专利名称：四氢-1h-吡咯稠合吡啶酮的制作方法
四氢-1H-吡咯稠合吡啶酮
背景技术：
细胞和组织的供氧不足与贫血和缺血相关，贫血被定义为血液的携氧能力不足， 在缺血中血管的收缩或阻塞导致血液供应的限制。贫血可以由红细胞(出血)损失、过度 的红细胞破坏(溶血)或红细胞生成不足(由骨髓中的前体生成红细胞)引起。贫血的症 状可以包括虚弱、眩晕、疲劳、苍白、认知功能损伤和生活质量的普遍下降。慢性和/或严重 的贫血可以导致心肌、大脑或外周缺血的恶化和心力衰竭。缺血被定义为绝对或相对的组 织或器官的氧气不足，可以由例如动脉粥样硬化、糖尿病、血栓栓塞、低血压等病症引起。心 脏、脑和肾脏对由低血液供应引起的缺血性应激特别敏感。贫血的主要药理学治疗是给予重组人促红细胞生成素(EPO)的某些变体。对于与 肾脏疾病相关的贫血、化学诱导的贫血、HIV治疗引起的贫血或由于失血导致的贫血，给予 重组EPO以增加激素的供应、纠正红细胞的缺乏和增加血液的携氧能力。EPO替代并不总是 足以刺激最佳的红细胞生成(例如，在铁处理不足的患者中)并且具有相关的风险。缺氧诱导因子(HIF)已被鉴定为对低氧的细胞反应的主要调节剂。HIF是由高度 调控的α -亚单位(HIF- α )和组成性表达的β -亚单位(HIF- β，也称为ARNT，或芳香烃 受体核转运体)的杂二聚体基因转录因子。据报道HIF靶基因与红细胞生成(例如，促红 细胞生成素(EPO)和EPO受体)、糖酵解和血管生成(例如，血管内皮生长因子(VEGF))的 各个方面相关。参与铁吸收、转运和利用以及亚铁血红素合成的蛋白的基因也是HIF的靶 点ο在正常的氧合作用下，HIF-α是与分子氧反应中的底物，该反应由称为 PHD-I (EGLN2，或产卵异常(egg laying abnormal) 9 同系物 2，PHD2 (EGLNl)和 PHD3(EGLN3) 的铁(II)-、2-酮戊二酸盐-和抗坏血酸盐-依赖性双加氧酶的家族催化。HIF-α的脯 氨酸残基被羟基化(例如，HIF-α的Pro-402和Pro-564)，得到的产物是肿瘤抑制蛋白 von-Hippel LindaU(其为参与蛋白遍在蛋白化的E3遍在蛋白质连接酶多蛋白复合体的组 分)的靶点。在低氧合作用下，HIF-α羟基化反应效率较低，HIF-α用于与HIF_g 二聚化。 HIF 二聚体易位到细胞核中，在细胞核中它们与HIF靶基因的缺氧反应性增强子元件结合。已知HIF的细胞水平在缺氧条件下和在接触缺氧模拟剂后会增加。后者包括但不 限于特定的金属离子(例如，钴、镍、锰)、铁螯合剂(例如，去铁敏)和2-ketoglurate (例 如，N-乙二酰甘氨酸)的类似物。本发明的化合物抑制HIF脯氨酰羟化酶(PHD-l、PHD-2、 PHD-3)，也可以用于调节HIF水平。因此这些化合物可以用于治疗和/或预防需要HIF调 节的病症或疾病，例如贫血和缺血。作为重组促红细胞生成素治疗的替代选择，本发明的化 合物提供更简单和更广泛的治疗贫血的方法。发明概述本发明涉及抑制HIF脯氨酰羟化酶的化合物，它们增强促红细胞生成素内源性生 成的用途，和治疗与促红细胞生成素的内源性生成减少相关的疾病例如贫血等疾病的用 途，以及包含这种化合物和药物载体的药物组合物。发明详述
本发明提供式I化合物及其药学可接受的盐和溶剂化物
权利要求
式I化合物及其药学可接受的盐和溶剂化物，其中，X或Y中的一个为NR8，并且另一个基团为 CR4R5；R12选自氢，任选被羟基、 SH、 NH2或 CO2H取代的C1 6烷基，和任选被羟基、 SH、 NH2或 CO2H取代的C3 6环烷基；n为1或2；R1选自 C1 10烷基， C2 10烯基， C5 10环烯基， C2 10炔基， C0 10烷基芳基， C0 10烷基杂环基； C0 10烷基C3 10环烷基， C0 10烷基C3 10杂环烷基，和全氟代C1 6烷基；其中在R1中，所述烷基、烯基、炔基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环基和环烷基各自任选被一个或多个R9取代基取代；R2和R3独立地选自氢、苯基、杂环基和 C1 10烷基，其中C1 10烷基是未取代的或被一个或多个氟原子取代，苯基是未取代的或被或多个选自氟、氯、羟基、C1 10烷基和 OC1 10烷基的取代基取代；R8选自 C1 C10烷基、 C2 10烯基、 (C0 10烷基)C3 10环烷基、 (C0 10烷基)C3 10杂环烷基、 (C0 10烷基)芳基、 (C0 10烷基)杂环基、 (C0 10烷基)C5 10环烯基、C1 6烷氧基、芳基氧基、杂环基氧基、 CO2Ra、 CONRbRc、 RaC(＝N)NRbRc、 S(O)2NRb和 S(O)nRd，其中所述芳基、杂环基、烷氧基、芳基氧基、杂环基氧基任选被一个或多个取代基R10取代；R4、R5、R6和R7独立地选自氢、氰基、氧代、 C1 C10烷基、 C2 10烯基、 C3 10环烷基、 (C0 10烷基)芳基、(C0 10烷基)杂环基、 C5 10环烯基、 C2 10炔基、 SOn(C1 10烷基)和 SOn芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基任选被一个或多个取代基R9取代，以及任选地，一组取代基，R4和R5，或R6和R7，连接形成任选被一个或多个取代基R9取代的5～8个原子的环；其中所述环是部分或全部不饱和的，具有0、1或2个独立选自 NR6 、 O 和 S(O)n 的杂原子；R9选自卤素、羟基、氧代、氰基、芳基、杂环基、 C1 6烷基、 C1 6烷氧基、芳基氧基、杂环基氧基、 CO2Ra、 NRbRc、 CONRbRc、 OCO2Ra、 OCONRbRc、 NRdCO2Ra、 NRdCONRbRc、 SC0 6烷基和 S(O)nRd，其中所述芳基、杂环基、烷氧基、芳基氧基、杂环基氧基任选被一个或多个取代基R10取代；R10选自羟基、芳基、杂环基、卤素、氧代、 C1 6烷基、C1 6烷氧基、卤素、CO2H、氰基、O(C＝O)0 1C1 6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、 O(0 1)(C1 10)全氟代烷基、C0 10烷基氨基羰基氨基、C0 10烷基氧基羰基氨基C0 10烷基、C0 10烷基羰基氨基C0 10烷基、C0 10烷基氨基磺酰基氨基C0 10烷基、C0 10烷基磺酰基氨基C0 10烷基、C0 10烷基磺酰基、C0 10烷基氨基磺酰基、C0 10烷基氨基羰基、 (C＝O)N(C0 6烷基)2、 S(C0 6烷基)和NH2；Ra选自氢； C1 10烷基、 (C1 6烷基)C3 8环烷基；和 (C1 6烷基)苯基；以及Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、 C1 10烷基、 C3 10环烷基、芳基和杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选被一个或多个取代基R10取代。FPA00001207229000011.tif
2.权利要求1的化合物，其中X为-NR8并且Y为CR4R5。
3.权利要求1的化合物，其中Y为-NR8并且X为CR4R5。
4.权利要求1的化合物，其中R1选自-Cchici烷基芳基和-Cchici烷基杂环基。
5.权利要求4的化合物，其中Cchici烷基芳基为-Ch烷基芳基，并且所述芳基部分选自 苯基、萘基、四氢_萘基、茚满基、2，3- 二氢-IH-茚基和二苯基苯基。
6.权利要求4的化合物，其中R8选自-C1-Cltl烷基、-C2_1(1烯基、-(Cchici烷基)C3,环烷 基、-(Cchici烷基)C3_1(i杂环烷基、-(Cq —10焼基)方基、_(C0—10 烷基)杂环基、Ch6烷氧基、芳基 氧基、杂环基氧基、-S(O)2NRb和-S(O)nRd，其中所述芳基、杂环基、烷氧基、芳基氧基、杂环基 氧基任选被一个或多个取代基Rw取代。
7.权利要求6的化合物，其中R8选自-C1-Cltl烷基、-C2_1(1烯基、-(C1^烷基)C3,环烷 基、-(Ch0烷基)C3_1(i杂环烷基、-(C1-10焼基)方基、_ (C1-XO 烷基)杂环基、Cp6烷氧基、芳基 氧基、杂环基氧基、-S(O)2NRb和-S(O)nRd，其中所述芳基、杂环基、烷氧基、芳基氧基、杂环基 氧基任选被一个或多个取代基Rw取代。
8.权利要求4的化合物，其中R1为-Cchici烷基杂环基。
9.权利要求8的化合物，其中在R1的-Cchici烷基杂环基中，所述杂环基部分选自氮 杂苯并咪唑、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基 (benzothienyl)、苯并三唑基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并喷唑基、咔唑基、咔啉 基、色满基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异苯并呋喃基、 异色满基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异喵唑基、萘吡啶基、哺二唑基、喁唑基、喁唑 啉、异喷唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡 啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并 吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、1，4_ 二喷烷基、六氢 氮杂革基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃 基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并喷唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异喷唑 基、二氢异噻唑基、二氢喷二唑基、二氢喷唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、四 氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑 基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并-1，4-二喷烯基、 咪唑并(2，l-b) (1,3)噻唑和苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基。
10.权利要求9的化合物，其中在R1的-Cchici烷基杂环基中，其中-CV3烷基杂环基选自 嘧啶基苯基、吡啶基苯基、吡啶基、噻唑基、ν恶二唑基、苯并噻唑基、喷唑基、喹啉基、苯并噻 吩基(benzothienyl)、吡唑基、吡嗪基和吡啶基。
11.选自下列的化合物N-({4-羟基-2-氧代-6-戊-4-烯酰基-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四 氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- {[1- ( 二苯基-4-基甲基)-4-羟基-2-氧代-6-戊-4-烯酰基-2，5，6，7-四 氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N- {[1- (1，3-苯并噻唑-2-基甲基)-4-羟基-2-氧代-6-戊-4-烯酰基-2，5，6，7-四 氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N- {[1- (3-溴苄基)-4-羟基-2-氧代-6-戊-4-烯酰基-2，5，6，7-四氢-IH-吡咯并 [3,4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N- {[1- (4-溴苄基)-4-羟基-7-甲基-2-氧代-6-戊-4-烯酰基-2，5，6，7-四 氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N- {[1- (4-溴苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-6-戊-4-烯酰基-2，5，6，7-四 氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N-({4-羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-IH-吡咯并[3,4-b] 吡啶-6--3-基}羰基)甘氨酸三氟乙酸盐；N-({6-(3-氯苯甲酰基)-4-羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基1-2,5,6,7-四 氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- ({6-乙酰基-4-羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-IH-吡咯 并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-({4-羟基-6-(甲基磺酰基)-2_氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四 氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- ({4-羟基-6-(吗啉-4-基羰基)-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四 氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-({6-[( 二甲基氨基)磺酰基]-4-羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6， 7-四氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-({6-(环丙基羰基)-4_羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四 氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-({4-羟基-6-(甲氧基乙酰基)-2_氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四 氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- ({6- (2，2- 二甲基丙酰基)-4-羟基-2-氧代-1- [4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四 氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-({6-(乙氧基羰基)-4_羟基-2-氧代-l-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四 氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- ({4-羟基-2-氧代-6-(吡咯烷-1-基羰基)-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-IH-吡咯并[3，4_b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-({6-(2-氯苯甲酰基)-4-羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基1-2,5,6,7-四 氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-({4-羟基-2-氧代-6-(苯基磺酰基)-1_[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7_四 氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-({6-(环戊基羰基)-4_羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四 氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶_3_基}羰基)甘氨酸；N-({6-(4-氯苯甲酰基)-4-羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四 氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-{[1_( 二苯基-4-基甲基)-6-(乙氧基羰基)-4_羟基-2-氧代-2，5，6，7-四 氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N- ({6- [ (1，3- 二甲基-IH-吡唑-5-基)羰基]-4-羟基-2-氧代-1- [4-(三氟甲基) 苄基]-2，5，6，7-四氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶_3_基}羰基)甘氨酸；N-({4-羟基-2-氧代-6-(吡唑并[l，5-a]嘧啶_2_基羰基)_1_[4_(三氟甲基)苄 基]-2，5，6，7-四氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- ({4-羟基-2-氧代-6-(吡啶-3-基羰基)-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四 氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- ({4-羟基-6- [ (6-甲基吡啶-3-基)羰基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2， 5，6，7-四氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- ({4-羟基-6- (1-甲基-L-脯氨酰)-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四 氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- ({4-羟基-2-氧代-6- (5-氧代-L-脯氨酰)-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四 氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- ({4-羟基-2-氧代-6- (1，3-噻唑-4-基羰基)-1- [4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6， 7-四氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- ({4-羟基-2-氧代-6- (1，3-噻唑-5-基羰基)-1- [4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6， 7-四氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- ({6-[ (1，5- 二甲基-IH-吡唑-2-餘-3-基)羰基]~4~羟基-2-氧代+ [4-(三 氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶_3_基}羰基)甘氨酸氯化物； N- ({4-羟基-6- {[ (2S)-1-甲基吡咯烷锱,-2-基]羰基} -2-氧代-1- [4-(三氟甲基) 苄基]-2，5，6，7-四氢-IH-吡咯并[3,4-b]吡啶_3_基}羰基)甘氨酸三氟乙酸盐；N-({4-羟基_6-(异嘌!唑-5-基羰基)-2_氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6， 7-四氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- ({4-羟基-2-氧代-6- (1，3-噻唑-2-基羰基)-1- [4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6， 7-四氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶_3_基}羰基)甘氨酸；N- ({4-羟基-2-氧代-6- (1，2，3-噻二唑-4-基羰基)_ 1_ [4-(三氟甲基)苄基]-2， 5，6，7-四氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- ({4-羟基-6- [ (6-甲基吡啶错-3-基)羰基]-2-氧代-1- [4-(三氟甲基)苄基]-2，(5，6，7-四氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸三氟乙酸盐；N- ({4-羟基-6- (1，3-喝唑-4-基羰基)-2-氧代-1- [4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6， 7-四氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-{[1_( 二苯基-4-基甲基)-4_羟基-2-氧代-6-(l，3-噻唑-4-基羰基)-2，5，6， 7-四氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N- ({6- (4-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-1- [4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-IH-吡 咯并[3，4-b]吡啶-6-锵-3-基}羰基)甘氨酸三氟乙酸盐；N- ({6- (3-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-1- [4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-IH-吡 咯并[3，4-b]吡啶-6--3-基}羰基)甘氨酸氯化物；N- ({6-乙基-4-羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-IH-吡咯并 [3，4-b]吡啶-6-餘1-3-基}羰基)甘氨酸三氟乙酸盐；N- ({6- (3-氰基吡啶输-2-基)-4-羟基-2-氧代-1- [4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6， 7-四氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸三氟乙酸盐；N- {[1- ( 二苯基-3-基甲基)-4-羟基-2-氧代-6-戊-4-烯酰基-2，5，6，7-四 氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N-{[1-( 二苯基-3-基甲基)-4-羟基-2-氧代-6-(1，3-噻唑-4-基羰基)-2，5，6， 7-四氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；Ν-{[1-[(4'-氯二苯基-3-基)甲基]-4-羟基-2-氧代-6-(l，3-噻唑-4-基羰 基)-2，5，6，7-四氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶_3_基]羰基}甘氨酸；N-{[4-羟基-2-氧代-l-(3-嘧啶-5-基苄基)-6-(1，3-噻唑-4-基羰基)-2，5，6， 7-四氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；Ν-{[1-[(2'-氯二苯基-3-基)甲基]-4-羟基-2-氧代-6-(l，3-噻唑-4-基羰 基)-2，5，6，7-四氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶_3_基]羰基}甘氨酸；N_{ [1_( 二苯基-4-基甲基)-4-羟基-7-甲基-2-氧代-6-戊-4-烯酰基-2，5,6, 7-四氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N-{[1-( 二苯基-2-基甲基)-4-羟基-2-氧代-6-(1，3-噻唑-4-基羰基)-2，5，6， 7-四氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；Ν-{[1-[(3'-氯二苯基-3-基)甲基]-4-羟基-2-氧代-6-(l，3-噻唑-4-基羰 基)-2，5，6，7-四氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶_3_基]羰基}甘氨酸；N- {[4-羟基-2-氧代-1-(3-吡啶-4-基苄基)-6- (1，3-噻唑-3-镇-4-基羰基)-2， 5，6，7-四氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸三氟乙酸盐；N- {[4-羟基-2-氧代-1-(3-吡啶-3-基苄基)-6- (1，3-噻唑-3-错-4-基羰基)-2， 5，6，7-四氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸三氟乙酸盐；N- {[1- [3- (6-氟吡啶-3-基)苄基]-4-羟基-2-氧代-6- (1，3-噻唑-4-基羰基)-2， 5，6，7-四氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N- {[1-苄基-4-羟基-2-氧代-6- (1，3-噻唑-4-基羰基)-2，5，6，7-四氢-IH-吡咯 并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N- {[1- (二苯基-4-基甲基)-4-羟基-7-甲基-2-氧代-6- (1，3-噻唑-4-基羰基)-2，`5，6，7-四氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N-{[1_(2-氰基苄基)-4_羟基-2-氧代-6-(l，3-噻唑-4-基羰基)-2，5，6，7_四 氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；以及 其药学可接受的盐和溶剂化物。
12.药物组合物，包含权利要求1的化合物和药学可接受的载体。
13.在哺乳动物中增强促红细胞生成素内源性生成的方法，其包括给予哺乳动物有效 增强促红细胞生成素的内源性生成的量的权利要求1的化合物或其药学可接受的盐或溶 剂化物。
14.在哺乳动物中预防或治疗贫血的方法，其包括给予哺乳动物有效量的权利要求1 的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物。
15.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗HIF脯氨酰 羟化酶介导的疾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及四氢-1H-吡咯稠合吡啶酮化合物，其用作HIF脯氨酰羟化酶抑制剂用于治疗贫血等疾病。
文档编号A01N43/90GK101951776SQ200980106229
公开日2011年1月19日 申请日期2009年2月11日 优先权日2008年2月25日
发明者C·B·马森-杜根, J·J·黑尔, J·S·德本哈姆, M·J·克莱门茨, T·F·沃尔什, V·J·科兰德里 申请人:默沙东公司