专利名称：双官能合成分子的制作方法
技术领域：
本发明对2007年6月18日提交的序列号为11/820,172的美国专利申请要求优先权，通过引用将该申请的公开内容并入本文。
背景技术：
本发明描述了一系列新颖化学双官能功能分子(bifunctional functionmolecule)的制备，所述功能分子的设计目的在于改进血管舒张剂或药物/诊断结构部分(moiety)的药理特性。已有发表的报道指出，在许多与外周血管疾病有关的医学状况和包括糖尿病性神经病在内的神经病中，在神经周围存在微循环不全的环境(compromised microcirculatory environment)，该环境可以影响神经的正常功能，引起异常感觉或丧失感觉，表现出这些医学状况。通过改善的血流来改善皮肤中神经细胞周围组织中的代谢状态，增加氧合(oxygenation)以及向该组织递送营养素，以及促进细胞和组织废物的排除，这改善了神经细胞的健康和机能，进而创造使恶化的医学状况逆转或减缓恶化速度的环境。双官能功能分子的使用(包括与渗透促进剂(penetration enhancer)分子连接的血管舒张剂(vasodilator)的使用)将改善向循环不全的(compromised)组织递送这些药剂。
从诸如与渗透促进结构部分(例如，薄荷醇或亚油酸)连接的血管舒张剂(例如，烟酸或妥拉唑林)之类的成分制备稳定的共价连接的双官能分子，这允许更有效且协调地递送活性剂(即，药物或血管舒张剂)。功能性药物剂或血管舒张剂的改进递送改善了用被更精确地测定和预测的方式对医学状况的治疗，因为相对于与具有含有该同样两种物质的未连接或未键合的制剂的那些分子，这种分子的物理化学特性和在皮肤中的暂时定位(temporalpositioning)更好地被理解和界定。
本发明的使用功效以及所关注的应用包括使用宽泛种类的新颖分子，所述分子含有至少两类功能特性，包括将血管舒张剂或药物分子与用来(designed to)促进穿过皮肤的分子或另一类血管舒张剂连接。血管舒张剂、渗透促进剂和药物这三类分子可以连接为血管舒张剂与药物的结合；血管舒张剂与渗透促进剂的结合以及渗透促进剂与药物的结合。
发明详述 本发明描述了新颖双官能功能分子的制备，所述分子产生自已知参与改善透皮药物递送的化学试剂。另外，这些双官能分子制剂也可以用于增强递送载体成分之一的递送，该成分本身作为活性剂，例如化学血管舒张剂，其用于改善已知表现为循环不全的血流的医学状况中的局部组织血流。
该类新颖分子的基本设计是通过共价连接或其它形式的化学连接，使所述种类之一的化学官能团与其它种类化学品的互补性官能团或分子化合。
渗透促进剂物质与血管舒张剂或药物分子的连接赋予该双官能分子优异的皮肤渗透特性，结合有效的血管舒张功能或者结合所述药物(的功能)。通过在将其配制时使这些药剂共价结合在一起，并在其通过角质层和表皮时保持这种结合，使两种官能团在相同的物理空间中同时共迁移。功能以及在皮肤组织中的定位的协调性增强了对药物或递送促进剂的摄取，使递送载体更有效，效果更具实质性。
各种分子的结合，如通过按功能分类所定义，包括但不限于化学血管舒张剂、皮肤被动渗透促进剂(passive dermal penetration enhancing agent)和药物或诊断剂。有效作为与不同功能类别的分子键合的连接点的反应性化学官能团的鉴定对于具体分子的选择是关键的。
有效用于选择化学血管舒张剂类分子(作为候选物，以担当双官能分子的一种成分)的化学品例子包括(仅为例举但不限于)氨力农、精氨酸、硫酸巴美生、富马酸苄环烷、琥珀苯呋地尔、烟酸苄酯、盐酸丁咯地尔、盐酸布酚宁、盐酸布他拉胺、柠檬酸西替地尔、环烟酯、马来酸桂哌齐特、环扁桃酯、二氯乙酸二异丙铵、烟酸乙酯、癸烟酯、烟酸己酯、酒石酸艾芬地尔、烟酸肌醇酯、盐酸异克舒令、血管舒缓素、烟酸甲酯、草酸萘呋胺、柠檬酸烟胺乙酯、戊四烟酯(niceritrol)、烟波克昔、尼可呋糖、烟醇、酒石酸烟醇酯、一氧化氮、诺香草胺、己酮可可碱、罂粟碱、罂粟林、喷替茶碱、过亚硝酸盐(peroxynitrite)、吡那地尔、哌拉替考、丙戊茶碱(propentofyltine)、萝巴新、舒洛地尔、茶舒令(teasuprine)、盐酸莫西赛利、烟酸维生素E、妥拉唑林、烟酸占替诺、二氮嗪、肼屈嗪、米诺地尔和硝普钠。中枢作用药包括可乐定、quanaberz和甲基多巴。α-肾上腺素受体阻断剂包括吲哚拉明、酚苄明、酚妥拉明和哌唑嗪。肾上腺素能神经元阻断剂包括bedmidine、异喹胍和胍乙啶。ACE抑制剂包括贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利和雷米普利。神经节阻断剂包括喷托铵(pentolinium)和咪噻芬(trimetaphan)。钙通道阻断剂包括氨氯地平、地尔硫
、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平和维拉帕米。前列腺素包括前列环素、血栓素A2(thrombuxane A2)、白三烯、PGA、PGA1、PGA2、PGE1、PGE2、PGD、PGG和PGH。血管紧张素II类似物包括肌丙抗增压素(saralasin)。其他合适的血管舒张剂包括硝酸甘油、拉贝洛尔、thrazide、硝酸异山梨酯、戊四硝酯(pentaerythritol tetranitrate)、洋地黄、肼屈嗪、二氮嗪和硝普钠。通常与渗透促进剂分子连接的血管舒张剂以0.0005重量％-15重量％的浓度存在于局部用载体中，这取决于所使用的具体血管舒张剂和该化学品的药理特性。当血管舒张剂与药物分子连接时，也可以使用类似的浓度0.0005重量％-15重量％，通过双官能分子的生物利用度依经验确定基于摩尔计的具体浓度。
双官能分子的另一种功能成分为皮肤渗透促进剂。将该类分子用来帮助将双官能血管舒张剂分子从皮肤表面转运通过角质层，并进入皮肤的真皮层。合适的渗透促进剂包括(仅为例举但不限于)单独的(individual)脂肪酸、脂肪酸酯、多元醇、酰胺、各种阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和非离子表面活性剂(例如但不限于月桂酸钠和月桂基硫酸钠)、磷脂、胆固醇以及胆固醇衍生物、间-吡咯、二甲基乙酰胺、苧烯、鞘脂、神经酰胺、萜类、烷酮(alkanones)、薄荷醇；各种有机酸(例如但不限于水杨酸、柠檬酸和琥珀酸)、前列腺素、癸基甲基亚砜、尿素、亚砜醇(sulfoxidealcohols)、植物提取油。合适的脂肪酸包括，例如但不限于亚油酸、亚麻酸、油酸、硬脂酸和肉豆蔻酸。磷脂包括，例如但不限于磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸。植物提取油包括花生油、大麻、琉璃苣、橄榄油、葵花油、大豆油、摩诺伊(Monoi)油和澳洲坚果(macadamia)油，其中优选橄榄油。用于植物提取油/醇混合物的合适的醇包括乙醇、异丙醇、甲醇。
可以与血管舒张剂或渗透促进分子连接的第三类分子是治疗药物和诊断剂。这些药物和药剂包括所有的小分子合成药物或诊断剂，以及生物治疗剂，其通常为蛋白质或多肽，但可以是其他种类的生物治疗剂的成员，例如脂质、碳水化合物或核酸，例如但不限于胰岛素、反义寡核苷酸、脂多糖、人生长激素和促红细胞生成素。将血管舒张剂或渗透促进剂分子与这些小的合成分子或生物治疗剂中的每一种连接的共同基础(common element)在于它们都具有有效用来与各种渗透促进剂和/或血管舒张剂分子发生反应并形成双官能分子的化学官能基，例如游离的和化学反应性的羧酸或胺基团。除了治疗剂或诊断剂上的可在化学上利用的官能团之外，要求血管舒张剂或渗透促进剂的结合是化学上不稳定的键，其一经进入体内或特定的组织内可以被裂解，或者要求这种结合在药物或诊断分子上被物理定位，以使药物或诊断剂的功能不被削弱。对这一点的满足需要在确定药物或诊断剂在被递送至机体之前和之后的活性的生物学分析中进行评价。
根据本发明可以使用的活性成分的例子包括但不限于对乙酰氨基酚、醋羟胺酸、醋奋乃静、阿昔洛韦、沙丁胺醇、别嘌醇、阿米洛利、阿莫西林、安非他明、氨苄西林、反义聚合物(antisense polymer)、阿替洛尔、巴氯芬、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、布美他尼、布托啡诺、卡马西平、卡奋乃静、头孢呋辛、头孢拉定、氯霉素、氯噻嗪、氯唑沙宗、西诺沙星、氯氮
(clorazepate)、氯唑西林、环青霉素、氨苯砜、双氯西林、己烯雌酚、多巴胺、多柔比星、促红细胞生成素、雌二醇、非诺洛芬、人生长激素、肼屈嗪、氢氯噻嗪、布洛芬、吲哚美辛、胰岛素、异丙肾上腺素、左旋多巴、左甲状腺素、甲氯芬那酸盐/酯、美法仑、二甲双胍甲基水杨酸盐(metforminmethyl salicylate)、甲硝唑、米诺地尔、吗啡、纳多洛尔、萘啶酸、萘普生、诺米芬辛、诺氟沙星、噁丙嗪、帕拉米松、肽片段、奋乃静、苯丙醇胺、丙磺舒、喹乙宗、利托君、东莨菪碱、5-羟色胺、特布他林、特非那定、妥卡尼、氨苯蝶啶(triamterine)、甲氧苄啶和伐昔洛韦。
根据某些实施方案，血管舒张剂、渗透促进剂或药物分子中的一种必须具有能够与血管舒张剂、渗透促进剂或药物分子反应的官能团，以形成双官能分子。一种合适的官能团是酰基卤。以下程序是将含有酸官能团的血管舒张剂、渗透促进剂或药物分子转化为酰基卤中间体(例如酰基氯)的优选合成程序，以允许该中间体作为反应物用于双官能分子开发的后续反应中 作为用于在血管舒张剂、渗透促进剂和药物分子的不同基团之间形成双官能分子的一个示例性程序，该程序中的第一步在第一分子含有酸官能团时，将其转化为酰基卤，例如酰基氯。以下程序概述了用于该目的的通用程序 在0℃下，向羧酸的分子(1mmol)、吡啶(1.2mmol)在20ml二氯甲烷中的搅拌混合物中加入草酰氯(oxylyl chloride)(1.2mmol)和1滴无水N，N-二甲基甲酰胺。然后将混合物逐渐温热至室温，并继续搅拌另外2小时。将所得混合物蒸发至干，形成酰基卤。将该酰基卤残留物重新溶解于5ml无水吡啶中，然后将1mmol的ROH或R NH2引入到混合物中，并在室温下搅拌过夜。反应混合物用50ml乙酸乙酯稀释，用20ml的1.0M Na2CO3水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥。浓缩后，通过快速(flash)硅胶柱色谱将粗产物纯化。结果是在含有羧酸基团的第一分子与含有游离羟基或氨基基团的第二分子之间合成了双官能分子。
用于制备含有通过示例或推断所列出的血管舒张剂或药物或渗透促进化学品的双官能分子的原料或者天然具有化合所述化学品所需要的化学反应基，或者可以经修饰，以具有所需要的化学反应基。在一些实例中，可能需要或希望以这样的方式制备原料化学品，以产生反应性更高的化学品或特异反应性化学品，以用来使化合最优化，以形成双官能分子，或者以这样的方式进行双官能化，以便一旦完成化合，就保持或维持双官能化分子的所需官能度。
以下举例说明根据某些实施方案的双官能分子的制备。
1a)在含有羟基的渗透促进剂和含有羧酸基团的血管舒张剂之间形成双官能分子。薄荷醇类似物的制备，该类似物作为与具有羧酸官能团的血管舒张剂化学品(例如烟酸)化合的含有羟基的渗透促进剂分子的例子
在0℃下，向烟酸(1mmol)的二氯甲烷(10ml)搅拌溶液中加入草酰氯(1.1mmol)和5μl无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。将所得溶液缓慢温热至室温，并继续搅拌另外2小时，直至无气体逸出。将溶剂减压蒸发后，将残留物重新溶解于5ml无水吡啶中，然后在混合物中加入1mmol薄荷醇，并在室温下搅拌过夜。反应混合物用50ml乙酸乙酯稀释，用20ml的1.0MNa2CO3水溶液洗涤，并经无水MgSO4干燥。浓缩后，通过快速硅胶柱色谱将粗产物纯化。结果在血管舒张剂烟酸和渗透促进剂薄荷醇之间形成双官能分子。
1b)在含有羧酸基团的渗透促进剂和含有胺基团的血管舒张剂分子之间形成双官能分子。油酸类似物的制备，所述类似物作为与具有胺反应基团的血管舒张剂(例如妥拉唑林)化合的含有羧酸基团的渗透促进剂分子的例子
在0℃下，向油酸(1mmol)的二氯甲烷(10ml)搅拌溶液中加入草酰氯(1.1mmol)和5μl无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。将所得溶液缓慢温热至室温，并继续搅拌另外2小时，直至无气体逸出。将溶剂减压蒸发后，将残留物重新溶解于5ml无水吡啶中，然后在混合物中加入1mmol妥拉唑林，并在室温下搅拌过夜。反应混合物用50ml乙酸乙酯稀释，用20ml的1.0MNa2CO3水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥。浓缩后，通过快速硅胶柱色谱将粗产物纯化。结果形成含有血管舒张剂妥拉唑林和渗透促进剂油酸的双官能分子。
2)将不同化学种类的被动渗透促进分子与含有不同类型的官能团的不同类型药物反应，化合制备的双官能分子的例子 2a)在含有羧酸基团的治疗药物分子和含有游离羟基的渗透促进剂分子之间形成双官能分子。布洛芬类似物的制备，该类似物作为与具有游离醇基的渗透促进剂(例如薄荷醇)化合的含有羧酸反应基的药物的例子。
在0℃下，向布洛芬(1mmol)的二氯甲烷(10ml)搅拌溶液中加入草酰氯(1.1mmol)和5μl无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。将所得溶液缓慢温热至室温，并继续搅拌另外2小时，直至无气体逸出。将溶剂减压蒸发后，将残留物重新溶解于5ml无水吡啶中，然后在混合物中加入1mmol薄荷醇，并在室温下搅拌过夜。反应混合物用50ml乙酸乙酯稀释，用20ml的1.0MNa2CO3水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥。浓缩后，通过快速硅胶柱色谱将粗产物纯化。结果形成含有活性药物分子布洛芬和渗透促进剂薄荷醇的双官能分子。
2b)在含有胺基团的活性药物分子和含有羧酸基团的渗透促进剂分子之间形成双官能分子。噻苯达唑类似物的制备，该类似物作为与具游离羧酸基团的渗透促进剂(例如油酸)化合的含有胺反应基的药物的例子。
在0℃下，向油酸(1mmol)的二氯甲烷(10ml)搅拌溶液中在加入草酰氯(1.1mmol)和5μl无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。将所得溶液缓慢温热至室温，并继续搅拌另外2小时，直至无气体逸出。将溶剂减压蒸发后，将残留物重新溶解于5ml无水吡啶中，然后在混合物中加入1mmol噻苯达唑，并在室温下搅拌过夜。反应混合物用50ml乙酸乙酯稀释，用20ml的1.0MNa2CO3水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥。浓缩后，通过快速硅胶柱色谱将粗产物纯化。结果形成含有噻苯达唑和油酸的双官能分子，就递送特性而言，在一个分子上具有该两者各自的特性。
2c)在药物分子胺基团与酰基卤中间体形式的渗透促进剂之间形成的双官能分子。可乐定类似物的制备，该类似物作为与被动渗透促进剂(例如亚油酸)的氯化羧酸(chlorinated carboxylic acid)中间体化合的含有双或单胺基团的药物的例子。
a.在0℃下，向油酸(1mmol)的二氯甲烷(10ml)搅拌溶液中加入草酰氯(1.1mmol)和5μl无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。将所得溶液缓慢温热至室温，并继续搅拌另外2小时，直至无气体逸出。然后将混合物蒸发至干。
b.向可乐定(1mmol)在无水吡啶(5-10mL)中的搅拌混合物中加入新鲜制备的酰基氯(2mmol)。
c.然后将所得的混合物在室温下搅拌过夜，之后将吡啶减压蒸发。
d.将残留物重新溶解于乙酸乙酯或二氯甲烷中，并用水洗涤。
e.然后将有机层经无水Na2SO4干燥。浓缩后，通过在适当溶剂中再结晶来纯化残留物。该残留物含有由可乐定和亚油酸组成的双官能分子。
酸的例子＝亚油酸、亚麻酸、油酸等。
3)将不同化学种类的血管舒张剂分子与含有不同类型的官能团的不同类型药物反应，化合制备的双官能分子的例子 3a)噻苯达唑类似物的制备，该类似物作为含有与含有羧酸的氯化中间体的血管舒张剂(例如烟酸)连接的胺和硫族基团的药物的例子
在0℃下，向烟酸(1mmol)的二氯甲烷(10ml)搅拌溶液中加入草酰氯(1.1mmol)和5μl无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。将所得溶液缓慢温热至室温，并继续搅拌另外2小时，直至无气体逸出。将溶剂减压蒸发后，将残留物重新溶解于5ml无水吡啶中，然后在混合物中加入1mmol噻苯达唑，并在室温下搅拌过夜。反应混合物用50ml乙酸乙酯稀释，用20ml的1.0MNa2CO3水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥。浓缩后，通过快速硅胶柱色谱将粗产物纯化。结果形成由噻苯达唑和烟酸构成的双官能分子。
3b)甲基多巴类似物的制备，所述类似物作为与含有羧酸基团的血管舒张剂(例如烟酸)化合的含有羧基、胺和醇基团的药物的例子。
1.将含酸的活性药物分子(例如甲基多巴)转化为酰基氯的方法在0℃下，向甲基多巴酸(1mmol)的二氯甲烷(10ml)搅拌溶液中加入草酰氯(1.1mmol)和5μl无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。将所得溶液缓慢温热至室温，并继续搅拌另外2小时，直至无气体逸出。将混合物蒸发至干。
2.向甲基多巴(1当量)的无水乙醇溶液中加入原甲酸乙酯(3当量)和HCl-二噁烷(商购自Aldrich，1.5当量)。将所得到的混合物回流4小时，并减压蒸发，得到化合物1。
3.将化合物1溶解于无水吡啶中，并加入按照步骤1新鲜制备的酰基氯(1.1当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后将吡啶减压蒸发。将残留物重新溶解于乙酸乙酯或二氯甲烷中，并用水洗涤。然后将有机层经无水Na2SO4干燥。浓缩后，通过在适当的溶剂中重结晶来纯化残留物。该产物为酰胺2。
4.将酰胺2溶解于无水MeOH中，加入2.0M的LiOH(2.0当量)水溶液。在室温下搅拌溶液2小时，用稀HCl溶液中和至pH＝7。蒸发后，使用二氯甲烷-H2O萃取残留物。将有机层干燥并浓缩，得到酸3。
5.使用步骤1中的相同方法将酸3转化为相应的酰基氯。向含于吡啶醇的R2OH中加入衍生自酸3的相应酰基氯。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后将吡啶减压蒸发。将残留物重新溶解于乙酸乙酯或二氯甲烷中，并用水洗涤。然后将有机层经无水Na2SO4干燥。浓缩之后，通过在适当溶剂中重结晶来纯化残留物。该产物为酯4。
6.将酯4溶解于MeOH-H2O(v/v 1/1)中，加入对甲苯磺酸(para-tosylsulfonic acid)(0.1当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并蒸发至干。使用EtOAc-H2O萃取所得的儿茶酚5，在适当的溶剂中重结晶。
7.使用步骤1的方法将R3COOH首次转化为所需的酰基氯。
8.向儿茶酚5的吡啶溶液中加入酰基氯R3COCl。搅拌过夜后，将吡啶减压蒸发。将残留物重新溶解于乙酸乙酯或二氯甲烷中，并用水洗涤。然后将有机层经无水Na2SO4干燥。浓缩后，通过在适当的溶剂中重结晶来纯化残留物。最终产物为由甲基多巴和两种不同的渗透促进剂成分构成的双官能分子。
9.R1COOH、R3COOH的例子＝亚油酸、亚麻酸、油酸。
10.R2OH＝薄荷醇、 HO(CH2)5CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CH(CH2)4CH、 HO(CH2)7CH＝CH(CH2)7CH3 3c)布洛芬与血管舒张剂妥拉唑林反应，作为与含有胺的血管舒张剂化合的含有游离羧酸基团的药物的例子。
在0℃下，向布洛芬(1mmol)的二氯甲烷(10ml)搅拌溶液中加入草酰氯(1.1mmol)和5μl无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。将所得溶液缓慢温热至室温，并继续搅拌另外2小时，直至无气体逸出。将溶剂减压蒸发后，将残留物重新溶解于5ml无水吡啶中，然后在混合物中加入1mmol妥拉唑林，并在室温下搅拌过夜。反应混合物用50ml乙酸乙酯稀释，用20ml的1.0MNa2CO3水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥。浓缩后，通过快速硅胶柱色谱将粗产物纯化。
3d)卡托普利-血管舒张剂双官能分子的制备，所述双官能分子作为将含有羧基和巯基两者的药物与血管舒张剂(例如烟酸)的氯化中间体化合的例子。
1)在0℃下，向油酸(1mmol)的二氯甲烷(10ml)搅拌溶液中加入草酰氯(1.1mmol)和5μl无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。将所得溶液缓慢温热至室温，并继续搅拌另外2小时，直至无气体逸出。然后将该混合物蒸发至干。
2)在冰浴条件下，向卡托普利(1当量)在THF-10％NaHCO3水溶液的混合溶剂(v/v＝3/1，NaHCO32当量)中的搅拌悬浮液中加入步骤1中新鲜制备的酰基氯(1.2当量)。
3)在0℃下，将混合物搅拌1小时，在10℃下搅拌1小时，然后用EtOAc萃取。将有机层分离、干燥并浓缩。
4)使用步骤1中的相同程序将所得酸转化为相应的酰基氯。并与在含于吡啶中的R2OH反应。
5)将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后将吡啶减压蒸发。将残留物重新溶解于乙酸乙酯或二氯甲烷中，并用水洗涤。然后将有机层经无水Na2SO4干燥。浓缩后，经快速柱色谱后获得最终产物。
R1COOH的例子＝亚油酸、亚麻酸、油酸。
R2OH＝薄荷醇、 HO(CH2)5CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CH(CH2)4CH3、 HO(CH2)7CH＝CH(CH2)7CH3 3e)与含羧酸的血管舒张剂(例如烟酸)化合的含有胺反应基的药物(例如赖诺普利和喹那普利)的制备。制备该新种类的类似物所使用的方法与3c中描述的方法相同。
赖诺普利类似物 喹那普利类似物 3f)与血管舒张剂(例如烟酸的氯化中间体)化合的含有胺和醇基团两者的药物(例如酚妥拉明)的制备
1)在0℃下，向油酸(1mmol)的二氯甲烷(10ml)搅拌溶液中加入草酰氯(1.1mmol)和5μl无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。将所得溶液缓慢温热至室温，并继续搅拌另外2小时，直至无气体逸出。然后将混合物蒸发至干。
2)在冰浴条件下，向酚妥拉明(1当量)在THF-10％NaOH水溶液的混合溶剂(v/v＝3/1，NaOH 2当量)中的搅拌悬浮液中加入步骤1中新鲜制备的酰基氯(1.2当量)。
3)搅拌混合物，并将其逐渐温热至室温，保持2小时。
4)将混合物中和至pH＝7，用EtOAc萃取。将有机层分离、干燥并浓缩。
5)在0℃下，向油酸(1mmol)的二氯甲烷(10ml)搅拌溶液中加入草酰氯(1.1mmol)和5μl无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。将所得溶液缓慢温热至室温，并继续搅拌另外2小时，直至无气体选出。然后将混合物蒸发至干。
6)将步骤4中获得的残留物溶解于无水吡啶中，同时缓慢加入步骤5中新鲜制备的酰基氯。搅拌过夜后，将吡啶减压蒸发。将残留物重新溶解于乙酸乙酯或二氯甲烷中，并用水洗涤。然后将有机层经无水Na2SO4干燥。浓缩之后，经快速柱色谱后获得最终产物。
R1COOH、R2COOH的例子＝亚油酸、油酸、亚麻酸。
以上列举和概述的单独的化学实体，以及这些实体的双官能化合物的例子仅仅是示例，并不仅限于这些化学品，而是在官能团反应性以及分子种类方面用作各种分子的例子。
一旦合成了双官能功能分子，就可以将它们作为局部或透皮药物递送载体的一部分，所述载体可采用溶液、混悬剂、乳剂、洗剂或乳膏或用来应用于皮肤表面的其它药物制剂的形式。根据制剂中的活性组分或支持组分的化学性质可以将这些制剂构建成水性制剂或无水制剂，由于这些成分与制剂的化学组成(chemical composition)的化学相容性，使得这些组分达到最大的功能性。例如，水溶性或与水相容性双官能分子最适宜于制备成水性制剂的一部分。另外，这些制剂可以含有富含脂质的组合物，以帮助复合物穿过角质层，以及优选的分子封闭屏障(molecular occlusive barrier)组合物，以促进渗透，也防止水分从皮肤组织中损失。
实施例1将双官能分子并入作为洗剂的制剂组合物 5％(w/w)药物-血管舒张剂的双官能分子(即，布洛芬-烟酸甲酯) 5％油酸 5％亚麻酸 3％丙二醇 2％pemulen 2％lipomulse 165 1％鲸蜡醇 1％尿囊素 76％蒸馏水 将双官能分子和尿囊素溶解于水中，以便在一容器中配制。一旦溶解后，缓慢加入丙二醇和pemulen，同时剧烈搅拌。在容纳油酸和亚麻酸的单独容器中，将油加热到55℃，然后加入鲸蜡醇和lipomulse 165，同时混合直至熔融。允许将油相冷却到30℃，然后在搅拌下缓慢加入水相，混合直至形成适当的乳液。
可以通过直接将该物质施用于皮肤来递送双官能分子，并允许该制剂的渗透特性，以促进将所述材料递送入皮肤组织。或者，在用来将双官能复合物和药物或诊断分子导入真皮内的过程中，可以借助于外部装置对该制剂进行施用，所述装置包括但不限于超声导入(sonophoretic)装置或离子导入(iontophoretic)装置。
本领域技术人员将理解，所使用的药物材料可以对该过程发挥第二功能，例如所述药物可以是血管舒张剂，这样，创造与渗透促进剂分子连接的血管舒张剂可以是致力于促进局部血流的临床终点(clinical endpoint)方面的目标。
权利要求
1.双官能功能分子的制备方法，其包括
提供第一分子，其具有血管舒张或渗透促进特性之一，在该分子中具有选自胺、醇、羧酸官能团和羟基的第一反应基；以及
使所述第一分子与第二分子反应，所述第二分子具有血管舒张或渗透促进特性中的另一种特性，在该分子中具有与第一反应基反应的第二反应基，所述第二反应基选自胺、醇、羧酸官能团和羟基。
2.双官能分子，其包含与渗透促进剂共价键合的血管舒张剂，所述血管舒张剂选自氨力农、精氨酸、硫酸巴美生、富马酸苄环烷、琥珀苯呋地尔、烟酸苄酯、盐酸丁咯地尔、盐酸布酚宁、盐酸布他拉胺、柠檬酸西替地尔、环烟酯、马来酸桂哌齐特、环扁桃酯、二氯乙酸二异丙铵、烟酸乙酯、癸烟酯、烟酸己酯、酒石酸艾芬地尔、烟酸肌醇酯、盐酸异克舒令、血管舒缓素、烟酸甲酯、草酸萘呋胺、柠檬酸烟胺乙酯、戊四烟酯、烟波克昔、尼可呋糖、烟醇、酒石酸烟醇酯、一氧化氮、诺香草胺、己酮可可碱、罂粟碱、罂粟林、喷替茶碱、过亚硝酸盐、吡那地尔、哌拉替考、丙戊茶碱、萝巴新、舒洛地尔、茶舒令、盐酸莫西赛利、烟酸维生素E、妥拉唑林、烟酸占替诺、二氮嗪、肼屈嗪、米诺地尔、硝普钠、可乐定、quanaberz、甲基多巴、吲哚拉明、酚苄明、酚妥拉明、哌唑嗪、bedmidine、异喹胍、胍乙啶、贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、喷托铵、咪噻芬、氨氯地平、地尔硫
、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、维拉帕米、前列环素、血栓素A2、白三烯、PGA、PGA1、PGA2、PGE1、PGE2、PGD、PGG、PGH、肌丙抗增压素、硝酸甘油、拉贝洛尔、thrazide、硝酸异山梨酯、戊四硝酯、洋地黄、肼屈嗪、二氮嗪和硝普钠，所述渗透促进剂选自脂肪酸、脂肪酸酯、多元醇、酰胺、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和非离子表面活性剂、磷脂、胆固醇、间-吡咯、二甲基乙酰胺、芋烯、鞘脂、神经酰胺、萜类、烷酮、薄荷醇、水杨酸、柠檬酸、琥珀酸、前列腺素、癸基甲基亚砜、尿素、亚砜醇、花生油、大麻、琉璃苣、橄榄油、葵花油、大豆油、摩诺伊油和澳洲坚果油。
3.双官能分子，其包含与活性药物分子共价连接的血管舒张剂，所述血管舒张剂选自氨力农、精氨酸、硫酸巴美生、富马酸苄环烷、琥珀苯呋地尔、烟酸苄酯、盐酸丁咯地尔、盐酸布酚宁、盐酸布他拉胺、柠檬酸西替地尔、环烟酯、马来酸桂哌齐特、环扁桃酯、二氯乙酸二异丙铵、烟酸乙酯、癸烟酯、烟酸己酯、酒石酸艾芬地尔、烟酸肌醇酯、盐酸异克舒令、血管舒缓素、烟酸甲酯、草酸萘呋胺、柠檬酸烟胺乙酯、戊四烟酯、烟波克昔、尼可呋糖、烟醇、酒石酸烟醇酯、一氧化氮、诺香草胺、己酮可可碱、罂粟碱、罂粟林、喷替茶碱、过亚硝酸盐、吡那地尔、哌拉替考、丙戊茶碱、萝巴新、舒洛地尔、茶舒令、盐酸莫西赛利、烟酸维生素E、妥拉唑林、烟酸占替诺、二氮嗪、肼屈嗪、米诺地尔、硝普钠、可乐定、quanaberz、甲基多巴、吲哚拉明、酚苄明、酚妥拉明、哌唑嗪、bedmidine、异喹胍、胍乙啶、贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、喷托铵、咪噻芬、氨氯地平、地尔硫
、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、维拉帕米、前列环素、血栓素A2、白三烯、PGA、PGA1、PGA2、PGE1、PGE2、PGD、PGG、PGH、肌丙抗增压素、硝酸甘油、拉贝洛尔、thrazide、硝酸异山梨酯、戊四硝酯、洋地黄、肼屈嗪、二氮嗪和硝普钠，所述活性药物分子选自对乙酰氨基酚、醋羟胺酸、醋奋乃静、阿昔洛韦、沙丁胺醇、别嘌醇、阿米洛利、阿莫西林、安非他明、氨苄西林、阿替洛尔、巴氯芬、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、布美他尼、布托啡诺、卡马西平、卡奋乃静、头孢呋辛、头孢拉定、氯霉素、氯噻嗪、氯唑沙宗、西诺沙星、氯氮
、氯唑西林、环青霉素、氨苯砜、双氯西林、己烯雌酚、多巴胺、多柔比星、促红细胞生成素、雌二醇、非诺洛芬、人生长激素、肼屈嗪、氢氯噻嗪、布洛芬、吲哚美辛、胰岛素、异丙肾上腺素、左旋多巴、左甲状腺素、甲氯芬那酸盐/酯、美法仑、二甲双胍甲基水杨酸盐、甲硝唑、米诺地尔、吗啡、纳多洛尔、萘啶酸、萘普生、诺米芬辛、诺氟沙星、噁丙嗪、帕拉米松、奋乃静、苯丙醇胺、丙磺舒、喹乙宗、利托君、东莨菪碱、5-羟色胺、特布他林、特非那定、妥卡尼、氨苯蝶啶、甲氧苄啶和伐昔洛韦。
4.双官能分子，其包含与活性药物分子共价连接的渗透促进剂分子，所述渗透促进剂分子选自脂肪酸、脂肪酸酯、多元醇、酰胺、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和非离子表面活性剂、磷脂、胆固醇、间-吡咯、二甲基乙酰胺、芋烯、鞘脂、神经酰胺、萜类、烷酮、薄荷醇、水杨酸、柠檬酸、琥珀酸、前列腺素、癸基甲基亚砜、尿素、亚砜醇、花生油、大麻、琉璃苣、橄榄油、葵花油、大豆油、摩诺伊油和澳洲坚果油，所述活性药物分子选自对乙酰氨基酚、醋羟胺酸、醋奋乃静、阿昔洛韦、沙丁胺醇、别嘌醇、阿米洛利、阿莫西林、安非他明、氨苄西林、阿替洛尔、巴氯芬、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、布美他尼、布托啡诺、卡马西平、卡奋乃静、头孢呋辛、头孢拉定、氯霉素、氯噻嗪、氯唑沙宗、西诺沙星、氯氮
、氯唑西林、环青霉素、氨苯砜、双氯西林、己烯雌酚、多巴胺、多柔比星、促红细胞生成素、雌二醇、非诺洛芬、人生长激素、肼屈嗪、氢氯噻嗪、布洛芬、吲哚美辛、胰岛素、异丙肾上腺素、左旋多巴、左甲状腺素、甲氯芬那酸盐/酯、美法仑、二甲双胍甲基水杨酸盐、甲硝唑、米诺地尔、吗啡、纳多洛尔、萘啶酸、萘普生、诺米芬辛、诺氟沙星、噁丙嗪、帕拉米松、奋乃静、苯丙醇胺、丙磺舒、喹乙宗、利托君、东莨菪碱、5-羟色胺、特布他林、特非那定、妥卡尼、氨苯蝶啶、甲氧苄啶和伐昔洛韦。
全文摘要
公开了双官能分子的合成和用途，所述双官能分子用于改进各种类型的治疗剂或用来促进将这些治疗剂透皮递送入皮肤组织或体循环的药剂的局部及透皮递送效率。将以下三大类分子共价结合为双官能物质化学血管舒张剂、皮肤被动渗透促进剂和治疗药物或诊断药物。可以将化学血管舒张剂递送入皮肤，以增加具有循环不全的组织中的血流，或者可将它们用作递送载体的一部分，以促进药物的递送。皮肤被动渗透促进剂是促进药物和其他化学品穿过皮肤组织的角质层和表皮的被动渗透的那些化学品。药物和诊断剂是候选用于分子连接的第三组化学品。
文档编号A01N61/00GK101820886SQ200880103516
公开日2010年9月1日 申请日期2008年6月17日 优先权日2007年6月18日
发明者S·G·卡特, K·帕特尔, Z·朱, L·乔 申请人:生物化学公司