专利名称：类法尼醇x受体激动剂的制作方法
类法尼醇X受体激动剂
背景技术：
本发明涉及类法尼醇X受体(FXR，NR1H4)。更具体地讲，本发明涉及用作FXR的 激动剂的化合物，包含此类化合物的药物制剂及其治疗用途。FXR是配体活化转录因子核受体种类的一个成员。生理浓度的胆汁酸结合和活 化 FXR[Parks, D.J.，et al. 1999 Science 284 1365—1368 ；Makishima, M.，et al. 1999 Science 284:1362-1365]。胆汁酸为形成胶束并使饮食的脂类乳化的两亲性分子。如果 达到足够浓度，并因此这些机制发展成保证紧密调节胆汁酸浓度，此性质也使胆汁酸为细 胞毒素。FXR在调节胆汁酸内环境稳定中起关键作用[Makishima，Μ. 2005J. Pharmacol. Sci. 97 177-183 ；Kuipers, F. , et al. 2004Rev. EndocrineMetab. Disorders 5 :319_326]。FXR 在肝、肠、肾和肾上腺中表达[Kuipers，F.，et al. 2004 Rev. Endocrine Metab. Disorders 5 :319_326]。肝细胞中FXR靶基因包括小异二聚体配偶体(SHP，NR0B2)， 这种配偶体编译一种非典型核受体，所述非典型核受体抑制基因转录，如CYP7A1 (编译胆 固醇7 α -羟化酶)(在胆固醇转化成胆汁酸中的第一限速步骤)，控制胆汁池的疏水性 的CYP8B1 (编译留醇12 α -羟化酶)，和将来自入口和系统循环的胆汁酸输入肝细胞的 NTCP(编译钠 / 牛磺胆酸盐共传输多肽，SLC10A1) [Goodwin, B.，et al. 2000 Mol. Cell 6 517-526 ；delCastillo-Olivares, A. , et al. 2001 Nucleic Acids Res. 29 :4035_4042 ; Denson，L. A.，et al. 2001 Gastroenterology 121(1) :140_147]。在肝中诱导的其他FXR靴 基因包括，将胆汁酸从肝细胞输入胆汁的小管转运蛋白BSEP(编译胆盐输出泵，ABCBl 1), 将磷脂从肝细胞输入胆汁的多抗药性P糖蛋白_3(MDR3)(编译小管磷脂翻转酶，ABCB4)，和 将缀合胆红素、谷胱甘肽和谷胱甘肽缀合物输入胆汁的MRP2(编译多抗药性相关蛋白-2， ABCC2) [Ananthanarayanan, M.，et al. 2001 J. Biol. Chem. 276 28857-28865 ；Huang, L. et al. ，2003 J. Biol. Chem. 278 51085-51090 ；Kast, H. R. et al. ，2002J. Biol. Chem. 277 2908-2915]。在肠中，FXR也诱导抑制顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白(ASBT，SLC10A2)基因转 录的SHP的表达，顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白基因编译高亲和性顶端钠依赖性胆汁酸转 运蛋白，这种蛋白能够将胆汁酸从肠腔移入肠细胞，作为胆汁酸肠肝循环的部分[Li，H. et al. 2005Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 288 :G60_G66]。回肠胆汁酸结合蛋 白(IBABP)基因表达也由肠细胞中的FXR激动剂诱导[Grober, J. et al.，1999 J.Biol. Chem. 274 =29749-29754]。这种回肠胆汁酸结合蛋白的功能有待研究。胆汁郁积是减少或受阻胆汁流的状况。不治的胆汁郁积导致肝损伤，如在原发性 胆汁性肝硬化(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)(两种胆汁郁积型肝病)中见到的那 样。FXR激动剂已显示在胆汁郁积型肝病的啮齿动物模型中保护肝脏[Liu，Y. ,et al. 2003 J. Clin. Invest. 112 1678-1687 ；Fiorucci, S. , et al. 2005 J. Pharmacol. Exp. Ther. 313 604-612 ；Pellicciari, R.，et al. 2002 J. Med. Chem. 45 :3569_3572]。FXR也在肝星形细胞(HSC)中表达，这种细胞在纤维变性过程期间胞外基质沉 积中起作用。用FXR激动剂6-乙基-鹅去氧胆酸(6Et⑶CA)处理培养的HSCs导致纤维变性标记降低表达，如a-平滑肌肌动蛋白和a 1(1)胶原蛋白。也已报告6Et⑶CA 在此疾病多啮齿动物模型中预防肝纤维变性的发展，并促进溶解[Fiorucci，S.et al.， 2004Gastroenterology 127 1497-1512 ；Fiorucci, S. et al. ,2005 J.Pharmacol. Exp. Ther. 314 =584-595]。根据Fiorucci等人，此抗纤维变性效应是由于Jun的SHP失活和通 过在TIMP1启动子上活化蛋白1(AP1)结合部位金属蛋白酶1组织抑制剂(TIMP1)的随后 抑制。S. Kliewer 在美国肝病研究会(American Association forthe studyof Liver Disease (AASLD))组织的Digestive Diseases Week (DDW) Conference (2005)上提供的数据 显示，由激动剂GW4064活化FXR在胆汁郁积和肠细菌过度生长的胆管结扎鼠模型中使粘膜 屏障改善，并且细菌过度生长减少。Dr. Kliewer显示的数据表明，在用GW4064治疗的鼠中 转运到肠系膜淋巴节的细菌减少。在无FXR鼠中GW4064的这种效应失去[Inagaki，T. , et al. 2006 Proc. Nat. Acad. Sci.，U. S. A. 103 :3920_3925]。在给予鼠促结石形成的饮食时，FXR激动剂GW4064预防胆汁中胆固醇晶体的 形成。在无FXR鼠中化合物的这种效应失去。Moschetta，A.，et al. 2004 Nat. Med. 10 1352-1358。已提出GW4064能够在啮齿动物糖尿病和胰岛素抵抗模型中改善脂和葡萄糖内 环境稳定和胰岛素敏感性。Chen和同事[2006 Diabetes55 suppl. 1 :A200]证明，在给予 鼠高脂肪饮食时，GW4064降低体重和身体脂肪量、血清葡萄糖、胰岛素、甘油三酯和总胆固 醇。GW4064也纠正那些动物的葡萄糖不耐受。另外，GW4064降低ob/ob鼠的血清胰岛素 浓度，改善葡萄糖耐量，并提高胰岛素敏感性[Cariou，B. , et al. ,2006 J. Biol. Chem. 281 11039-11049]。在另一个研究中报告GW4064显著改善糖尿病db/db鼠的高血糖和高脂血 症[Zhang, Y.，et al. 2006 Proc. Nat. Acad. Sci.，U. S. A. 103 :1006—1011]。发明概述本发明第一方面提供式(I)的化合物及其药学上可接受的盐
权利要求
一种式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中环A选自其中R1选自 CO2H、 C(O)NH2、 CO2烷基和酸相当基团；R2为H或 OH；Y1选自 CH2 、 NH 、 O 和 S ；Y2选自 CH 和 NH ；或者在a＝1时，环A为取代的萘；Z1为 NH 或 S ；a为0或1；各R4选自卤素、烷基和氟代烷基；b为0、1或2，不同之处在于在b为2并且Y3为C时，R4不结合到环B的2或6位；Y3为 N 或 CH ；Z2为 O 、 S 或 N(R5) ，其中R5为H或烷基；R6选自烷基、2，2，2 三氟乙基、C3 6环烷基、烯基、C3 6环烯基和氟取代的C3 6环烷基；R7为 C1 3亚烷基 ；Z3为 O 、 S(O)c 或 NH ，其中c为0、1或2；d和e两者均为0，或者d为1，e为0或1；环D选自C3 6环烷基和选自式D i、D ii和D iii的部分其中n为0、1、2或3；各R8相同或不同，并且独立选自卤素、烷基、烯基、 O 烷基、卤代烷基、 O 卤代烷基、羟基取代的烷基和 OCF3。FPA00001029607000011.tif,FPA00001029607000012.tif,FPA00001029607000013.tif,FPA00001029607000021.tif
2.权利要求1的化合物，其中环A为A-iii
3.权利要求1的化合物，其中环A为
4.权利要求1的化合物，其中环A为A-iv
5.权利要求1的化合物，其中环A为
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R1为-C02H。
7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中a为0。
8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中b为0。
9.权利要求1至8中任一项的化合物，其中Y3为-CH-。
10.权利要求1至9中任一项的化合物，其中Z2为-0-。
11.权利要求1至10中任一项的化合物，其中R6为烷基、2，2，2-三氟乙基或C3_6环烷
12.权利要求1至11中任一项的化合物，其中R6为异丙基。
13.权利要求1至12中任一项的化合物，其中d和e两者均为0。
14.权利要求1至13中任一项的化合物，其中d为1，R7为亚甲基或亚乙基。
15.权利要求1至14中任一项的化合物，其中环D为式D-i
16.权利要求1至15中任一项的化合物，其中环D为式D-i的部分，η为1、2或3，并 且各R8为卤素或烷基。
17.权利要求1至16中任一项的化合物，其中η为2。
18.权利要求1至17中任一项的化合物，其中环D为式D-i的部分，η为2，并且各R8为卤素或烷基。
19.权利要求1至18中任一项的化合物，其中η为1、2或3，并且R8为卤素或烷基。
20.一种化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自5-[4-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_异噁唑基]甲基}氧基)苯 基]-IH-吲哚-2-甲酸；6_[4-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧基)苯基]_2， 3-二氢-IH-茚-1-甲酸；6-[4-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_异噁唑基]甲基}氧基)苯 基]-IH-吲哚-3-甲酸；5-[4-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_异噁唑基]甲基}氧基)苯 基]-1-苯并呋喃-2-甲酸；6-[4-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_异噁唑基]甲基}氧基)苯 基]-IH-吲哚-2-甲酸；5_[4-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧基)苯基]_2， 3-二氢-IH-茚-2-甲酸；5-[4-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_异噁唑基]甲基}氧基)苯 基]-1-羟基_2，3-二氢-IH-茚-1-甲酸；6-[4-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_异噁唑基]甲基}氧基)苯 基]-IH-吲唑-3-甲酸；3-[4-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_异噁唑基]甲基}氧基)苯 基]-1-苯并噻吩-5-甲酸；5_[4-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧基)苯基]噻 吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸；6-[4-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_异噁唑基]甲基}氧基)苯 基]-1-苯并噻吩-3-甲酸；5-[4-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_异噁唑基]甲基}氧基)苯 基]-1-苯并噻吩-2-甲酸；6_[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧基)_3_吡啶 基]-IH-吲哚-3-甲酸；6-[4-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_异噁唑基]甲基}氧基)苯 基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸；7-[4-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)-4_异噁唑基]甲基}氧基)苯 基]-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-甲酸；7-[4-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)-4_异噁唑基]甲基}氧基)苯 基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸；6-[4-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)-4_异噁唑基]甲基}氧基)苯基]_1， 2，3，4_四氢-1-萘甲酸;8_{[4-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_异噁唑基]甲基}氧基)苯基] 氨基}-2_萘甲酸；4_{[4-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_异噁唑基]甲基}氧基)苯基] 硫基}-1-苯并噻吩-2-甲酸；6_[4-({[3-(2，6-氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧基)苯基]-1， 2_苯并异噁唑-3-甲酸乙酯；2-[4-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)-4_异噁唑基]甲基}氧基)苯 基]-IH-苯并咪唑-4-甲酸。
21.6-[4-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)_4_异噁唑基]甲基}氧基)苯 基]-IH-吲哚-3-甲酸或其药学上可接受的盐。
22.5-[4-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)_4_异噁唑基]甲基}氧基)苯 基]-IH-吲哚-2-甲酸或其药学上可接受的盐。
23.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至22中任一项的化合物和药学 上可接受的载体或稀释剂。
24.一种治疗需要的哺乳动物的肥胖症的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗有 效量的权利要求1至22中任一项的化合物。
25.一种治疗需要的哺乳动物的糖尿病的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗有 效量的权利要求1至22中任一项的化合物。
26.一种治疗需要的哺乳动物的代谢综合征的方法，所述方法包括给予所述受试者治 疗有效量的权利要求1至22中任一项的化合物。
27.一种治疗需要的哺乳动物的胆汁郁积型肝病的方法，所述方法包括给予所述受试 者治疗有效量的权利要求1至22中任一项的化合物。
28.一种治疗需要的哺乳动物的器官纤维变性的方法，所述方法包括给予所述受试者 治疗有效量的权利要求1至22中任一项的化合物。
29.一种治疗需要的哺乳动物的肝纤维变性的方法，所述方法包括给予所述受试者治 疗有效量的权利要求1至22中任一项的化合物。
30.一种治疗需要的哺乳动物的糖尿病的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的6-[4-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)-4_异噁唑基]甲基}氧基)苯 基]-IH-吲哚-3-甲酸或其药学上可接受的盐。
31.一种治疗需要的哺乳动物的胆汁郁积型肝病的方法，所述方法包括给予所述受试 者治疗有效量的6-[4- ({[3- (2,6- 二氯苯基)-5- (1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧 基)苯基]-IH-吲哚-3-甲酸或其药学上可接受的盐。
32.—种制备权利要求1至22中任一项的化合物的方法，所述方法包括以下步骤 a)使式(II)的化合物
33.权利要求1至22中任一项的化合物，所述化合物用于治疗。
34.权利要求1至22中任一项的化合物，所述化合物用于治疗需要的受试者的肥胖症。
35.权利要求1至22中任一项的化合物，所述化合物用于治疗需要的受试者的糖尿病。
36.权利要求1至22中任一项的化合物，所述化合物用于治疗需要的受试者的代谢综 合征。
37.权利要求1至22中任一项的化合物，所述化合物用于治疗需要的受试者的胆汁郁 积型肝病。
38.权利要求1至22中任一项的化合物，所述化合物用于治疗需要的受试者的器官纤 维变性。
39.权利要求1至22中任一项的化合物，所述化合物用于治疗需要的受试者的肝纤维变性。
40.权利要求1至22中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗受试 者的肥胖症。
41.权利要求1至22中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗受试 者的糖尿病。与式(III)的化合物
42.权利要求1至22中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗受试 者的代谢综合征。
43.权利要求1至22中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗受试 者的胆汁郁积型肝病。
44.权利要求1至22中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗受试 者的器官纤维变性。
45.权利要求1至22中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗受试 者的肝纤维变性。
46.一种包含权利要求1至22中任一项的化合物的药物组合物，所述药物组合物用于 治疗选自糖尿病、代谢综合征、胆汁郁积型肝病、器官纤维变性和肝纤维变性的病症。
全文摘要
本发明涉及类法尼醇X受体(FXR，NR1 H4)。FXR是配体活化转录因子核受体种类的一个成员。更具体地讲，本发明涉及用作FXR的激动剂的化合物，包含此类化合物的药物制剂及其治疗用途。本发明公开新的异噁唑化合物作为治疗降低FXR活性介导的病症的药物组合物的部分，这些病症如肥胖症、糖尿病、胆汁郁积型肝病和代谢综合征。
文档编号A01N43/80GK101977505SQ200880103498
公开日2011年2月16日 申请日期2008年6月13日 优先权日2007年6月13日
发明者D·N·迪顿, F·纳瓦斯三世, P·K·斯皮林 申请人:葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司