨论的脉冲发生器电路700类似，或者可以与其基本上相同。

脉冲发生器电路1310和1320中的每一个接收跨其相应的控制In输入端口的相同输入脉冲信号。作为响应，脉冲发生器电路1310和1320中的每一个产生跨其相应的Vout输出端口的高压脉冲。因为脉冲发生器电路1310和1320的Vout输出端口串联连接，所以脉冲发生器电路1310和1320所产生的跨脉冲发生器电路1300的输出端口Vout的电压脉冲基本上等于(例如，在10％或1％之内)脉冲发生器电路1310和1320分别产生的脉冲的电压的总和。

图14示出可以在图1的nsPEF系统100内使用并具有与图13的脉冲发生器1300类似的特性的替代性脉冲发生器电路1400。脉冲发生器电路1400包括脉冲发生器1410和1420、驱动器1415和1425、以及电源1412和1422。

脉冲发生器电路1400包括多个脉冲发生器电路1410和1420。在该实施方案中，使用两个脉冲发生器电路。在替代性实施方案中，使用更多的脉冲发生器电路。脉冲发生器电路1410和1420中的每一个可以类似于本文讨论的其他脉冲发生器电路。

脉冲发生器电路1400在可以类似于以上参照图8所讨论的驱动器850的驱动器1415和1425中的每一个处接收输入脉冲。脉冲发生器电路1400响应于所接收的输入脉冲而产生跨输出端口Vout的输出脉冲。输出电压脉冲也基于从电源1412和1422接收的电源电压。

驱动器1415和1425中的每一个接收输入脉冲信号。响应于所接收的输入信号，驱动器1415和1425分别产生用于脉冲发生器电路1410和1420的驱动信号脉冲。响应于驱动信号脉冲，脉冲发生器电路1410和1420中的每一个产生跨其相应的输出端口Vo1和Vo2的高压脉冲。因为脉冲发生器电路1410和1420的Vo1和Vo2输出端口串联连接，所以脉冲发生器电路1410和1420产生的跨脉冲发生器电路1400的输出端口Vout的电压脉冲基本上等于(例如，在10％或1％之内)脉冲发生器电路1410和1420分别产生的脉冲的电压的总和。

在该实施方案中，脉冲发生器电路1410产生跨其输出端口Vo1的高压脉冲，其基本上等于(例如，10％或1％的范围内)电源1412的电压的三倍(-3×[V1-V2])。此外，脉冲发生器电路1420产生跨其输出端口Vo2的高压脉冲，其基本上等于(例如，10％或1％的范围内)电源1414的电压的三倍(3×[V′1-V′2])。因此，脉冲发生器电路1400产生跨其输出端口Vout的电压(3×[V′1-V′2])-(-3×[V1-V2])。

在一些实施方案中，使用连接到脉冲发生器电路1410和1420两者的单个驱动器电路代替驱动器1415和1425。在此类实施方案中，单个驱动器电路响应于输入脉冲信号而产生用于脉冲发生器电路1410和1420两者的驱动信号脉冲。

出于各种目的，可能需要使脉冲发生器所使用的电容器放电以产生脉冲。例如，可能需要使图9的脉冲发生器级900的电容器920放电。可以使用各种放电电路的各种实施方案来使电容器放电。本文讨论了一些实施方案。

图15示出脉冲发生器电路1500，其可以用于图7的脉冲发生器电路700的脉冲发生器电路710、720、730和740。脉冲发生器电路1500类似于图8所示的脉冲发生器电路800。脉冲发生器电路1500另外包括特定放电电路1550。

如图所示，放电电路1550电连接到第一电源输入端子V1和第二电源输入端子V2。放电电路1550还电连接到放电输入端子D1。基于第一电源输入端子V1和第二电源输入端子V2以及放电输入端子D1处的电压，放电电路1550选择性地使脉冲发生器级810、820和830中的每一个放电。

在一些实施方案中，放电电路1550被配置来响应于在放电输入端子D1处接收到的放电控制信号来使脉冲发生器级810、820和830中的每一个放电。在一些实施方案中，放电电路1550被配置来分别响应于由第一电源输入端子V1和第二电源输入端子V2处的电压确定的充电电压与存储在脉冲发生器级810、820和830中的每一个的电容器上的充电电压的比较结果来使脉冲发生器级810、820和830中的每一个放电。

图16示出可用作图15所示的脉冲发生器电路1500的脉冲发生器级810、820和830中的一个的脉冲发生器级1600。脉冲发生器级1600包括放电电路级1650。

在一些实施方案中，放电电路级1650被配置来响应于在放电输入端子D1处接收到的放电命令信号来使电容器920放电。在一些实施方案中，放电电路级1650被配置来响应于由第一电源输入端子V1和第二电源输入端子V2处的电压确定的充电电压与存储在电容器920上的充电电压的比较结果来使电容器920放电。

图17是在图16的脉冲发生器级1600中使用的放电电路级1700的实施方案的示意图。脉冲发生器级1700包括电压发生器1706和1708、比较器1710、或电路1720、缓冲器1730、脉冲发生器1740、缓冲器1751、1761、1771、1781和1791、变压器1752、1762、1772、1782和1792、开关1753、1763、1773、1783和1793、以及电阻器1795。

比较器1710被配置来产生信号，所述信号选择性地致使放电电路级1700的其他部件引起开关1753、1763、1773、1783和1793导通并且有效地使输出端口OUT处的放电端子短路。使用多个开关具有允许放电电路级1700的输出端处的电压大于单个开关的最大漏极/源极额定电压的益处。例如，在所示实施方案中，使用五个开关。如果每个开关的最大漏极/源极额定电压为1000V，则理想情况下使用五个开关可允许放电电路级1700的输出端处为5000V。

例如，在该实施方案中，比较器1710在电压控制输入端子Vpg和Vdc处接收输入电压。电压输入端子Vpg处的电压由电压发生器1706基于跨将由放电电路级1700选择性地放电的电容器的电压产生。电压输入端Vdc处的电压由电压发生器1708基于第一电源输入端子V1和第二电源输入端子V2的电压产生。

在一些实施方案中，电压发生器1706和1708是电平移位电路，所述电平移位电路接收到的电压高于比较器1710能够承受的电压。例如，电压发生器1706可以被配置来接收跨其输入端Vc1和Vc2的约5kV的电压差，并且在端子Vpg上产生等于约10V的输出电压，其中端子Vpg上的输出电压与输入端Vc1和Vc2之间的电压差成比例。类似地，电压发生器1708可以被配置来接收跨其输入端V1和V2的约5kV的电压差，并且在端子Vdc上产生等于约10V的输出电压，其中端子Vdc上的输出电压与输入端V1和V2之间的电压差成比例。

在一些实施方案中，将端子Vpg上的电压与跨输入端Vc1和Vc2的电压相关的比例常数等于将端子Vdc上的电压与跨输入端V1和V2的电压相关的比例常数。在此类实施方案中，比较器1710被配置来响应于跨脉冲发生器级1600的端子V1和V2的DC输入电压小于跨脉冲发生器级1600的电容器920的电压来引起开关1753、1763、1773、1783和1793导通并提供穿过输出端口OUT的放电路径。

在一些实施方案中，将端子Vpg上的电压与跨输入端Vc1和Vc2的电压相关的比例常数不等于将端子Vdc上的电压与跨输入端V1和V2的电压相关的比例常数。在此类实施方案中，比较器1710被配置来响应于跨脉冲发生器级1600的端子V1和V2的DC输入电压比跨脉冲发生器级1600的电容器920的电压小不止与比例常数的差相关的预定阈值来引起开关1753、1763、1773、1783和1793导通并有效地使输出端口OUT短路。

例如，在一些实施方案中，跨输入端子V1和V2的电压差5kV致使电压发生器1708在端子Vdc处产生10V的电压，并且跨输入端子Vc1和Vc2的电压差5.1kV致使电压发生器1706在端子Vpg处产生10V的电压。在此类实施方案中，比较器1710被配置来响应于跨脉冲发生器级1600的端子V1和V2的DC输入电压比跨脉冲发生器级1600的电容器920的电压小不止100V来引起开关1753、1763、1773、1783和1793导通并有效地使输出端口OUT短路。

在一些实施方案中，电压发生器1706和1708是电阻分压器，每个电阻分压器包括串联连接的第一电阻元件和第二电阻元件。输出电压在第一电阻元件和第二电阻元件共用的节点处产生，并且第一输入电压和第二输入电压分别与第一电阻元件和第二电阻元件中的一个连接。

或电路1720被配置来响应于跨脉冲发生器级1600的端子V1和V2的DC输入电压来选择性地产生信号，所述信号引起开关1753、1763、1773、1783和1793导通并且有效地使输出端口OUT短路。或电路1720被配置来基于比较器1710的输出和在放电控制输入端子D1处施加的电压电平来产生信号。

在该实施方案中，或电路1720被配置来响应于比较器1710的输出或放电输入端子D1处的电压电平大于阈值来引起开关1753、1763、1773、1783和1793导通。例如，如果比较器1710的输出或放电输入端子D1处的电压电平大于阈值，如果比较器1710的输出或放电输入端子D1处的电压电平大于阈值，则或电路1720的输出引起开关1753、1763、1773、1783和1793导通。

在该实施方案中，或电路1720包括发光二极管(LED)1722，该发光二极管1722被配置来在比较器1710的输出或放电输入端子D1处的电压电平大于阈值时发光。因此，LED 1722提供放电电路级1700正在使脉冲发生器级1600的电容器920放电的视觉指示。

放电电路级1700可选地包括缓冲器1730。缓冲器1730接收由或电路1720产生的信号，并且产生脉冲发生器1740的输出信号。

在一些实施方案中，不使用缓冲器1730。在此类实施方案中，由或电路1720产生的信号可以直接提供给脉冲信号发生器1740，或者可以由其他电路调节，所述其他电路基于由或电路1720产生的信号向脉冲信号发生器1740提供信号。

在一些实施方案中，缓冲器1730是反相缓冲器。在一些实施方案中，缓冲器1730是非反相缓冲器。

在该实施方案中，脉冲信号发生器1740被配置来从缓冲器1730接收信号。响应于所接收的信号，脉冲信号发生器1740基于所接收的信号来选择性地产生一系列脉冲信号。在一些实施方案中，所接收的信号由使能输入端接收，使得脉冲信号发生器1740响应于所接收的信号具有适当的逻辑状态而产生一系列脉冲信号，并且响应于所接收的信号具有相反逻辑状态而不产生一系列脉冲信号。

在一些实施方案中，脉冲信号发生器1740包括定时器电路，例如555定时器。在此类实施方案中，定时器电路可以被配置来产生适合于引起开关1753、1763、1773、1783和1793导通的脉冲信号。例如，可以调谐定时器电路以便产生适合于变压器1752、1762、1772、1782和1792的一系列脉冲信号，使得变压器1752、1762、1772、1782和1792不会饱和并且使得变压器1752、1762、1772、1782和1792产生使开关1753、1763、1773、1783和1793在脉冲信号系列的每个周期的大部分内导通的信号。例如，可以调谐频率、占空比、上升时间和下降时间以避免变压器1752、1762、1772、1782和1792饱和，并且可以调谐频率、占空比、上升时间和下降时间以增加或最大化开关1753、1763、1773、1783和1793在每个周期内导通的部分。

放电电路级1700可选地包括缓冲器1751、1761、1771、1781和1791。缓冲器1751、1761、1771、1781和1791接收由脉冲信号发生器1740产生的一系列脉冲信号，并且分别产生用于变压器1752、1762、1772、1782和1792的信号。

在一些实施方案中，不使用缓冲器1751、1761、1771、1781和1791。在此类实施方案中，由脉冲信号发生器1740产生的信号可以直接提供给变压器1752、1762、1772、1782和1792，或者可以由其他电路调节，所述其他电路基于由脉冲信号发生器1740产生的信号向变压器1752、1762、1772、1782和1792提供信号。

在一些实施方案中，缓冲器1751、1761、1771、1781和1791是反相缓冲器。在一些实施方案中，缓冲器1751、1761、1771、1781和1791是非反相缓冲器。

在该实施方案中，变压器1752、1762、1772、1782和1792被配置来从缓冲器1751、1761、1771、1781和1791接收脉冲信号系列。响应于所接收的脉冲信号系列，变压器1752、1762、1772、1782和1792基于所接收的脉冲信号系列选择性地产生一系列脉冲。由变压器1752、1762、1772、1782和1792产生的一系列脉冲信号分别引起开关1753、1763、1773、1783和1793导通并且有效地使输出端口OUT短路。

例如，开关1753、1763、1773、1783和1793可以是晶体管，并且响应于所接收的脉冲信号系列，变压器1752、1762、1772、1782和1792中的每一个可以被配置来产生晶体管1753、1763、1773、1783和1793中对应一个的栅极电压和源极电压。由于变压器1752、1762、1772、1782和1792的浮动输出，产生栅极电压以便参考对应的源极电压。在一些实施方案中，可以使用双极型晶体管，并且变压器1752、1762、1772、1782和1792可以被配置来产生晶体管1753、1763、1773、1783和1793中对应一个的基极电压和发射极电压。

图18示出可以用于图7的脉冲发生器系统700的替代性脉冲发生器电路1800。脉冲发生器电路1800类似于图7所示的脉冲发生器电路700。脉冲发生器电路1800另外包括放电电路1850和峰值电压源1820。

如图所示，放电电路1850电连接到第一电源输入端子VP1和第二电源输入端子VP2。放电电路1850还电连接到放电输入端子D1。基于第一电源输入端子VP1和第二电源输入端子VP2、放电输入端子D1以及第一电源端子V1和第二电源端子V2处的电压，放电电路1850选择性地使第一电源端子V1和第二电源端子V2放电。

在一些实施方案中，放电电路1850被配置来响应于在放电输入端子D1处接收到的放电控制信号来使第一电源端子V1和第二电源端子V2放电。在一些实施方案中，放电电路1850被配置来响应于由第一电源端子V1和第二电源端子V2处的电压确定的充电电压与第一电源输入端子VP1和第二电源输入端子VP2处的电压的比较结果来使第一电源端子V1和第二电源端子V2放电。

图17的放电电路级1700或本文所讨论的任何其他放电电路可以用作放电电路1850。

峰值电压源1820可以是任何低通滤波器。例如，峰值电压源1820可以包括电阻器和电容器以形成单极RC滤波器。可以另外地或可替代地使用其他过滤器。

图19是峰值电压源1900的实施方案，其可以用作图18的峰值电压源1820。如图所示，峰值电压源1900包括二极管1910、电阻器1920、RC电阻器1930和RC电容器1940。电阻器1920工作以使电容器1940和电源端子V1和V2被动地放电。

图20A和图20B是放电电路级2000的替代性实施方案的示意图，该放电电路级2000可以用作如本文所述的脉冲发生器或具有其他拓扑结构的脉冲发生器的放电电路或用于其中。例如，放电电路级2000可以用作图16的脉冲发生器级1600中的放电电路级1650。放电电路级2000的实例用于在每个脉冲发生器级与用于给脉冲发生器级充电的电源之间进行接口连接。放电电路级2000包括串联电阻器2010、比较电容器2020、放电电阻器2030、阻塞二极管2040、桥式电容器2050和缓冲电容器2060。

图20A包括在电源给脉冲发生器级充电时从电源到脉冲发生器级的电流路径的指示2070。如图所示，当脉冲发生器级正在充电时，电流从电源流过串联电阻器2010，流过阻塞二极管2040流到输出端口OUT，并且流到正在充电的脉冲发生器级(未示出)。响应于电源输入电压比脉冲发生器级的电压大至少阻塞二极管2040的正向电压降，给脉冲发生器级充电。

图20B包括在脉冲发生器级通过放电电路2000和电源放电时从脉冲发生器级到电源的电流路径的指示2080。如图所示，当脉冲发生器级正在放电时，电流从输出端口OUT流出，并通过桥式电容器2050、通过无源放电电阻器2030耦合到电源端子V2。响应于电源输入电压的电压下降到小于脉冲发生器级的电压的电压，使脉冲发生器级放电。

在该实施方案中，放电电阻器2030用作无源连续泄放电阻器，并且有助于提供从脉冲发生器级到电源的电流路径，以便使脉冲发生器级放电。

在一些实施方案中，放电电路级2000可以用作图18的放电电路1850。

图21A和图21B是放电电路级2100的替代性实施方案的示意图，该放电电路级2100可以用作如本文所述的脉冲发生器或具有其他拓扑结构的脉冲发生器的放电电路或用于其中。例如，放电电路级2100可以用于图16的的脉冲发生器级1600。放电电路级2100的实例用于在每个脉冲发生器级与用于给脉冲发生器级充电的电源之间进行接口连接。放电电路级2100包括阻塞二极管2110、桥式电容器2120、LED 2180、连接到电源Vcc的限流电阻器2145、开关2130、光电晶体管2140以及放电电阻器2150。在一些实施方案中，不使用电容器2120并且LED 2180的阴极连接到阻塞二极管2110的阳极。

图21A包括在电源给脉冲发生器级充电时从电源到脉冲发生器级的电流路径的指示2160。如图所示，当脉冲发生器级正在充电时，电流从电源流过流过阻塞二极管2110流到输出端口OUT，并且流到正在充电的脉冲发生器级(未示出)。响应于电源输入电压比脉冲发生器级的电压大至少阻塞二极管2110的正向电压降，给脉冲发生器级充电。

图21B包括在脉冲发生器级通过放电电路2100和电源放电时从脉冲发生器级到电源的电流路径的指示2170。如图所示，当脉冲发生器级正在放电时，电流从输出端口OUT流出，流过开关2130，流过放电电阻器2150并流到电源端子V2。脉冲发生器级响应于脉冲发生器级的电压而放电，从而致使电流流过LED 2180。响应于所述电流，LED 2180发光，并且响应于LED 2180发出的光，光电晶体管2140关断，从而致使开关2130传导来自输出端口OUT的电流，流过开关2130，流过放电电阻器2150，并且流到电源端子V2。

在一些实施方案中，放电电路级2100可以用作图18的放电电路1850。

图22A和图22B是放电电路级2200的替代性实施方案的示意图，该放电电路级2200可以用作如本文所述的脉冲发生器或具有其他拓扑结构的脉冲发生器的放电电路或用于其中。例如，放电电路级2200可以用于图16的的脉冲发生器级1600。放电电路级2200的实例用于在每个脉冲发生器级与用于给脉冲发生器级充电的电源之间进行接口连接。放电电路级2200包括阻塞二极管2210、桥式电容器2220、开关2230以及放电电阻器2250。

图22A包括在电源给脉冲发生器级充电时从电源到脉冲发生器级的电流路径的指示2260。如图所示，当脉冲发生器级正在充电时，电流从电源流过流过阻塞二极管2210流到输出端口OUT，并且流到正在充电的脉冲发生器级(未示出)。响应于电源输入电压比脉冲发生器级的电压大至少阻塞二极管2210的正向电压降，给脉冲发生器级充电。

图22B包括在脉冲发生器级通过放电电路2200和电源放电时从脉冲发生器级到电源的电流路径的指示2270。如图所示，当脉冲发生器级正在放电时，电流从输出端口OUT流出，流过放电电阻器2250，流过开关2230，并流到电源端子V1。脉冲发生器级响应于脉冲发生器级的电压超过电源输入电压至少开关2230的阈值电压而放电。响应于脉冲发生器级的电压超过电源输入电压至少开关2230的阈值电压，开关2230变得导通。

在一些实施方案中，放电电路级2200可以用作图18的放电电路1850。

图23A和图23B是放电电路级2300的替代性实施方案的示意图，该放电电路级2300可以用作如本文所述的脉冲发生器或具有其他拓扑结构的脉冲发生器的放电电路或用于其中。例如，放电电路级2000可以用于图16的的脉冲发生器级1700。放电电路级2300的实例用于在每个脉冲发生器级与用于给脉冲发生器级充电的电源之间进行接口连接。放电电路级2300包括阻塞二极管2310、桥式电容器2320、开关2330、变压器2340以及放电电阻器2350。

图23A包括在电源给脉冲发生器级充电时从电源到脉冲发生器级的电流路径的指示2360。如图所示，当脉冲发生器级正在充电时，电流从电源流过流过阻塞二极管2310流到输出端口OUT，并且流到正在充电的脉冲发生器级(未示出)。响应于电源输入电压比脉冲发生器级的电压大至少阻塞二极管2310的正向电压降，给脉冲发生器级充电。

图23B包括在脉冲发生器级通过放电电路2300和电源放电时从脉冲发生器级到电源的电流路径的指示2370。如图所示，当脉冲发生器级正在放电时，电流从输出端口OUT流出，流过开关2330，流过放电电阻器2350并流到电源端子V2。响应于电源输入电压的电压下降到小于脉冲发生器级的电压的电压，使脉冲发生器级放电。这导致电流流过变压器2340的初级电感器，该初级电感器感应出跨开关2330的栅极和源极的电压，从而致使开关2330传导来自输出端口OUT的电流，流过开关2330，流过放电电阻器2350，并且流到电源端子V2。

在一些实施方案中，放电电路级2300可以用作图18的放电电路1850。

图24是示出使用脉冲发生器系统的方法2400的流程图，该脉冲发生器系统诸如包括放电电路的本文所讨论的脉冲发生器系统的实施方案。方法2400可以与2016年5月6日提交的且标题为“HIGH-VOLTAGE ANALOG CIRCUIT PULSER WITH FEEDBACK CONTROL”的美国专利申请号15/148,344中所讨论的任何方法一起使用或作为其一部分，所述专利申请以引用方式并入本文。

在2410处，给脉冲发生器系统的脉冲发生器电路充电。例如，脉冲发生器系统可以通过给脉冲发生器电路的电容器充电来充电，例如，如以上参照图6A的电容器515、525和535所讨论的。

在2420处，产生脉冲并将其施加到患者或测试对象。例如，脉冲发生器系统的电极可以用于使脉冲发生器电路放电，以便将脉冲施加到患者或测试对象，例如，如以上参照图6B所讨论的。

在2430处，确定是否将另外的脉冲施加到患者或测试对象。如果将施加另外的脉冲，则所述方法返回到2420，并且施加另外的脉冲。如果不施加另外的脉冲，则所述方法继续到2440。

在2440处，使脉冲发生器系统的脉冲发生器电路放电。例如，脉冲发生器电路可以使用放电电路放电，诸如本文其他处所讨论的。例如，如果不将另外的脉冲施加到患者或测试对象，则可以关断输入电压并且可以使脉冲发生器系统的脉冲发生器电路放电，使得跨脉冲发生器电路的储能电容器的电压小于100V、50V、20V、10V、5V或1V，其中储能电容器先前已充电至大于1000V、2500V或5000V的电压。

因此，通过包括放电电路，nsPEF脉冲发生器更安全。只有在阻抗或初始安全检查通过之后，nsPEF脉冲发生器才可以完全充电，并且可以在脉冲结束之后立即自动放电。这消除了错误地向患者或用户施加高压的可能性。

图25是示出使用脉冲发生器系统的方法2500的流程图，该脉冲发生器系统诸如包括放电电路的本文所讨论的脉冲发生器系统的实施方案。方法2500可以与2016年5月6日提交的且标题为“HIGH-VOLTAGE ANALOG CIRCUIT PULSER WITH FEEDBACK CONTROL”的美国专利申请号15/148,344中所讨论的任何方法一起使用或作为其一部分，所述专利申请以引用方式并入本文。

在2510处，给脉冲发生器系统的脉冲发生器电路充电。例如，脉冲发生器系统可以通过给脉冲发生器电路充电来充电，例如，如以上参照图6A所讨论的。

在2520处，产生脉冲并将其施加到患者或测试对象。例如，脉冲发生器系统的电极可以用于使脉冲发生器电路放电，以便将脉冲施加到患者或测试对象，例如，如以上参照图6B所讨论的。

在2530处，确定是否将对应于充电2510的电压的另外的脉冲施加到患者或测试对象。如果将施加对应于充电2510的电压的另外的脉冲，则所述方法返回到2520，并且施加另外的脉冲。如果不施加另外的脉冲，则所述方法继续到2540。

在2540处，改变脉冲发生器系统的脉冲发生器电路的电压，例如，将其放电至小于充电2510电压的电压。例如，脉冲发生器系统可以使用放电电路放电，诸如本文所讨论的那些。例如，脉冲发生器系统的脉冲发生器电路可以从电压5000V放电至放电电压4000V。

在2550处，产生脉冲并将其施加到患者或测试对象。例如，脉冲发生器系统的电极可以用于使脉冲发生器电路放电，以便将脉冲施加到患者或测试对象，例如，如以上参照图6B所讨论的。

在2560处，确定是否将对应于放电2540的电压的另外的脉冲施加到患者或测试对象。如果将施加对应于放电2540的电压的另外的脉冲，则所述方法返回到2550，并且施加另外的脉冲。如果不施加另外的脉冲，则所述方法继续到2570。

在2570处，使脉冲发生器系统的脉冲发生器电路从放电电压放电。例如，脉冲发生器电路可以使用放电电路放电，诸如本文其他处所讨论的。例如，如果不将另外的脉冲施加到患者或测试对象，则可以使脉冲发生器系统的脉冲发生器电路放电，使得跨脉冲发生器电路的储能电容器的电压小于100V、50V、20V、10V、5V或1V，其中储能电容器先前已充电至大于1000V、2500V、4000V或5000V的电压。

图26是示出使用脉冲发生器系统的方法2600的流程图，该脉冲发生器系统诸如包括放电电路的本文所讨论的脉冲发生器系统的实施方案。方法2600可以与2016年5月6日提交的且标题为“HIGH-VOLTAGE ANALOG CIRCUIT PULSER WITH FEEDBACK CONTROL”的美国专利申请号15/148,344中所讨论的任何方法一起使用或作为其一部分，所述专利申请以引用方式并入本文。

在2610处，使脉冲发生器系统的脉冲发生器电路充电或放电至新电压。例如，脉冲发生器系统可以通过给脉冲发生器电路充电来充电，例如，如以上参照图6A所讨论的。可替代地，脉冲发生器系统可以通过利用放电电路使脉冲发生器电路放电来放电，诸如以上参照图17所讨论的。

在2630处，确定是否将对应于充电或放电2610的电压的另外的脉冲施加到患者或测试对象。如果将施加对应于充电或放电2610的电压的另外的脉冲，则所述方法返回到2620，并且施加另外的脉冲。如果不施加另外的脉冲，则所述方法继续到2640。

在2640处，确定是否将对应于新电压的另外的脉冲施加到患者或测试对象。如果将施加对应于新电压的另外的脉冲，则所述方法返回到2610，并且脉冲发生器系统的脉冲发生器电路被充电或放电至新电压。响应于确定不施加另外的脉冲，则所述方法继续到2650。

在2650处，使脉冲发生器系统的脉冲发生器电路从其前一电压放电。例如，如果不将另外的脉冲施加到患者或测试对象，则可以使脉冲发生器系统的脉冲发生器电路放电，使得跨脉冲发生器电路的储能电容器的电压小于100V、50V、20V、10V、5V或1V，其中储能电容器先前已充电或放电至大于1000V、2500V、4000V或5000V的电压。

因此，使用方法2600，每个下一个施加的脉冲的电压可以在每个脉冲施加之后增大或减小，或者可以在每个预定数量的脉冲施加之后增大或减小。在一些实施方案中，确定每个下一个脉冲的电压，并且相应地使脉冲发生器系统充电或放电。

向肿瘤施加nsPEF至足以刺激细胞凋亡至少包括经实验发现的电特性。例如，对于500个至2000个脉冲，已经发现以1至7个脉冲/秒(pps)的到30kV/cm(千伏/厘米)需20ns上升时间的100ns长的脉冲足以刺激凋亡，这取决于肿瘤类型。至少20kV/cm的脉冲电场已经被证明是有效的。大于50个脉冲的脉冲数量也已经被证明是有效的。取决于电极类型和皮肤电阻，所得的电流值在12A与60A之间。

本文中所描述的脉冲发生器的实施方案具有许多用途。可以使用nsPEF的免疫刺激性质来治疗已经通过受试者血流转移的癌症。对于治疗，使循环肿瘤细胞(CTC)与血流隔离并聚集在小瓶、试管或其他合适的体外环境中。在某些情况下，可能只收集和积聚少数(例如，5、10个)肿瘤细胞。通过该肿瘤块施加nsPEF电场以便治疗细胞。这可能致使钙网蛋白或一种或多种其他损伤相关分子模式(DAMP)在肿瘤细胞的表面膜上表达。然后，可以通过注射、输注或其他方式将肿瘤细胞引回受试者的血流中。

在替代性实施方案中，单个CTC也可以与血流隔离，并且每个肿瘤细胞可以被单独治疗。一种使用铁纳米颗粒来捕获全血中的CTC的自动化系统(所述铁纳米颗粒涂覆有携带生物素类似物的聚合物层并且与用于捕获CTC的抗体缀合)可以自动捕获肿瘤细胞，并且磁铁和或离心机可以将它们分开。在与抗体分开之后，可以通过小毛细管用nsPEF治疗CTC，并且然后将其再引入患者的血流。

虽然在本应用中，实例讨论了人和鼠受试者，但其他动物的治疗是预期的。可以对农业动物(诸如马和牛)或比赛动物(诸如马)进行治疗。伴侣动物(诸如猫和狗)可以发现利用本文所述的治疗的特殊用途。兽医可能很难从小动物移除许多肿瘤，并且癌症可能是相对较晚发病的，因为动物无法传达其超前疼痛。此外，再注射肿瘤细胞-尽管是经过治疗的肿瘤细胞-中的固有风险可能值得可能阻止爱宠的转移性癌症的潜在益处。

本发明的方法可用于任何类型的癌症的治疗，无论其被表征为恶性、良性、软组织、或固体，以及所有阶段和等级的癌症，包括转移前癌症和转移后癌症。不同类型的癌症的实例包括但不限于：消化癌和胃肠癌，诸如胃癌(例如，胃癌)、结肠直肠癌、胃肠道间质瘤、胃肠类癌瘤、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胆管癌、小肠癌和食管癌；乳腺癌；肺癌；胆囊癌；肝癌；胰腺癌；阑尾癌；前列腺癌、卵巢癌；肾癌(例如肾细胞癌)；中枢神经系统癌症；皮肤癌(例如，黑素瘤)；淋巴瘤；胶质瘤；绒毛膜癌；头颈部癌症；成骨肉瘤；以及血癌。

可以基于肿瘤的大小和/或类型来调整nsPEF治疗的电特性。肿瘤的类型可以包括身体不同区域的肿瘤，诸如上述的癌性肿瘤。

应理解，本文描述的各种实施方案只是举例而已，而不意图限制本发明的范围。例如，本文描述的很多材料和结构可在不偏离本发明的精神的情况下被其他材料和结构取代。因此，所要求的发明可包括本文描述的具体实例和优选实施方案的变化，这对本领域技术人员是显而易见的。应理解，不意图限制关于本发明因何生效的各种理论。

以上描述为说明性的，而非限制性的。本发明的许多变化在本领域技术人员在阅读本公开内容之后将变得显而易见。本发明的范围因此应当不是参考以上描述来确定，而替代地应参考未决权利要求以及其充分范围或等效物来确定。

如前面所指出，在说明书内或在附图内，本文所提供的所有测量值、尺寸和材料仅作为举例。

“一”、“一个”或“所述”的表述意在表示“一个或多个”，除非具体地相反指示。对“第一”部件的引用不一定要求提供第二部件。此外，除非明确说明，否则对“第一”或“第二”部件的引用不将所引用的部件限制到特定位置。

本文提及的所有出版物以引用的方式并入本文，以结合所引用的出版物公开兵描述方法和/或材料。本文中讨论的出版物仅仅提供它们在本申请的提交日期之前的公开内容。本文中的任何内容均不应解释为承认由于先前发明而使本发明无权先于这些公布。此外，所提供的公布日期可不同于可能需要独立确认的实际公布日期。