金刚烷胺组合物及其使用方法

专利名称：金刚烷胺组合物及其使用方法
技术领域：
本发明的领域涉及金刚烧胺的缓释组合物(extended release composition)及其应用。
背景技术：
金刚烷胺适用于可通过NMDA受体拮抗剂治疗的多种病症，包括治疗特发性帕金森病(震颤麻痹)、脑炎后帕金森综合征、以及继发性帕金森病，其可由一氧化碳中毒损伤神经系统造成。金刚烷胺还具有作为病毒M2通道抑制剂的活性，并用于预防和治疗病毒性疾 病的感染，尤其是A型流感病毒。目前市场上销售的金刚烷胺制剂的形式是速释剂，一般每日施用两次或者更多次。由于与剂量相关的CNS副作用，所以金刚烷胺的使用受到限制，所述CNS副作用包括眩晕、精神错乱、幻觉、失眠和噩梦(参见文献Gracies JM, Olanow Cff;Currentand Experimental Therapeutics of Parkinson’ s Disease;Neuropsy-chopharmacology: the Fifih Generation of Progress ppl802;American Colledge ofNeuropsychopharmacology 2002),尤其是在夜间施用金刚烧胺时,会加剧上述副作用。已知的是，速释金刚烷胺可起到兴奋剂的作用，从而导致失眠和睡眠障碍。因此，金刚烷胺的最后一次给药时间通常不迟于下午4点，以使上述副作用降至最低。金刚烷胺这样给药会造成在晚间或者夜间达到金刚烷胺的血药峰浓度，而在晨间其血药浓度很低。美国专利No. 5，358，721 (Guittard 等人)和 No. 6，217，905 (Edgren 等人)中描述了缓释型的金刚烷胺，其各自公开了分别包含抗病毒或者抗帕金森病药物的口服渗透剂型，其中均将金刚烷胺列为一种可以按照该剂型使用的药物。美国专利No. 6，194, 000(Smith等人)公开了使用NMDA受体拮抗剂(例如金刚烷胺)作为活性成分的速释和控释镇痛药物组合物。Went等人的美国专利申请公开US2006/0252788、US 2006/0189694、US2006/0142398及US 2008/0227743各自公开了 NMDA受体拮抗剂(例如金刚烷胺)的施用，可任选地以控释剂型来施用。

发明内容
本发明人认识到，本领域需要一种改进的金刚烷胺制剂，这种制剂使得患者在早晨醒来时，金刚烧胺的血药浓度(plasma concentration)较高,且不会带来影响睡眠的副作用。此外，本发明人还认识到，本领域还需要一种在黄昏或者晚间(比如下午四点钟后)施用金刚烷胺的方法，这种施用方法能减轻失眠和睡眠障碍的副作用，并能使患者在醒来时具有有效的金刚烷胺血药浓度。因此，本领域需要一种改进的金刚烷胺治疗方法，使得患者可在希望睡眠前不久(比如就寝时间)用药，而不会造成失眠或者睡眠障碍。另外，还需要这样的金刚烷胺疗法，患者可在睡眠前采用该治疗，并且在醒来时(例如，在整夜睡眠后于早晨醒来时)，具有适宜的金刚烷胺血药浓度。此外，许多帕金森患者吞咽困难，并使用多种药物治疗。因此，需要这样的金刚烷胺疗法，该疗法传送治疗有效剂量的药物，可每日施用一次并且为口服剂型，这种剂型尺寸小并且不会不当地增加服药负担。本发明的一个方面是一种对需要金刚烷胺的患者施用金刚烷胺的方法，所述方法包括在就寝时间(即，个体夜间希望入睡的时间)之前不到三小时的时候经口施用缓释(ER)组合物，所述缓释组合物包含金刚烷胺或者其药学上可接受的盐。这一方面也包括如下文所述的该组合物的应用以及金刚烷胺在用于生产药物中的用途。可供替代的是，所述组合物在就寝时间之前不到约4小时的时候施用。
在本发明的第二方面中，提供了一种减轻正在接受金刚烷胺治疗的个人(humansubject)的睡眠障碍的方法，所述方法包括在就寝时间(即，个体夜间希望入睡的时间)之前不到约三小时的时候施用缓释(ER)组合物，该缓释组合物包含金刚烷胺或者其药学上可接受的盐。这一方面也包括如下文所述的该组合物的应用以及金刚烷胺在用于生产药物中的用途。可供替代的是，所述组合物可在就寝时间之前不到约4小时的时候施用。在本发明的第三方面中，提供一种治疗左旋多巴诱发性运动障碍、疲劳、痴呆或者帕金森病的任何其它症状的方法，所述方法包括在就寝时间(即，个体夜间希望入睡的时间)之前不到约三小时的时候施用包含金刚烷胺或者其药学上可接受的盐的缓释(ER)组合物。这一方面也包括如下文所述的该组合物的应用以及金刚烷胺在用于生产药物中的用途。在本发明的第四方面中，提供了一种治疗脑损伤、脑外伤、痴呆、阿尔茨海默病(Alzheimer，s disease)、中风、亨丁顿舞蹈症(Huntington，s disease)、肌肉萎缩性侧面硬化病(ALS)、多发性硬化症、神经退行性疾病、痴呆、脑血管疾病、行动失调、脑神经疾病、神经精神疾病的方法，所述方法包括在就寝时间(即，个体夜间希望入睡的时间)之前不到约三小时的时候施用含有金刚烷胺或者其药学上可接受的盐的缓释(ER)组合物。这一方面也包括如下文所述的该组合物的应用以及金刚烷胺在用于生产药物中的用途。在上述任意方面的一个实施方案中，在就寝时间(B卩，个体夜间希望入睡的时间)之前不到2. 5小时、不到2小时、不到I. 5小时、不到I小时、或者不到O. 5小时的时候用药。在上述任意方面的一个实施方案中，患者被诊断为患有帕金森病。在上述任意方面的一个实施方案中，所述组合物每日施用一次，在另一方面中，每日剂量超过200mg，并且以I个、2个或3个尺寸为O号、I号或2号胶囊的方式给药。在上述任意方面的一个实施方案中，对帕金森患者施用所述组合物后，左旋多巴诱发性运动障碍(LID)明显减轻。在一具体实施方案中，施用所述组合物后，左旋多巴诱发性运动障碍减轻大约 5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%或者80%。在进一步的实施方案中，使用FDA用来评估减轻LID的药物的有效性的数字量表来衡量LID的减轻程度。在更具体的实施方案中，衡量LID减轻的量表可为UDysRS、UPDRS第IV部分(子分数(subsc0res)32，33)、运动障碍评定量表(DRS)、异常不自主运动评定量表(AIMS)或者用于该目的的其它量表。
在上述任意方面的一个实施方案中，对帕金森患者施用所述组合物后，帕金森病疲劳明显减轻。在具体实施方案中，施用所述组合物后，帕金森病疲劳减轻了大约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%或者60%。在更具体的实施方案中，使用FDA用来评估减轻疲劳的药物的有效性的数字量表来衡量疲劳的减轻程度。在更具体的实施方案中，用以衡量疲劳减轻程度的量表可为疲劳严重度量表(FSS)。在上述任意方面的一个实施方案中，对帕金森患者施用所述组合物后，其帕金森病的症状明显减轻。在具体实施方案中，施用所述组合物后，帕金森病的症状减轻了大约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、或者40%。在更具体的实施方案中，使用FDA用于评估减轻帕金森病症状的药物的有效性的数字量表来衡量帕金森病症状的减轻程度。在更具体的实施方案中，用以衡量帕金森病症状的减轻程度的量表可为帕金森病统一评定量表(UPDRS)。在上述任意方面的一个实施方案中，在施用前，将所述组合物添加到食物中，在更具体的实施方案中，将所述组合物加入到少量软质食物(例如，苹果酱或者巧克力布丁)中。将所述组合物加到食物中可涉及到打开胶囊，然后将胶囊里的内容物洒在患者的食物上。如果患者不能或者不愿意吞咽所述组合物，则这种施用方式是有利的。 在上述任意方面的一个实施方案中，在稳态血药浓度的条件下在施用后至少I小时以内金刚烷胺的血药浓度没有增加。在上述任意方面的一个实施方案中，在稳态血药浓度的条件下在施用后至少2小时以内金刚烷胺的血药浓度没有增加。在上述任意方面的一个实施方案中，在稳态金刚烷胺血药浓度的条件下对个人施用所述组合物后，在所述施用后I小时、2小时、2. 5小时或者3小时的时候，金刚烷胺血药浓度增加量小于5%、10%、15%,20%或者25%。例如，在稳态金刚烷胺血药浓度的条件下对个人施用所述组合物后，在所述施用后I小时、2小时、2. 5小时或者3小时的时候，金刚烷胺血药浓度增加量小于5% ;或者在施用后I小时、2小时、2. 5小时或者3小时的时候，金刚烷胺血药浓度增加量小于10% ;或者在施用后I小时、2小时、2. 5小时或者3小时的时候，金刚烷胺血药浓度增加量小于15% ;或者在施用后I小时、2小时、2. 5小时或者3小时的时候，金刚烷胺血药浓度增加量小于20% ;或者在施用后I小时、2小时、2. 5小时或者3小时的时候，金刚烷胺血药浓度增加量小于25%。在上述任意方面的一个实施方案中，金刚烷胺的单剂量Tmax为9小时至15小时。在更具体的实施方案中，在施用后，金刚烷胺的单剂量Tmax为10小时至14小时。在另一更具体的实施方案中，在施用后，金刚烷胺的单剂量Tmax为11小时至13小时。在上述任意方面的一个实施方案中，金刚烷胺的稳态Tmax为7小时至13小时；在更具体的实施方案中，在施用后，金刚烷胺的稳态Tmax为8小时至12小时；在另一更具体的实施方案中，在施用后，金刚烷胺的稳态Tmax为9小时至11小时。在上述任意方面的一个实施方案中，在施用单剂量的所述组合物后6小时至16小时之间，达到金刚烷胺的血药峰浓度。在更具体的实施方案中，在施用单剂量所述组合物后8小时至14小时的时候，达到金刚烷胺的血药峰浓度。在另一更具体的实施方案中，在施用单剂量所述组合物后10小时至12小时的时候，达到金刚烷胺的血药峰浓度。在更具体的实施方案中，在施用单剂量所述组合物后的6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时或者12小时至大约9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或者24小时之间，达到金刚烷胺
的血药峰浓度。在上述任意方面的一个实施方案中，个人每日经口服用一次所述组合物后，得到的稳态血药浓度曲线的特征为在施用后3小时的时候，金刚烷胺浓度的增加量小于25%。在更具体的实施方案中，其稳态血药浓度的特征为在施用后4小时的时候，金刚烷胺的浓度增加量小于25%。在上述任意方面的一个实施方案中， 所述组合物每日施用一次，并且在稳态下Cmax/Cmin比值为I. 5至2. O,或者更具体而言，其比值为I. 7至I. 9，或者更具体而言，其比值为大约1.8。在上述任意方面的一个实施方案中，多次在就寝时间对个人施用所述组合物后，其稳态血药浓度曲线的特征为日间的平均血药浓度(“C ”，定义为通过人体PK研究而测得的日间金刚烷胺的平均血药浓度)是夜间平均血药浓度”，定义为通过人体PK研究而测得的夜间金刚烷胺的平均血药浓度)的I. I至2. O倍。在更具体的实施方案中，c 是在早上5点、6点、7点、8点或者9点至下午4点、5点、6点、7点或者8点之间测得的金刚烷胺的平均血药浓度；例如，在早上6点至下午4点之间、早上7点至下午6点之间、或者早上7点至下午5点之间。Cwawtt是在下午4点、5点、6点、7点、8点、9点、10点或者11点至早上5点、6点、7点、8点或者9点之间测得的金刚烧胺的平均血药浓度；例如，在夜间10点至早上6点之间，夜间7点至早上6点之间、或者夜间8点至早上6点之间。在上述任意方面的一个实施方案中，多次在就寝时间对个人施用所述组合物后，其稳态血药浓度曲线的特征为，晨间的平均血药浓度(“CWaWtt”，定义为通过人体PK研究而测得的晨间金刚烷胺的平均血药浓度)是夜间的平均血药浓度的I. I至2. O倍。在一个实施方案中，Cwaw均是在早晨5点、6点、7点、8点或者9点至上午11点、11:30、12点、12:30或者下午I点之间测得的金刚烷胺的平均血药浓度；例如，在早晨5点至上午11点之间、或者早晨7点至12点之间。更优选的是，稳态时的Cwsito/Cwawtt的比值为I. 2至I. 6。在上述任意方面的一个实施方案中，在每日施用所述组合物后，稳态血药浓度曲线的特征为施用后8小时至12小时期间的平均血药浓度(“C8_12/>wto”)是施用后最初8小时期间的平均血药浓度(“(_、_‘’)的I. I至2. O倍。更优选的是，稳态时的
^8-12小时平
均/Co-8小时平均的比值为I. 2至I. 6。在上述任意方面的一个实施方案中，对个人施用单剂量的所述组合物后，其血药浓度曲线的特征为0至4小时的那部分AUC小于AUCcwnf的5%，优选为小于AUCVinf的3% ；O至8小时的那部分AUC为AUCcwnf的约5%至15%，优选为AUC0_inf的约8%至12% ；0至12小时的那部分AUC为AUCQ_inf的约10%至40%,优选为AUCQ_inf的约15%至30% ；0至18小时的那部分AUC为AUCQ_inf的约25%至60%，优选为AUCQ_inf的约30%至50% ；0至24小时的那部分AUC为AUCcwnf的约40%至75%，优选为AUCQ_inf的约50%至70%。在上述任意方面的一个实施方案中，个人每日经口服用一次所述组合物后，得到的稳态血药浓度曲线的特征为0-4小时的那部分AUC为AUC24的约2%至25%，优选为AUC24的约5%至20% ；0-8小时的那部分AUC为AUC24的约15%至50%，优选为AUC24的约20%至40% ；0-12小时的那部分AUC为AUC24的约30%至70%，优选为AUC24的约40%至60% ;0_18小时的那部分AUC为AUC24的约60%至95%，优选为AUC24的约75%至90%。
在上述任意方面的一个实施方案中，每日一次对个人经口施用所述组合物后，得到的稳态血药浓度曲线的特征是0-8小时的那部分AUC为AUC24的约15%至40%，优选为AUC24的约20%至32% ；8-16小时的那部分AUC为AUC24的约30%至50%,优选为AUC24的约35%至45% ； 16-24小时的那部分AUC为AUC24的约20%至35%，优选为AUC24的约25%至33%。在上述任意方面的一个实施方案中，所述金刚烷胺是以其药学上可接受的盐的形式施用的。在更具体的实施方案中，所述金刚烷胺是以金刚烷胺盐酸盐或者金刚烷胺硫酸盐的形式施用的。在上述任一方面的一个实施方案中，对患者施用的金刚烷胺或者其药学上可接受的盐的每日总剂量为50mg至600mg。更具体而言，所施用的金刚烷胺或者其药学上可接受的盐的每日剂量可为IOOmg至440mg。在另一具体实施方案中，金刚烷胺或者其药学上可接受的盐的每日剂量可为260mg至420mg。在另一实施方案中，金刚烷胺或者其药学上可 接受的盐的每日剂量大于300mg/天。在不同的具体实施方案中，金刚烷胺或者其药学上可接受的盐的每日剂量可为 50-75mg、70-95mg、90-l 15mg、110_135mg、130_155mg、150_175mg、170_195mg、190_215mg、210_235mg、230_255mg、250_275mg、270_295mg、290_305mg、300-315mg、310-325mg、320-335mg、330-345mg、340-355mg、350-365mg、360-375mg、370-385mg、380-395mg、390-405mg、400-4I5mg、410-425mg、420-435mg、430_445mg 或440-455mgo在上述任意方面的一个实施方案中，所述组合物包含50mg至600mg的金刚烷胺或者其药学上可接受的盐。更具体而言，所述组合物可包含IOOmg至450mg的金刚烷胺或者其药学上可接受的盐。又更具体而言，所述组合物包含130mg至210mg的金刚烷胺或者其药学上可接受的盐。在不同的具体实施方案中，含有所述组合物的剂型包含50-75mg、70-95mg、90_115mg、I10-135mg、130_155mg、150_175mg、170_195mg、190-215mg、210_235mg、230-255mg、250-275mg、270-295mg、290-305mg、300-315mg、310-325mg、320-335mg、330_345mg、340-355mg、350-365mg、360-375mg、370-385mg、380-395mg、390_405mg、400-415mg、410-425mg、420-435mg、430-445mg 或 440_455mg 的金刚烷胺或者其药学上可接受的盐。在更具体的实施方案中，所述组合物包含约110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、210mg或者220mg的金刚烷胺或者其药学上可接受的盐。在另一更具体的实施方案中，所述组合物包含IlOmg的金刚烷胺盐酸盐。在另一更具体的实施方案中，所述组合物包含130mg的金刚烷胺盐酸盐。在另一更具体的实施方案中，所述组合物包含170mg的金刚烷胺盐酸盐。在另一更具体的实施方案中，所述组合物包含210mg的金刚烷胺盐酸盐。在上述任意方面的一个实施方案中，所述组合物以I个、2个、3个或者4个单位剂型的方式施用，其中每单位剂型的制剂包含100-175mg金刚烷胺或者其药学上可接受的盐。在更具体的实施方案中，所述组合物以2个单位剂型的方式施用，其中每单位剂型的制剂包含100-175mg金刚烷胺或者其药学上可接受的盐。在上述任意方面的一个实施方案中，所述组合物以I个、2个或者3个单位剂型的方式施用，其中每单位剂型的制剂包含50-250mg金刚烷胺或者其药学上可接受的盐。在更具体的实施方案中，所述组合物以I个或者2个单位剂型的方式施用，其中每单位剂型的制剂包含65-220mg金刚烷胺或者其药学上可接受的盐。
在上述任意方面的一个实施方案中，对空腹状态下的个人经口施用单剂量的所述组合物后，每毫克金刚烧胺的最大血药浓度(Cmax)为I. Ong/ml至2. 8ng/ml。在更具体的实施方案中，对空腹状态下的个人经口施用单剂量的所述组合物后，每毫克金刚烷胺的最大血药浓度(Cmax)为I. 6ng/ml至2. 4ng/ml,并且每毫克金刚烧胺的AUCVinf (由t=0至t=无穷大的药时曲线下的面积)为40-75ng*h/mL。在上述任意方面的一个实施方案中，个人每日经口服用一剂所述组合物后，得到的稳态血药浓度曲线具有下列标准中的至少一者(i)每毫克金刚烷胺的Cmax为2. 4ng/ml-4. 2ng/ml ； (ii)每毫克金刚烧胺的Cmin为I. lng/ml-2. 6ng/ml ； (iii)每毫克金刚烧胺 的AUCch24为44-83ng*h/mL。在更具体的实施方案中，上述三个标准(i)、(ii)和(iii)均满足。在更具体的实施方案中，稳态血药浓度曲线的特征还在于(iv)在施用后至少一小时以内，金刚烷胺的浓度没有增加；(v)Cmax/Cmin的比值为I. 5至2. O。在更具体的实施方案中，上述两个标准(iv)和(V)均满足。在另一更具体的实施方案中，稳态血药浓度曲线还具有如下标准中的至少一者(iv)施用后至少2小时以内，金刚烷胺的血药浓度没有增加；(v)CmaX/Cmin的比值为I. 7至1.9。在更具体的实施方案中，上述两个标准(iv)和(V)均满足。在上述任意方面的一个实施方案中，所述组合物中金刚烷胺的体外溶出曲线显示出如下标准中的至少一者(i)2小时的时候溶出度不超过25%;(ii)6小时的时候溶出度不超过40%-80% ； (iii) 12小时的时候溶出度为至少80%，以上溶出度是通过使用500ml水(37°C)作为溶出介质，并利用USP装置II (桨法)以50rpm的转速测得的。在更具体的实施方案中，满足上述标准(i)、( )和(iii)中的两个。在一更具体的实施方案中，上述三个标准(i)、(ii)和(iii)全部满足。在上述任意方面的一个实施方案中，所述组合物中金刚烷胺的体外溶出曲线显示出如下标准中的至少一者(i)2小时的时候溶出度不超过25%;(ii)6小时的时候溶出度不超过25%-55% ； (iii) 12小时的时候溶出度为至少80%，以上溶出度是通过使用500ml水(37°C)作为溶出介质，并利用USP装置II (桨法)以50rpm的转速测得的。在一更具体的实施方案中，满足了标准(i)、( )和(iii)中的两个。在又一更具体的实施方案中，上述标准(i)、(ii)和(iii)全部满足。在上述任意方面的一个实施方案中，所述组合物中金刚烷胺的体外溶出曲线显示出如下标准中的至少一者(i) I小时的时候溶出度不超过20% ； (ii) 2小时的时候溶出度为大约25%-45% ； (iii) 4小时的时候溶出度不超过50%-80% ； (iv) 8小时的时候溶出度为至少80%，以上溶出度是通过使用500ml水(37°C)作为溶出介质，并利用USP装置II (桨法)以50rpm的转速测得的。在一更具体的实施方案中，满足了标准(i)、(ii)、(iii)和(iv)中的两个。在一更具体的实施方案中，四个标准(i)、(ii)、(iii)和(iv)全部满足。在上述任意方面的一个实施方案中，金刚烷胺的体外溶出曲线的特征还在于金刚烷胺的释放率⑴I小时的时候不超过10% ； (ii) 4小时的时候为30%-50% ； (iii) 12小时的时候为至少90%，以上释放率是通过使用500ml水(37°C)作为溶出介质，并利用USP装置II(桨法)以50rpm的转速测得的。在一更具体的实施方案中，满足了上述标准(i)、(ii)和
(iii)中的两个。在一更具体的实施方案中，上述三个标准(i)、(ii)和(iii)全部满足。
另一方面,本发明提供一种包含丸粒胶囊(pellet-in-capsule)或由丸粒胶囊构成的药物组合物，其中所述丸粒包含丸芯、以及包裹丸芯的缓释包衣，其中，所述丸芯包含芯种(core seed)以及包覆到芯种上的金刚烷胺和粘合剂的混合物，所述缓释包衣包含乙基纤维素、成孔剂(比如羟丙基甲基纤维素或者聚维酮)和增塑剂。另一方面，本发明提供了一种用于上述方面的方法中的药物组合物，其中所述组合物用于经口施用，并且包括用于口服的胶囊，所述胶囊包含多个丸粒，每个丸粒包含(a)丸芯，所述丸芯包含金刚烷胺或者其药学上可接受的盐；(b)包裹所述丸芯的缓释包衣。在一个实施方案中，所述缓释包衣包含乙基纤维素，并且包含聚维酮和羟丙基甲基纤维素中的至少一者、以及增塑剂。在更具体的实施方案中，所述缓释包衣包含乙基纤维素、聚维酮和增塑剂。在一个实施方案中，所述丸芯包含包覆到芯种上的粘合剂、以及金刚烷胺。在一个实施方案中，所述芯种是糖球(nonpareil)或者微晶纤维素芯种(例如Celphere )。在一个更具体的实施方案中，所述芯种是微晶纤维素芯。在另一具体实施方案中，所述芯种的直 径为100微米至1，000微米。在更具体的实施方案中，所述芯种的直径为100微米、200微米、300微米、400微米、500微米、600微米或者700微米。在优选的具体实施方案中，所述芯种的直径小于500微米。在一个实施方案中，相对于丸芯和缓释包衣的总重量，金刚烷胺或者其药学上可接受的盐的含量为20重量％-80重量％，其堆密度(bulk density)为O. 3g/cm3至I. 2g/cm3。在一个实施方案中，相对于丸芯和缓释包衣的总重量，金刚烷胺或者其药学上可接受的盐的含量为40重量％-60重量％，其堆密度为O. 5g/cm3至I. 2g/cm3。在一个实施方案中，相对于丸芯和缓释包衣的总重量，金刚烷胺或者其药学上可接受的盐的含量为60重量％-80重量％，其堆密度为O. 5g/cm3至I. 2g/cm3。在一个实施方案中，相对于丸芯和缓释包衣的总重量，所述粘合剂的含量为8重量％-25重量％。在一个实施方案中，相对于丸芯和缓释包衣的总重量，所述芯种的含量为8重量％-25重量％。在一个实施方案中，相对于丸芯和缓释包衣的总重量，所述乙基纤维素的含量为10重量％-20重量％。在一个实施方案中，相对于丸芯和缓释包衣的总重量，所述聚维酮的含量为I重
量%~4重量％。在一个实施方案中，相对于丸芯和缓释包衣的总重量，所述增塑剂的含量为I重
量%~4重量％。在一个实施方案中，所述包衣丸粒的直径为200微米至1700微米。在更具体的实施方案中，所述包衣丸芯的直径为200微米、300微米、400微米、500微米、600微米、700微米、800微米、900微米、1000微米、1100微米、1200微米、1300微米或者1500微米。在某些具体实施方案中，所述包衣丸粒的直径小于1000微米，例如，为500微米-1000微米。在一个实施方案中，相对于丸芯和缓释包衣的总重量，所述粘合剂的含量为5重量％-25重量％。在一个实施方案中，相对于丸芯和缓释包衣的总重量，所述芯种的含量为I重量％-15重量％。在一个实施方案中，相对于丸芯和缓释包衣的总重量，所述乙基纤维素的含量为5重量％-20重量％。在一个实施方案中，相对于丸芯和缓释包衣的总重量，所述聚维酮的含量为O. 25
重量%-4重量％。在一个实施方案中，相对于丸芯和缓释包衣的总重量，所述增塑剂的含量为O. 25
重量%-4重量％。在一个实施方案中，所述丸粒还包含位于所述丸芯和所述缓释包衣之间的密封包衣(seal coating)。在一些实施方案中，可在药物包衣之前将惰性包衣(inert coating)施加于惰性丸芯上，或者将惰性包衣施加于药物包衣的丸粒(drug coated pellet)或者控 释包衣的丸粒上。在另一实施方案中，可将肠溶包衣施加于药物包衣的丸粒上或者施加于控释丸粒上。在一个实施方案中，所述丸芯包含粘合剂，所述粘合剂选自由羟丙基甲基纤维素、共聚维酮、以及它们的混合物构成的组。在一个实施方案中，上述组合物以尺寸为3号、2号、I号、O号或者00号的胶囊形式提供。在一个实施方案中，每日治疗有效剂量的上述组合物以不超过两个胶囊的方式施用。在另一实施方案中，每日治疗有效剂量的所述组合物以不超过3个I号胶囊的方式施用。在另一实施方案中，每日治疗有效剂量的所述组合物以不超过2个O号胶囊的方式施用。在又一更优选的实施方案中，每日治疗有效剂量的所述组合物以不超过2个I号胶囊的方式施用。在另一实施方案中，每日治疗有效剂量的所述组合物以不超过3个2号胶囊的方式施用。在一个优选的实施方案中，将上述组合物制成金刚烷胺或者其药学上可接受的盐的含量为50mg-110mg的2号胶囊、以及金刚烷胺或者其药学上可接受的盐的含量为110mg-210mg的I号胶囊。在进一步的实施方案中，上述组合物包含直径为300微米-1000微米的包衣丸粒，其中，金刚烷胺或者其药学上可接受的盐的含量(重量％)为40%-80%，其堆密度为O. 5g/cm3-l. 2g/cm3。在另一优选的实施方案中，上述组合物中金刚烷胺的体外溶出曲线显示出如下标准中的至少一者(i) 2小时的时候溶出度不超过25% ; (ii) 6小时的时候溶出度不超过40%-80% ； (iii) 12小时的时候溶出度为至少80% ;以上溶出度是通过使用500ml水(37°C)作为溶出介质，并利用USP装置II (桨法)以50rpm的转速测得的。在更具体的实施方案中，满足了上述标准和(iii)中的两个。在一个更具体的实施方案中，上述三个标准(i)、(ii)和(iii)全部满足。在一个实施方案中，增塑剂选自由中链甘油三酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯及蓖麻油构成的组。在一个更具体的实施方案中，所述增塑剂为中链甘油三酯，例如Miglyol 812N。另一方面，本发明提供一种对需要金刚烷胺的个人施用金刚烷胺或者其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括经口施用任何上述方面的组合物。在另一方面中，本发明提供了一种对需要接受治疗的个人的帕金森病进行治疗的方法，所述方法包括经口施用任何上述方面的组合物。在一个优选方面中，本发明提供了一种对需要接受治疗的个人的疾病进行治疗的方法，所述方法包括每日于夜间经口施用一次任何上述方面所述的组合物，施用量为1、2或者3个胶囊。关于对需要金刚烷胺的个体施用金刚烷胺，其包括对这样的患者进行治疗，该患者患有可通过NMDA拮抗剂进行治疗、预防或者治愈的疾病或症状。更具体而言,对需要金刚烷胺的个体施用金刚烷胺包括治疗患有帕金森病、脑损伤、脑外伤、痴呆、阿尔茨海默病、中风、亨丁顿舞蹈症、ALS、多发性硬化症、神经退行性疾病、痴呆、脑血管疾病、行动失调、脑神经疾病、神经精神疾病的患者。


图I示出了参见实施例3的三种金刚烷胺缓释(ER)制剂A、B及C的溶出曲线。图2A和2 B示出了健康成年男性和女性受试者在空腹状态下，每日施用两次速释(IR)金刚烷胺后第I天和第9天的平均血药浓度-时间曲线(A)、以及每日施用一次缓释(ER)金刚烷胺后第I天和第9天的平均血药浓度-时间曲线⑶。图3示出了健康成年男性和女性受试者在空腹状态下，每日施用两次速释(IR)金刚烷胺和每日施用一次缓释(ER)金刚烷胺后，第9天的金刚烷胺平均血药浓度-时间曲线。图4示出了在以每日给药两次或三次的方式多剂量施用不同规格含量(strength)的速释金刚烷胺和每日施用一次不同规格含量的缓释金刚烷胺后，金刚烷胺的模拟平均血药浓度-时间曲线。图5示出了四项金刚烷胺治疗中金刚烷胺的平均(SD)血药浓度-预定时间的曲线图。 图6示出了四项金刚烷胺治疗中金刚烷胺的半对数平均(SD)血药浓度-预定时间的曲线图。图7示出了实施例12描述的缓释金刚烷胺制剂的模拟稳态血药浓度-时间曲线。该缓释金刚烷胺制剂2每日一次在夜间给药，在稳态下其达到血药峰浓度的时间与制剂I相比延迟了大约4小时。发明详述本发明提供了一种使正在接受金刚烷胺治疗的患者的睡眠障碍得以减轻的方法。所述方法包括对需要金刚烷胺的患者施用金刚烷胺，使得金刚烷胺不会影响睡眠，而且还会在晨间为许多服用金刚烷胺的患者提供通常最需要的最大益处，此外如果需要的话，还会提供在夜间覆盖(coverage)帕金森病症状的效果。夜间覆盖包括在患者醒来并希望再次入睡时提供有益的效果。本发明的方法包括对患者经口施用缓释(ER)金刚烷胺组合物，所述组合物被设计为夜间施用。该组合物在就寝时间之前不到3小时的时候施用，优选的是在就寝时间之前不到2. 5小时、不到2小时、不到I. 5小时或者不到I小时的时候施用。最优选的是，在就寝时间(即，个体夜间希望入睡的时间)之前不到O. 5小时的时候施用所述缓释金刚烷胺组合物。本文所指的金刚烷胺旨在包括其药学上可接受的盐(例如，金刚烷胺盐酸盐或者金刚烷胺硫酸盐等)。或者，在就寝时间之前不到约4小时的时候施用所述组合物。本文中所用的“缓释”包括“控释”、“修饰释放”(modified release),持续释放” (sustained release)^定时释放”、“延迟释放”，以及“延迟释放”、“速释”、“肠溶包衣”等与以上各种方式的混合。患者可能被诊断为患有需要用金刚烷胺治疗的任何疾病或者失调，例如帕金森病、多发性硬化病、药物引起的锥体外系反应、左旋多巴诱发性运动障碍、以及病毒性疾病(例如，流感、HBV和HCV)。在一个具体实施方案中，患者患有帕金森病，这里所说的帕金森病也包括诊断为帕金森症。在一个实施方案中，患者患有早期帕金森病，并且金刚烷胺可用作单一疗法或者与单胺氧化酶B型(MAO-B)抑制剂联合使用，而不同时使用左旋多巴。在另一个实施方案中，患者患有晚期帕金森病，并且患者除了服用金刚烷胺外，还服用左旋多巴。在又一个实施方案中，患者患有多发性硬化病，并且使用金刚烷胺以治疗疲劳。在其它的实施方案中，患者患有脑损伤、脑外伤、痴呆、阿尔茨海默病、中风、亨丁顿舞蹈症、ALS、多发性硬化症、神经退行性疾病、痴呆、脑血管疾病、行动失调、脑神经疾病、神经精神疾病。本发明中所用的缓释金刚烷胺组合物适宜夜间施用，其提供的血药浓度分布情况不会影响个体的睡眠。当对个人施用本发明的组合物后，金刚烷胺的血药浓度在初始时逐渐增长，使得在稳态条件下施用一剂该组合物会导致在施用后三小时的时候，金刚烷胺的血药浓度增加量小于25%。例如，如果在对个体施用一剂所述组合物时，该个体的金刚烷胺 稳态血药浓度为500ng/ml，则在3小时后，该个体的金刚烷胺血药浓度小于625ng/ml。优选的是，金刚烷胺血药浓度的增加量小于15%，最优选的是，增加量小于10%。特别优选的组合物的血药浓度曲线特征还在于在施用后至少I小时、或者2小时(优选实施方案)以内，金刚烷胺的血药浓度没有增加或者甚至降低(在稳态条件下)。本发明中所用的组合物还适宜于在就寝时间(即，个体在夜间希望入睡的时间)施用，该组合物会在晨间提供最大的金刚烷胺浓度(Cmax)。空腹状态时施用单剂量的所述组合物后，测得达到Cmax的时间(Tmax)为至少8小时至最多13小时、14小时、15小时或者16小时，或者为至少9小时至最多13小时、14小时、15小时或者16小时，或者为至少10小时至最多13小时、14小时、15小时或者16小时。在具体的实施方案中，Tmax为9小时至15小时，优选为10小时至14小时，最优选为11小时至13小时。在稳态时，每日施用一次所述组合物，Tmax为7小时至13小时，优选为8小时至12小时，最优选为9小时至11小时。适宜的ER金刚烷胺组合物的特征还可以在于稳态时的Cmax/Cmin比值为I. 5至2. 0，优选为I. 7至I. 9，这样会使所述组合物具有最佳的波动状况。在更具体的优选实施方案中，血药浓度曲线的特征还在于，施用单剂量的所述组合物后得到具有如下特征的AUC曲线0至4小时的那部分AUC小于AUCcwnf的5%，优选为小于AUCcwnf的3% ;0至8小时的那部分AUC为AUCQ_inf的约5%至15%，优选为AUCQ_inf的约8%-12% ；0 至 12 小时的那部分 AUC 为 AUCQ_inf 的约 10%_40%，优选为 AUC0_inf 的约 15%_30% ；0至18小时的那部分AUC为AUCcwnf的约25%-60%，优选为AUCQ_inf的约30%_50% ；0至24小时的那部分AUC为AUCQ_inf的约40%-75%，优选为AUCQ_inf的约50%_70%。在进一步优选的实施方案中，血药浓度曲线的特征还在于，在稳态的条件下每日一次定量施用所述组合物后得到具有如下特征的AUC曲线0-4小时的那部分AUC为AUC24的约2%至25%，优选为AUC24的约5%至20% ;0_8小时的那部分AUC为AUC24的约15%至50%，优选为AUC24的约20%至40% ；0-12小时的那部分AUC为AUC24的约30%至70%，优选为AUC24的约40%至60% ；0-18小时的那部分AUC为AUC24的约60%至95%，优选为AUC24的约75%至90%。
在上述任意方面的一些实施方案中，多次在就寝时间对个人施用所述组合物后，其稳态血药浓度曲线的特征为日间的平均血药浓度(“C ”，定义为通过人体PK研究而测得的日间金刚烷胺平均血药浓度)是夜间平均血药浓度”，定义为通过人体PK研究而测得的夜间金刚烷胺平均血药浓度)的I. I至2. O倍。在一些实施方案中，稳态时的C日间平均/C夜间平均的比值在下述范围之一内1. 1-1. 9,1. 1-1. 8,1. 1-1. 7,1. 1-1. 6,1. 1-1.5、I. 1-1. 4、I. 2-1. 9、I. 2-1. 7、I. 2-1. 6、I. 2-1. 5、I. 3-1. 9、I. 3-1. 8、I. 3-1. 7、I. 3-1. 6、I. 4-1. 9,1. 4-1. 8,1. 4-1. 7,1. 5-1. 9,1. 5-1. 8,1. 5-1. 7,1. 6-1. 9,1. 6-1. 8 或者 I. 7-1. 9。在一些实施方案中，稳态时的C日间平均/C夜间平均的比值为I. I、I. 15、I. 2、I. 25、I. 3、I. 35、I. 4、I. 45,1. 5,1. 55,1. 6,1. 65,1. 7,1. 75,1. 8,1. 85,1. 9,1. 95 或者 2. O。在一些实施方案中，C日是在早上5点、6点、7点、8点或者9点至下午4点、5点、6点、7点或者8点之间测得的金刚烷胺的平均血药浓度在下午4点、5点、6点、7点、8点、9点、10点或者11点至早上5点、6点、7点、8点或者9点之间测得的金刚烧胺的平均血药浓度。在一些实施方案中，Cmlpra是早上5点至晚上8点之间的任意4小时至12小时的时间段内测得的金刚烷胺的平均血药浓度在晚上8点至早上5点之间的任意4小时至12小时的时间段内测得的金刚烷胺的平均血药浓度。在一些实施方案中，C日1 ]1^是在早上5点至晚上8点之间的任意4小时内、5小时内、6小时内、7小时内、8小时内、9小时内、10小时内、11小时内或者12小时内测得的金刚烷胺的平均血药浓度；(^1 ]1^是在晚上8点至早上5点之间的任意4小时内、5小时内、6小时内、7小时内、8小时内、9小时内、10小时内、11小时内或者12小时内测得的金刚烷胺的平均血药浓度。在本文中描述的一些实施方案中，在就寝时间之前O至4小时的时候对患者施用金刚烷胺组合物。在一些实施方案中，在就寝时间之前O至3小时、O至2小时、或者O至I小时的时候对患者施用金刚烷胺组合物。在一些实施方案中，在就寝时间之前O至240分钟、O至180分钟(例如，O至120分钟、O至60分钟、O至45分钟、O至30分钟、O至15分钟或者O至10分钟)的时候对患者施用金刚烷胺组合物。在一些实施方案中，在就寝时间之 前60至240分钟、60至180分钟、60至120分钟或者60至90分钟的时候对患者施用金刚烷胺组合物。应该理解的是，对患者施用金刚烷胺组合物包括医疗专家指导施用和患者自行施用。除非另外特别说明，否则术语“就寝时间”指的是通常意义上在24小时内某人上床进入主要睡眠期的时间。对于普通人而言，就寝时间是在夜间，而对于一些患者，比如夜间工作的人，他们的就寝时间是在日间。因此，在一些实施方案中，就寝时间可能是日间或者夜间的任意时间。除非另外说明，否则本文述及的个人的血药浓度曲线或者特定的药代动力学性质(例如，Cmax、Cmin、AUC、Tmax等)指的是在为测定药物的药代动力学性质而设计的典型I期临床试验阶段中，由健康成年人获得的平均值(例如参见下面的实施例5、6、7)。除非另外说明，否则本文中述及的Tmax指的是空腹状态下单剂量施用后获得的数值。在本发明的一些实施方案中，根据本发明的金刚烷胺施用剂量在通常的金刚烷胺速释组合物的医嘱范围内、或者超过该范围。在其它实施方案中，本发明的金刚烷胺施用剂量高于通常的金刚烷胺速释组合物的医嘱范围。例如，金刚烷胺用于治疗帕金森病的推荐剂量是lOOmg，每日施用两次。在患者施用上述施用剂量并没有得到足够的益处、并且患者可以承受所述更高剂量的有限情况中，剂量可增加到300mg或者400mg，以分剂量的方式施用。金刚烷胺最通常的医嘱剂量为每天IOOmg至200mg，后者以分剂量的方式施用。在超过200mg (例如，为300mg)时，则以分剂量的方式给药。本发明中，治疗帕金森病时的施用剂量为50mg至600mg，更优选为200mg至450mg，并且本发明的方法和组合物可包括施用由任何上述范围限定的剂量。在具体的实施方案中，上述更高剂量可每天施用一次。在其他实施方案中，上述更高剂量可在夜间施用。在其他实施方案中，上述更高剂量可以以每日一次施用I个、2个或3个尺寸为O号、I号或者2号胶囊的形式施用。在上述任意方面的一个实施方案中，所施用的金刚烷胺为其药学上可接受的盐。在更具体的实施方案中，所施用的金刚烷胺为金刚烷胺盐酸盐或者金刚烷胺硫酸盐。在上述任意方面的一个实施方案中，对患者施用的金刚烷胺或者其药学上可接受的盐的每日总剂量为50mg至600mg。更具体而言，金刚烷胺或者其药学上可接受的盐的每日施用剂量可为IOOmg至440mg。在另一具体实施方案中，金刚烷胺或者其药学上可接受的盐的每日施用剂量可为260mg至420mg。在另一实施方案中，金刚烷胺或者其药学上可接 受的盐的每日施用剂量超过300mg/天。在多个具体实施方案中，金刚烷胺或者其药学上可接受的盐的每日剂量可为 50-75mg、70-95mg、90-l 15mg、110_135mg、130_155mg、150_175mg、170_195mg、190_215mg、210_235mg、230_255mg、250_275mg、270_295mg、290_305mg、300-315mg、310_325mg、320_335mg、330_345mg、340_355mg、350_365mg、360_375mg、370-385mg、380-395mg、390-405mg、400-415mg、410-425mg、420-435mg、430-445mg 或者440-455mgo在上述任意方面的一个实施方案中，所述组合物包含50_600mg的金刚烷胺或者其药学上可接受的盐。更具体而言，所述组合物可包含100-450mg的金刚烷胺或者其药学上可接受的盐。又更具体而言，所述组合物可包含130-210mg的金刚烷胺或者其药学上可接受的盐。在多个特定的实施方案中，所述剂型包括50-75mg、70-95mg、90-115mg、I10_135mg、130_155mg、150_175mg、170_195mg、190-215mg、210-235mg、230-255mg、250_275mg、270_295mg、290_305mg、300-315mg、310_325mg、320_335mg、330_345mg、340-355mg、350-365mg、360-375mg、370-385mg、380-395mg、390-405mg、400-415mg、410-425mg、420-435mg、430-445mg或者440_455mg的金刚烷胺或者其药学上可接受的盐。在更具体的实施方案中，所述组合物包含约llOmg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、210mg或220mg的金刚烷胺或者其药学上可接受的盐。在另一更具体实施方案中，所述组合物包含IlOmg的金刚烷胺盐酸盐。在又一更具体实施方案中，所述组合物包含130mg金刚烷胺盐酸盐。在又一更具体实施方案中，所述组合物包含170mg金刚烷胺盐酸盐。在又一更具体实施方案中，所述组合物包含210mg金刚烷胺盐酸盐。在上述任意方面的一个实施方案中，所述组合物中所包含的金刚烷胺或者其药学上可接受的盐的量为约 50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、lOOmg、llOmg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg 至约75mg、85mg、95mg、105mg、I15mg、125mg、135mg、145mg、155mg、165mg、175mg、185mg、195mg、205mg、215mg、225mg、235mg、245mg、255mg、265mg、275mg、285mg、295mg、305mg、315mg、325mg、335mg、345mg、355mg、365mg、375mg、385mg、395mg、405mg、415mg、425mg、435mg、445mg。在本发明的具体实施方案中，在就寝时间(S卩，个体夜间希望睡眠的时间)之前不到约3小时、2小时或者I小时的时间段内，对个体一次施用全部的金刚烷胺每日剂量。在其它的实施方案中，在就寝时间之前的所述时间段内，施用金刚烷胺每日剂量的至少一半。优选的是，在就寝时间之前的所述时间段内，施用金刚烷胺剂量的至少2/3，剩余剂量在晨间或者下午施用。晨间或者下午所施用的金刚烷胺可为常规的速释剂型或者缓释剂型。在上述任意方面的一个实施方案中，对帕金森患者施用所述组合物后，其左旋多巴诱发性运动障碍明显减轻。在具体的实施方案中，施用所述组合物使左旋多巴诱发性运动障碍减轻大约 5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75% 或者80%。在进一步的实施方案中，借助于FDA或者其它管理机构所使用或者接受的用于评估治疗LID的药物的效力并批准其许可证的数字量表，来衡量左旋多巴诱发性运动障碍的减轻程度。在更具体的实施方案中，用于衡量LID减轻的量表可为UDysRS、UPDRS第IV部分(子分数32，33)、运动障碍评定量表(DRS)、异常不自主运动量表(AMS)、急速运动障碍评 定量表(Rush Dyskinesia Rating Scale)、帕金森病运动障碍量表(PDYS-26)、Obeso运动障碍评定量表(CAPIT)、临床运动障碍评定量表(⑶RS)、Lang-Fahn日常生活能力运动障碍量表、或者其它用于该目的的量表。在上述任意方面的一个实施方案中，对帕金森患者施用所述组合物后，其帕金森病疲劳明显减轻。在具体实施方案中，施用所述组合物使帕金森病疲劳减轻大约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%或者60%。在进一步具体的实施方案中，借助于FDA或者其它管理机构所使用或者接受的用于评估治疗疲劳的药物的效力并批准其许可证的数字量表，来衡量疲劳减轻程度。在更具体的实施方案中，衡量疲劳减轻程度的量表可为疲劳严重度量表(FSS)、疲劳评定量表、慢性病治疗疲劳功能评估量表(FACIT Fatigue)、多维疲劳量表(MFI-20)、帕金森疲劳量表(PFS-16)以及疲劳严重程度问卷(FatigueSeverity Inventory)。在其它具体实施方案中，帕金森疲劳的减轻程度是在对照临床试验中相对于安慰剂测量的。在其它的实施方案中，帕金森疲劳的减轻程度是在对照临床试验中相对于基线测量的。在上述任意方面的一个实施方案中，对帕金森患者施用所述组合物后，其帕金森病症状明显减轻。在具体实施方案中，施用所述组合物使帕金森病症状减轻大约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%或者40%。在更具体的实施方案中，借助于FDA或者其它管理机构所使用或者接受的用于评估治疗帕金森病症状的药物的效力并批准其许可证的数字量表，来衡量帕金森病症状的减轻程度。在其它具体实施方案中，衡量帕金森病症状减轻的量表为帕金森病统一评定量表(UTORS)。帕金森病统一评定量表(UPDRS，MDS修订本)-第I部分日常生活经历的非运动方面(non-motor aspects of experiences of daily living)(13项)，第II部分日常生活经历的运动方面(motor aspects of experiences of dailyliving) (13项)-第III部分运动检查(motor examination) (33个评分项)-第I部分精神状态、行为和情绪(mental status, behavior and mood)-第II部分日常生活能力(activities of daily living)-第 III 部分运动检查(motor examination) (27个评分项)Hoehn-Yahr分级量表(原始或修订的)。在上述任意方面的一个实施方案中，对帕金森患者施用所述组合物后，其左旋多巴诱发性运动障碍明显减轻。在具体实施方案中，施用所述组合物使左旋多巴诱发性运动障碍减轻大约 5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75% 或者80%。在进一步的实施方案中，使用FDA用来评估减轻LID的药物的有效性的数字量表来衡量LID的减轻程度。在更具体的实施方案中，衡量LID减轻的量表可为UDysRS、UPDRS第
IV部分(子分数32，33)、运动障碍评定量表(DRS)、异常不自主运动评定量表(AMS)、或者用于该目的的其它量表。在其它具体的实施方案中，LID的减轻程度是在对照临床试验中相对于安慰剂测量的。在其它的实施方案中，LID的减轻程度是在对照临床试验中相对于基线测量的。在上述任意方面的一个实施方案中，对帕金森患者施用所述组合物后，其帕金森病疲劳明显减轻。在具体实施方案中，施用所述组合物使帕金森病疲劳减轻大约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%或者40%。在更具体的实施方案中，使用FDA用来评估减轻疲劳的药物的有效性的数字量表来衡量疲劳的减轻程度。在更具体的实施方案中，用以衡量疲劳减 轻的量表可为疲劳严重度量表(FSS)。在上述任意方面的一个实施方案中，对帕金森病患者施用所述组合物后，其帕金森病症状明显减轻。在具体的实施方案中，施用所述组合物使帕金森病症状减轻大约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%或者40%。在更具体的实施方案中，使用FDA用来评估减轻帕金森症状的药物的有效性的数字量表来衡量帕金森症状的减轻程度。在更具体的实施方案中，用以衡量帕金森症状减轻程度的量表可为帕金森病统一评定量表(UPDRS)。在其它的具体实施方案中，帕金森病症状的减轻程度是在对照临床试验中相对于安慰剂测量的。在其它的实施方案中，帕金森病症状的减轻程度是在对照临床试验中相对于基线测量的。缓释制剂本发明的方法中适合使用的缓释金刚烷胺组合物的制备可使用多种多样的缓释技术，例如上述背景部分所引用的专利文献中所述的那些技术，其全部内容以引用方式并入本文。在一些实施方案中，本发明为丸粒胶囊剂型。在一些实施方案中，所述丸粒包含丸芯，所述丸芯被至少一层药物层和至少一层缓释包衣层包裹。在一些实施方案中，所述丸粒被至少一层药物层、中间层(例如，密封包衣)和缓释包衣层包裹。在一些实施方案中，丸粒、药物层或这两者均包含一种或者多种粘合剂。在一些实施方案中，剂量单元包括多个包衣丸粒。在一些实施方案中，丸粒直径为(例如)300微米至1700微米，一些情况下为500微米至1200微米。丸粒包含(例如)惰性基质，例如糖球、微晶纤维素(MCC)球、淀粉丸粒。在一些实施方案中，可使用其它工艺制备丸粒，例如造粒法、挤出法、滚圆法等或者采用这些方法的组合。丸芯包含金刚烷胺盐酸盐以及药学上可接受的赋形剂。包衣丸粒所述丸芯被活性成分包裹，例如，金刚烷胺或者其药学上可接受的盐和/或其多型变体。在一些实施方案中，除了活性成分外，所述丸粒还包含一种或者多种粘合剂，例如羟丙基甲基纤维素、共聚维酮、聚维酮、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素等。在一些实施方案中，所述丸粒还包含一种或者多种其他赋形剂，比如防粘剂(例如，滑石粉、硬脂酸镁等)。在一些实施方案中，通过常规的包衣技术(例如，流化床包衣技术、锅包衣技术)将药物层包裹于丸芯上，所述药物层包含活性成分、可任选的一种或者多种粘合剂、防粘剂和/或溶剂。中间层包衣在一些实施方案中，所述丸粒由诸如密封包衣之类的中间层包裹。在一些实施方案中，所述密封包衣用来防止缓释包衣中的成分与丸芯中的成分相互反应，并防止丸芯中的成分由丸芯扩散到缓释层中，等等。如本文所述，本发明的密封包衣可包含一种或者多种成膜聚合物，所述成膜聚合物包括(但不限于)羟丙基甲基纤维素(HPMC)、共聚维酮、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素或者其任意组合等。所述密封包衣还可包含其它添加剂，例如增塑剂(例如，丙二醇、甘油三乙酸酯、聚乙二醇、柠檬酸三丁酯)及任选的防粘剂(例如，硬脂酸镁、硅酸钙、硅酸镁、胶态二氧化硅或 者滑石粉)。除了上述的增塑剂和防粘剂外，密封包衣还可任选地包含缓冲剂、着色剂、遮光齐U、表面活性剂或者碱，这些对本领域的技术人员来说是已知的。可使用常规的包衣技术(例如，流化床包衣技术、锅包衣技术等)将密封包衣施加于丸芯上。在一些实施方案中，通过流化床包衣或锅包衣操作将密封包衣层包裹在包覆有药物的丸芯上，其中所述密封包衣层可任选地包含一种或者多种粘合剂、防粘剂和/或溶剂。粘合剂在一些实施方案中，丸芯、中间包衣层或这两者可包含一种或者更多种粘合剂(例如，成膜聚合物)。本发明中适合使用的粘合剂包括(例如)海藻酸及其盐；纤维素衍生物，例如，羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如，Methoeel )、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如，Klucel )、乙基纤维素(例如,Ethocel )、以及微晶纤维素(例如Avicel );微晶右旋糖；直链淀粉；娃酸续招；多糖酸；膨润土 ；明1父；聚乙稀卩比略烧丽/醋酸乙烯酯共聚物；交聚维酮；聚维酮；淀粉；预胶化淀粉；黄芪胶；糊精；糖，例如，蔗糖(例如Dipac )、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇(例如Xylitab )及乳糖；天然或者合成的胶，例如阿拉伯树胶、黄苗胶、爺替胶、依莎贝果壳粘液(mucilage of isapolhusks)、聚乙烯吡咯烧酮(例如，Polyvidone CL、Kollidon CL、Polyplasdoiie XL-10)、落叶松阿拉伯半乳聚糖(larch arabogalactan)、Veegum 、聚乙二醇、腊、海藻酸钠等。缓释包衣所述丸粒由缓释包衣包裹。所述缓释包衣适用于在将该剂型引入使用环境后，使得药物从具有包衣的药芯中的释放能延迟一段时间。在一些实施方案中，缓释包衣包含一种或多种PH依赖型或者非pH依赖型的缓释赋形剂。非pH依赖型的缓释聚合物的例子包括乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(例如EudgraitRS)等。pH依赖型的缓释赋形剂的例子包括甲基丙烯酸共聚物、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素等。缓释包衣还可包括成孔剂，例如，聚维酮、聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等；糖，例如，蔗糖、甘露醇、乳糖；盐，例如，氯化钠、柠檬酸钠等；增塑剂，例如乙酰化柠檬酸酯、乙酰化甘油酯、蓖麻油、柠檬酸酯、癸二酸二丁酯、单硬脂酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油、中链甘油三酸酯、丙二醇、聚乙二醇。所述缓释包衣也可包含一种或者多种其他赋形剂，例如，润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石粉等)。可使用常规的包衣技术(例如，流化床包衣技术、锅包衣技术等)来施加缓释包衣。通过流化床包衣操作将缓释包衣包裹于包覆有药物的丸芯上，其中所述包覆有药物的丸芯可任选地具有密封包衣。缓释赋形剂(包衣聚合物)如本文所述，示例性的缓释赋形剂包括(但不限于)不溶性塑料、亲水性聚合物以及脂肪族化合物。塑料材料的例子包括(但不限于):丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚氯乙烯和聚乙烯。亲水性聚合物包括(但不限于)纤维素聚合物，例如，甲基纤维素和乙基纤维素、羟烷基纤维素(例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠)、交联丙烯酸聚合物(例如,Carbopol 934)、聚环氧乙烷、以及它们的混合物。脂肪族化合物包括(但不限于):各种蜡(例如，巴西棕榈蜡和三硬脂酸甘油酯)、以及蜡类物质(包括氢化蓖麻油、氢化植物油或者它们的混合物)。 在某些实施方案中，塑料物质可为药学上可接受的丙烯酸类聚合物，其包括(但不限于)丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物、甲基丙烯酸甲酯聚合物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯聚合物、氰乙基甲基丙烯酸酯聚合物、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸(酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酐、甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。在某些其它的实施方案中，所述丙烯酸类聚合物包括一种或者多种甲基丙烯酸铵酯共聚物。所述甲基丙烯酸铵酯共聚物在本领域是总所周知的，并在NF XVII中有所描述，其为具有低含量的季铵基团的甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯的共聚物。在另外其它一些实施方案中，所述丙烯酸类聚合物为丙烯酸树脂漆，比如RohmPharma公司市售的商品名为Eudragit 的丙烯酸树脂漆。在进一步的实施方案中，丙烯酸类聚合物包含Rohm Pharma公司市售的商品名分别为Eudragh RL30D和Eudragit RS30D的这两种丙烯酸树脂漆的混合物。Eudragit RL30D和Eudragit RS30D是具有低含量的季铵基团的甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯的共聚物，在Eudragit RL30D和Eudragit RS30D中，季铵基团与其余的中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比分别为1:20 (Eudragit RL30D)和l:40(Eudragit RS30D)。其平均分子量为约150，000。这里也适合使用Edragit S-100和Edragit L-100。代码RL (高渗透性)和RS (低渗透性)指的是这些试剂的渗透性能。Kudragit RL/RS混合物不溶于水和消化液。但是所形成的包含这种混合物的多元体系在水性溶液和消化液中可溶胀且具有渗透性。上述聚合物(比如Eudragit RL/RS)可以按照任意所需比例混合在一起，以使得最终得到的缓释制剂具有期望的溶出曲线。本领域的技术人员会认识到，也可以使用其他的丙烯酸类聚合物，比如Eudragit L。成孔剂在一些实施方案中，所述缓释包衣包括成孔剂。所述缓释包衣中适用的成孔剂可为有机或者无机试剂，并包括在使用环境中可以溶解、可以从包衣中提取或者浸出的物质。所述成孔剂的例子包括(但不限于)有机化合物，比如单糖、寡糖和多糖(包括蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、甘露糖、半乳糖、乳糖、山梨醇、支链淀粉和葡聚糖)；在使用环境中可以溶解的聚合物，比如水溶性的亲水性聚合物(例如，聚维酮、交联聚维酮、聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟烷基纤维素、羧烷基纤维素、纤维素醚、丙烯酸树脂、聚乙烯吡口各烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烷、碳蜡、Carbopol 等);二元醇、多醇、多元醇、聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇或者其嵌段聚合物、聚乙二醇、聚(α-Ω)亚烷基二醇；无机化合物，比如碱金属盐、碳酸锂、氯化钠、溴化钠、氯化钾、硫酸钾、磷酸钾、乙酸钠、柠檬酸钠、合适的钙盐等。在某些实施方案中，增塑剂也可用作成孔剂。胶囊通过使用配有丸粒投配室(pellet dosing chamber)的胶囊机将缓释丸粒装入合适的胶囊中。胶囊尺寸可为00号、O号、OEL号、I号、IEL号、2号、2EL号、3号、4号或者5号。能提供理想的药代动力学性质和血药浓度曲线的特别优选的组合物为丸粒胶囊组合物，其包含直径通常为大约500ym-l. 2mm、优选为大约700 μ m-1000 μ m的多个丸粒，其中每个丸粒均包含丸芯和包裹该丸芯的缓释包衣，其中所述丸芯包含金刚烷胺和粘合剂，所述缓释包衣延长了金刚烷胺的释放时间，从而提供了上述期望的药代动力学性质和金刚烷 胺的血药浓度曲线。在一些实施方案中，丸粒胶囊中的丸粒被装在尺寸为O号或者更小的胶囊中，优选装在I号或者更小的胶囊中。在一些实施方案中，平均丸粒直径为500μπι-1200μπι，例如 500 μ m-1100 μ m、500 μ m-1000 μ m、500 μ m_900 μ m、500 μ m_800 μ m、500 μ m_700 μ m、600 μ m-1100 μ m、600 μ m-1000 μ m、600 μ m-900 μ m、600 μ m-800 μ m、600 μ m-700 μ m、700 μ m-1100 μ m、700 μ m-1000 μ m、700 μ m-900 μ m 或者 700 μ m-800 μ mD 在一些实施方案中，平均粒径例如为 500 μ m、550 μ m、600 μ m、650 μ m、700 μ m、750 μ m、800 μ m、850 μ m、900 μ m、950 μ m、1000 μ m、1050 μ m、1100 μ m、1150 μ m 或者 1200 μ m，在土 10% 的范围内。本发明的一种优选的组合物为丸粒胶囊组合物，其中各丸粒包含丸芯以及包裹该丸芯的缓释包衣，其中所述丸芯包含芯种，并且该芯种被由金刚烷胺和粘合剂形成的混合物包裹；所述缓释包衣包含乙基纤维素、成孔剂(例如，羟丙基甲基纤维素或者聚维酮)和增塑剂。在一些实施方案中，所述丸粒还包含位于丸芯和缓释包衣之间的密封包衣。所述丸粒由本领域已知的方法制成，例如下面实施例I中所述的方法。在具体的实施方案中，相对于所述丸芯和缓释包衣的总重量，金刚烷胺的含量为20重量％-80重量％、45重量％-70重量％、40重量％-50重量％、45重量％-55重量％、50重量％_60重量％、55重量％_65重量％、60重量%-70重量％、65重量％-75重量％、70重量％_80重量％、或者40重量％_60重量％ ;粘合齐U (优选为羟丙基甲基纤维素、聚维酮或者其混合物)的含量为8重量％-25重量％ ;芯种(优选为糖球(nonpareil)或者微晶纤维素芯种(例如，Cel.phere ))的含量为I重量％-25重量％;乙基纤维素的含量为10重量％-20重量％ ;成孔剂(优选为聚维酮)的含量为I重量％-4重量％ ;增塑剂的含量为I重量％_4重量％%。在另一具体实施方案中，相对于丸芯和缓释包衣的总重量，金刚烷胺的含量为50重量％-70重量％ ;粘合剂(优选为羟丙基甲基纤维素、共聚维酮或者其混合物)的含量为5重量％-25重量％ ;芯种(优选为糖球(nonpareil)或者微晶纤维素芯种(例如Celphere ))的含量为5重量％-15重量％ ;乙基纤维素的含量为I重量％-15重量％ ;成孔剂(优选为聚维酮)的含量为0. 25重量％-4重量％ ;增塑剂的含量为0. 25重量％-4重量％。本发明的其他实施方案列举在下文的标题为“不同的金刚烷胺缓释胶囊I号制齐IJ”的表格中。通过本文描述的方法和组合物，可制得具有本文所述的期望的溶出特性和目标药代动力学曲线的制剂。更具体地说，治疗有效剂量的金刚烷胺可以以如下方式施用来达到这些效果，所述方式为每日一次，不超过2粒尺寸为I号(或者更小尺寸，例如2号或者3号)的使用本文所述的制造方法和组合物制备的胶囊。特别是，使用本文所述的制造方法和组合物可实现较高的载药量。在一些实施方案中，使用较小尺寸的丸芯以及在较小的丸芯上叠加层数增加的药层，而不改变缓释包衣，可实现较高的载药量以及所需的溶出曲线。在一些实施方案中，使用本文描述的其他制造方法(例如，挤出法和滚圆法)，甚至可达到更高的载药量，由此实现所期望的溶出曲线，从而能够获得高的金刚烷胺载药量及合适的药代动力学曲线，由此使所述组合物的治疗效果更有效，并且至少也可被耐受，并且可以被装进相对较小尺寸的胶囊(例如，I号、2号或者3号胶囊)中，从而使患者容易服用。表不同的金刚烷胺缓释胶囊I号制剂
权利要求
1.一种对需要金刚烷胺的个体施用金刚烷胺的方法，所述方法包括在就寝时间之前不到3小时的时候经口施用缓释(ER)组合物，该组合物包含金刚烷胺或者其药学上可接受的盐。
2.一种减轻正接受金刚烷胺治疗的个人的睡眠障碍的方法，所述方法包括在就寝时间之前不到3小时的时候施用缓释(ER)组合物，该组合物包含金刚烷胺或者其药学上可接受的盐。
3.一种治疗帕金森病患者的左旋多巴诱发性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次在就寝时间之前不到约3小时的时候经口施用缓释(ER)组合物，该组合物包含金刚烷胺或者其药学上可接受的盐。
4.权利要求1、2或3所述的方法，其中所述施用是在就寝时间之前不到I小时的时候实施的。
5.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者已被诊断为患有帕金森病。
6.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物每日施用一次。
7.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物在施用前被添加到食物。
8.前述权利要求中任一项所述的方法，其中在所述施用后至少I小时以内金刚烷胺的血药浓度没有增加。
9.前述权利要求中任一项所述的方法，其中在所述施用后至少2小时以内金刚烷胺的血药浓度没有增加。
10.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述金刚烷胺的单剂量Tmax为9小时至15小时，并且/或者稳态Tmax为7小时至13小时。
11.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述金刚烷胺的单剂量Tmax为施用后10小时至14小时，并且/或者稳态Tmax为8小时至12小时。
12.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述金刚烷胺的单剂量Tmax为施用后11小时至13小时，并且/或者稳态Tmax为9小时至11小时。
13.前述权利要求中任一项所述的方法，其中每日一次对个人经口施用所述组合物后所得到的稳态血药浓度曲线的特征为在所述施用后3小时的时候，金刚烷胺的浓度增加量小于25%。
14.前述权利要求中任一项所述的方法，Cmax/Cmin比值为I.5至2. O。
15.前述权利要求中任一项所述的方法，Cmax/Cmin比值为I.7至I. 9。
16.前述权利要求中任一项所述的方法，其中稳态时的比值为I.2至I. 6。
17.前述权利要求中任一项所述的方法，其中稳态时的Cwsms/Cwsms比值为I.3至I. 5。
18.前述权利要求中任一项所述的方法，其中稳态时日间金刚烷胺的平均血药浓度(C日间平均)为 500ng/ml 至 2000ng/ml。
19.前述权利要求中任一项所述的方法，其中稳态时晨间金刚烷胺的平均血药浓度(C晨间平均)为 500ng/ml 至 2000ng/ml。
20.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述金刚烷胺为金刚烷胺盐酸盐或者金刚烷胺硫酸盐。
21.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物包含50mg至600mg的金刚烧胺或者其药学上可接受的盐。
22.权利要求21所述的方法，其中所述组合物以I个、2个、3个或者4个单位剂型的方式施用，其中每个单位剂型的制剂包含IOOmg至175mg的金刚烷胺或者其药学上可接受的盐。
23.权利要求21所述的方法，其中所述组合物以I个或2个单位剂型的方式施用，其中每个单位剂型的制剂包含130mg至210mg的缓释金刚烷胺或者其药学上可接受的盐。
24.权利要求22所述的组合物，其中胶囊尺寸为#1。
25.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物包含200mg至350mg的金刚烷胺或者其药学上可接受的盐。
26.权利要求25所述的方法，其中所述组合物以2个单位剂型的方式施用，其中每个单位剂型的制剂包含IOOmg至175mg的金刚烷胺或者其药学上可接受的盐。
27.权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述组合物包含50mg至200mg的金刚烧胺或者其药学上可接受的盐。
28.权利要求27所述的方法，其中所述组合物包含IOOmg至125mg的金刚烷胺或者其药学上可接受的盐。
29.权利要求28所述的方法，其中所述组合物包含IlOmg的金刚烷胺盐酸盐。
30.前述权利要求中任一项所述的方法，其中，对空腹状态下的个人经口施用单剂量的所述组合物后，所得到的每毫克金刚烧胺的最大血药浓度(Cmax)为I. 6ng/ml至2. 4ng/ml,每毫克金刚烧胺的AUCQ_inf为40ng*h/mL至75ng*h/mL。
31.前述权利要求中任一项所述的方法，其中每日一次对个人经口施用一剂所述组合物后，所得到的稳态血药浓度曲线的特征在于 (i)每毫克金刚烧胺的Cmax为2.4ng/ml至4. 2ng/ml, (ii)每毫克金刚烧胺的Cmin为I.lng/ml至2. 6ng/ml,并且 (iii)每毫克金刚烧胺的AUCch24 为 44ng*h/mL 至 83ng*h/mL。
32.权利要求31所述的方法，其中所述稳态血药浓度曲线的特征还在于 (iv)在所述施用后至少I小时以内金刚烷胺的血药浓度没有增加；并且(V)Cmax/Cmin 比值为 I. 5 至 2. O。
33.权利要求32所述的方法，其中所述稳态血药浓度曲线的特征还在于 (iv)在所述施用后至少2小时以内金刚烷胺的血药浓度没有增加；并且(V) Cmax/Cmin 比值为 I. 7 至 I. 9。
34.前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过使用500ml37°C的水作为溶出介质，并利用USP装置II (桨法)以50rpm的转速测得，所述组合物的金刚烷胺体外溶出曲线在2小时的时候溶出度不超过25%，6小时的时候溶出度为40%至80%，12小时的时候溶出度为至少80%。
35.前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过使用500ml37°C的水作为溶出介质，并利用USP装置II (桨法)以50rpm的转速测得，所述组合物的金刚烷胺体外溶出曲线在2小时的时候溶出度不超过25%，6小时的时候溶出度为25%至55%，12小时的时候溶出度为至少80%。
36.前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过使用500ml37°C的水作为溶出介质，并利用USP装置II (桨法)以50rpm的转速测得，所述组合物的金刚烷胺体外溶出曲线在I小时的时候溶出度不超过20%，2小时的时候溶出度为25%至45%，4小时的时候溶出度为50%至80%，8小时的时候溶出度为至少80%。
37.权利要求34所述的方法，其中所述金刚烷胺的体外溶出曲线的特征还在于金刚烷胺的释放率在I小时的时候不超过10%，4小时的时候为30%至50%，并且在12小时的时候为至少90%。
38.前述权利要求中任一项所述的方法，其中在单剂量施用所述组合物后，所述组合物的AUC曲线的特征为0至4小时的那部分AUC小于AUCQ_inf的5% ;0至8小时的那部分AUC为AUCQ_inf的约5%至15% ；0至12小时的那部分AUC为AUC0_inf的约10%至40% ；0至18小时的那部分AUC为AUCVinf的约25%至60% ；0至24小时的那部分AUC为AUCcwnf的约40%至 75%。
39.前述权利要求中任一项所述的方法，其中在稳态条件下每日一次定量施用所述组合物后，所述组合物的AUC曲线的特征为0至4小时的那部分AUC为AUC24的约2%至25% ；O至8小时的那部分AUC为AUC24的约15%至50% ；0至12小时的那部分AUC为AUC24的约30%至70% ；0至18小时的那部分AUC为AUC24的约60%至95%。
40.一种用于权利要求8至39中任一项所述的方法中的药物组合物，其中所述组合物用于经口施用，并且包括用于口服的胶囊，该胶囊包含多个丸粒，其中每个所述丸粒包含 (a)丸芯，该丸芯包含金刚烷胺或其药学上可接受的盐，以及 (b)包裹所述丸芯的缓释包衣。
41.权利要求40所述的药物组合物，其中所述缓释包衣包含乙基纤维素，并且包含聚维酮和羟丙基甲基纤维素中的至少一者、以及增塑剂。
42.权利要求40或41中任一项所述的药物组合物，其中所述丸芯包含包覆到芯种上的粘合剂、以及金刚烷胺或者其药学上可接受的盐。
43.权利要求42所述的药物组合物，其中，相对于所述丸芯和所述缓释包衣的总重量，所述金刚烷胺的含量为40重量％至60重量％，所述粘合剂的含量为I重量％至25重量％，所述芯种的含量为8重量％至25重量％,所述乙基纤维素的含量为10重量％至20重量％,所述聚维酮的含量为I重量％至4重量％，并且所述增塑剂的含量为I重量％至4重量％。
44.权利要求40至43中任一项所述的药物组合物，还包含位于所述丸芯和所述缓释包衣之间的密封包衣。
45.权利要求42至44中任一项所述的药物组合物，其中所述丸芯包含选自由羟丙基甲基纤维素、共聚维酮、以及它们的混合物组成的组中的粘合剂。
46.权利要求42至45中任一项所述的药物组合物，其中所述增塑剂选自由中链甘油三酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯及蓖麻油构成的组。
47.一种对需要金刚烷胺的个人施用金刚烷胺或者其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括经口施用权利要求40至46中任一项所述的组合物。
48.一种对需要接受治疗的个人的帕金森病进行治疗的方法，所述方法包括经口施用权利要求40至46中任一项所述的组合物。
49.一种药物组合物，该组合物适合于每日一次经口施用给需要该组合物的患者，所述组合物包含治疗有效量的缓释形式的金刚烷胺或者其药学上可接受的盐，所述组合物能够以每日单次施用量不超过2个尺寸为O号或者更小的胶囊的量施用。
50.权利要求47所述的组合物，其包含IlOmg至230mg的金刚烷胺或者其药学上可接受的盐。
51.权利要求47所述的药物组合物，通过使用500ml37°C的水作为溶出介质，并利用USP装置II (桨法)以50rpm的转速测得，所述药物组合物的金刚烷胺体外溶出曲线在2小时的时候溶出度不超过25%，6小时的时候溶出度为40%至80%，12小时的时候溶出度为至少 80%ο
52.权利要求47所述的药物组合物，其包含多个丸粒，每个所述丸粒包含(a)丸芯，所述丸芯包含金刚烷胺或者其药学上可接受的盐；以及(b)包裹所述丸芯的缓释包衣。
53.权利要求50所述的药物组合物，其中所述缓释包衣包含乙基纤维素，并且包含聚维酮和羟丙基甲基纤维素中的至少一者、以及增塑剂。
54.权利要求51所述的药物组合物，其中所述丸芯包含包覆到芯种上的粘合剂、以及金刚烷胺或者其药学上可接受的盐。
55.权利要求52所述的药物组合物，其中，相对于所述丸芯和所述缓释包衣的总重量，所述金刚烷胺的含量为40重量％至70重量％。
56.权利要求52所述的药物组合物，其中所述丸芯包含芯种，所述芯种包含直径在100微米和500微米之间的微晶纤维素或糖。
57.权利要求47所述的药物组合物,其中堆密度在O.5gm/cm3至lgm/cm3之间。
58.权利要求50至53中任一项所述的药物组合物，还包含位于所述丸芯和所述缓释包衣之间的密封包衣。
59.权利要求50至53中任一项所述的药物组合物，其中所述丸芯包含选自由羟丙基甲基 纤维素、共聚维酮、以及它们的混合物构成的组中的粘合剂。
60.权利要求50至53中任一项所述的药物组合物，其中所述增塑剂选自由中链甘油三酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯及蓖麻油构成的组。
61.权利要求50至53中任一项所述的药物组合物,还包含延迟释放包衣。
62.一种治疗个人的帕金森病的方法，所述方法包括经口施用权利要求47至61中任一项所述的组合物。
63.一种治疗个人的左旋多巴诱发性运动障碍的方法，所述方法包括经口施用权利要求47至61中任一项所述的组合物。
64.一种治疗个人的创伤性脑损伤的方法，所述方法包括经口施用权利要求47至61中任一项所述的组合物。
65.一种治疗个人疲劳的方法，所述方法包括经口施用权利要求47至61中任一项所述的组合物。
66.权利要求62至67中任一项所述的方法,包括在就寝时间之前不到3小时的时候施用权利要求47至61中任一项所述的组合物。
全文摘要
本申请描述了在夜间施用金刚烷胺以减轻正在接受金刚烷胺治疗的患者的睡眠障碍的方法，以及适合在夜间施用的缓释金刚烷胺组合物。
文档编号A01N33/02GK102883601SQ201080062914
公开日2013年1月16日 申请日期2010年12月2日 优先权日2009年12月2日
发明者格雷·文特, 加亚特里·塞思彦, 阿肖克·卡特戴尔, 卡维塔·韦尔马尼, 甘加达尔·加纳帕蒂, 迈克尔·科菲, 埃弗拉伊姆·舍克 申请人:阿达玛斯医药公司