用作抗糖尿病药剂的新的环状氮杂苯并咪唑衍生物的制作方法
【专利摘要】结构式(I)的新化合物是AMP-蛋白激酶的活化剂，并可用于治疗、预防和抑制AMPK活化的蛋白激酶所介导的疾病。本发明的化合物可用于治疗II型糖尿病、高血糖症、代谢综合征、肥胖症、高胆固醇血症和高血压。
【专利说明】用作抗糖尿病药剂的新的环状氮杂苯并咪唑衍生物
[0001]发明背景
糖尿病的特征为:在禁食状态下或在口服葡萄糖耐量试验期间给予葡萄糖之后，血浆葡萄糖水平升高(高血糖症)。在I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)中，患者产生很少的胰岛素，或不产生胰岛素，胰岛素是调节葡萄糖使用的激素。在II型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)中，胰腺中的胰岛细胞还产生胰岛素。II型糖尿病患者对于胰岛素在主要胰岛素敏感组织(包括肌肉、肝和脂肪组织)中刺激葡萄糖和脂类代谢的的效果具有抗性。这些患者通常具有正常的胰岛素水平，并且可能患有高胰岛素血症(血浆胰岛素水平升高)，这是由于他们需要通过分泌(secreting)高数量胰岛素而补偿降低的胰岛素效果(Polonsky, Int.J.0bes.Relat.Me tab.Disord.24 Suppl 2: S29-31, 2000)。胰岛素抵抗基本上不是由胰岛素受体数量减少所引起的，而是胰岛素受体结合后的缺陷所引起的，这还没有被完全理解。这种对胰岛素反应的缺乏，导致葡萄糖在肌肉中的吸收、氧化和储存时不充分的胰岛素介导的活化，和在脂肪组织中脂解以及在肝中的葡萄糖产生和分泌时不充分的胰岛素介导的抑制。最终，由于不能适当地补偿胰岛素抵抗，患者可能形成糖尿病。在人中，胰岛中的细胞最初通过增加胰岛素输出量来补偿胰岛素抵抗。相对于非糖尿病性的胰岛素抵抗个体，由于β_细胞质量的不适当提高(或实际降低)所引起的II型糖尿病，明显是由于β -细胞的细胞程序死亡提高所造成的(Butler等人，Diabetes52:102-110, 2003)。
[0002]持久性的或无控制的高血糖症与增加和过早发病与致死有关。通常，异常葡萄糖体内平衡直接和间接地与肥胖症、高血压和脂质、脂蛋白与载脂蛋白代谢的改变以及其它代谢和血液动力学疾病相关。II型糖尿病患者显著地提高大血管和微血管并发症的危险，包括动脉粥样硬化，冠心病，中风，周围血管疾病，高血压，肾病，神经病和视网膜病。因此，葡萄糖体内平衡、脂类代谢、肥胖症和高血压的有效治疗控制在糖尿病的临床控制和治疗方面是极其重要的。
[0003]患有胰岛素抵抗的患者常常显现一些被统称为综合征X或代谢综合征的症状。代谢综合征的患者形成动脉粥样硬化和冠心病的危险提高。
[0004] 目前存在一些治疗II型糖尿病的方法，每个方法具有其本身的局限性和潜在危险。体育锻炼和降低卡路里饮食摄入常常显著地改善糖尿病的症状，并且是通常推荐的II型糖尿病和与胰岛素抵抗相关的糖尿病前期症状的一线治疗方法。由于十分稳固的久坐生活方式和过量的食物消耗，尤其是含有高数量油脂和碳水化合物的食品，这种治疗的依从性通常很差。糖尿病的药物治疗主要集中在病理生理学的三个领域:(I)肝脏葡萄糖产生(双缩胍，例如，苯乙双胍和二甲双胍)，(2)胰岛素抵抗(PPAR激动剂，例如，罗格列酮，曲格列酮，engliazone,巴格列酮，MCC-555，萘格列酮，T-131，LY-300512，LY-818 和吡格列酮)，
(3)胰岛素分泌(磺酰脲，例如，甲苯磺丁脲，格列甲嗪和格列美脲(glimipiride)) ； (4)肠促胰岛激素模拟物(GLP-1衍生物和类似物,例如,艾塞那肽(exenatide)和liraglitide)；和(5)肠促胰岛激素降解的抑制剂(DPP-4抑制剂，例如，西他列汀)。
[0005]糖尿病的许多现行治疗法具有不希望有的副作用。苯乙双胍和二甲双胍可以引起乳酸性酸中毒、恶心/呕吐和腹泻。二甲双胍比苯乙双胍的副作用危险低，并且普遍地是II型糖尿病治疗的处方。目前销售的PPARY激动剂是在降低血浆葡萄糖和血色素AlC方面的效果很一般，并且不会极大地改善脂类代谢或脂质特性。磺酰脲和相关的胰岛素促泌剂可以促使胰岛素分泌，即使葡萄糖水平低的时候，导致血糖过低症，在严重的情况下，这可能是致命的。因此，必须小心地控制给予胰岛素促泌剂。因此，还需要通过新的作用机理工作而且副作用更小的糖尿病治疗法。
[0006]AMP活化的蛋白激酶(AMPK)已经被确定为碳水化合物和脂肪酸代谢的调节剂，在对环境和营养应激的响应过程中，其有助于保持能量平衡。有证据说明，AMPK的活化，通过降低葡萄糖生成和重新形成脂肪(脂肪酸和胆固醇合成)，并且通过提高脂肪酸氧化和骨骼肌葡萄糖吸收，对脂质和葡萄糖代谢产生许多有益效果。抑制ACC(通过AMPK所引起的磷酸化)可导致脂肪酸合成降低和脂肪酸氧化增加，同时，抑制HMG-CoA还原酶(通过AMPK所引起的磷酸化)可导致胆固醇合成降低(Carling, D.等人，FEBS Letters223:217(1987))。
[0007]在肝中，AMPK活化导致脂肪酸和胆固醇合成降低，抑制肝脏葡萄糖产生，增加脂肪酸氧化。已经表明，在肝和肌肉中，AMP活化的蛋白激酶通过甘油-3-磷酸酰基转移酶来调节三酰甘油合成和脂肪酸氧化(Muoio，D.Μ.等人，Biochem.J.338:783(1999))。AMPK的另一种酶作用物(substrace)(肝细胞核因子_4 α )，已经证明其涉及I型成年型糖尿病(Leclerc，1.等人，Diabetes 50:1515(2001))。相信通过AMPK活化调节的其它方法包括:在骨骼肌中刺激葡萄糖转运，以及在肝中调节脂肪酸和葡萄糖代谢的主要基因(Hardie, D.G.和 Hawley, S.A., Bioessays 23: 1112(2001)，Kemp, B.E.等人，Biochem.Soc.Transactions 31:162 (2003), Musi, N.和 Goodyear, L.J.CurrentDrug Targets-1mmune, Endocrine and Metabolic Disorders 2:119 (2002); Lochhead,P.A.等人，Diabetes 49:896 (2000);和 Zhou, G.等人，J.0f Clin.1nvest.108:1167(2001)。
[0008]在肥胖症和II型糖尿病的 啮齿类动物模型中，体内研究已经证明了紧急和长期给予AMPK活化剂AICAR的下列有益效果:I)改善胰岛素抵抗糖尿病(ob/ob)小鼠的葡萄糖体内平衡；2)降低ob/ob和db/db小鼠的血糖浓度,给药8周之后,血糖降低35% ;和3)在显示胰岛素抵抗综合征特征的大鼠中，代谢失调减轻，血压降低(Bergeixm，R.等人，Diabetes 50:1076(2001) ; Song, S.Μ.等人，Diabetologia 45:56(2002) ; Halseth,A.E.等人，Biochem.and Biophys.Res.Comm.294:798 (2002);和 Buhl, E.S.等人，Diabetes 51: 2199(2002))。给予肥胖 Zucker(fa/fa)大鼠 7 周 AICAR 的进一步研究，通过口服葡萄糖耐量试验评价表明，血浆甘油三酯和游离脂肪酸降低；HDL胆固醇增加；葡萄糖代谢正常化(Minokoshi, Y.等人，Nature 415: 339(2002))。显性负性(dominantnegative)的AMPK在转基因小鼠的骨骼肌中的表达，已经证明AICAR对刺激葡萄糖转运的效果依赖于 AMPK 活化(Mu, J.等人，Molecular Cell 7: 1085(2001))。
[0009]最近的数据还说明，AMPK活化与抗糖尿病药物二甲双胍的葡萄糖和脂质降低效果有关。已经证明，高浓度的糖尿病药物二甲双胍可以体内活化AMPK(Zhou，G.等人，J.0fClin.1nvest.108: 1167(2001) ; Musi, N.等人 Diabetes 51: 2074(2002))。
[0010]基于这些研究，人们期望，AMPK在肝中的体内活化可以降低肝葡萄糖排出量、改善总体葡萄糖体内平衡、降低脂肪酸和胆固醇合成、增加脂肪酸氧化。人们预期，刺激骨骼肌中的AMPK可增加葡萄糖吸收和脂肪酸氧化，同时改善葡萄糖体内平衡，改善胰岛素作用。最后，增加能量消耗应该使体重降低。另据报道，血压降低是AMPK活化的结果。
[0011]脂肪酸合成增加是许多肿瘤细胞的特征，因此，通过AMPK活化来降低脂肪酸的合成还可以用作癌症治疗。AMPK的活化还可以用于治疗脑缺血事件(Blazquez，C.等人，J.Neurochem.73: 1674(1999));防止反应性氧物种的伤害(Zhou, Μ.等人，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.279: E622 (2000));改善局部循环系统(Chen, Z.-P.,等AAMP-activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase.FEBSLetters 443: 285(1999))。
[0012]人们预期，活化AMPK的化合物通过改善葡萄糖和脂类代谢和降低体重，可用于治疗II型糖尿病，肥胖症，高血压，血脂异常，癌症和代谢综合征，以及心血管疾病，例如心肌梗塞和中风。还需要适合用作人类药物的、具有药物动力学和药效特性的有效的AMPK活化剂。
[0013]苯并咪唑化合物公开在下列中:WO 2010/051206 ；W0 2010/051176 ；W02010/047982 ；W0 2010/036613 ；W0 93/07124 ；W0 95/29897 ；W0 98/39342；W0 98/39343 ；WO 00/03997；W0 00/14095 ；W0 01/53272；W0 01/53291 ；W0 02/092575；W0 02/40019 ；W003/018061 ;W0 05/002520 ;W0 05/018672 ;W0 06/094209 ；US 6,312, 662 ；US 6,489, 476 ；US 2005/0148643 ；DE 3 316 095 ;JP 6 298 731 ；EP 0 126 030 ；EP 0 128 862 ；EP 0129 506;和 EP 0 120 403。AMPK 活化剂公开在下列中:W0 08/006432 ;W0 05/051298 ;W005/020892 ；US 2007/015665 ；US 2007/032529 ；US 2006/287356 ;和 US 2005/038068。
[0014]本发明概述
本发明涉及结构式I的新的苯并咪唑衍生物:
【权利要求】
1.结构式I的化合物:
2.按照权利要求1的化合物，其中: T选自:CR3, N和N-氧化物； U选自=CR1, N和N-氧化物； V选自:CR2，N和N-氧化物； W选自:CR4，N和N-氧化物， 条件是，T、U、V和W中的至少一个是N或N-氧化物； X不存在，或选自:
(1)-CH2-,
(2)-CHF-，
(3)-CF2-,
(4)-S-,
(5)-O-,
(6)-O-CH2-?
(7)-NH-，
(8)-C(O)-,
(9)-NHC (O)-，(10)-C(O)NH-,
(11)-NHSO2-,
(12)-SO2NH-,和
(13)-CO2-, 其中每个CH2是未取代的或被I或2个选自下列的取代基取代:羟基，卤素，NH2, CV6烷基，CO2H, CO2CV6烷基，COCh烷基，苯基和-CH2苯基，且其中每个NH是未取代的或被I个选自下列的取代基取代=Ch烷基，CO2H, CO2Ch烷基，COCV6烷基，苯基和-CH2苯基； Y选自:
(1)C3-J0环烷基，
(2)C3_10环烯基， (3)C2_10环杂烷基，
(4)C2-10环杂纟布基， (5)芳基，和 (6)杂芳基， 其中环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自Rb的取代基取代； Z选自: (1)氧代，
(2)-CN,
(3)-CF3,
(4)-C^6 烷基，
(5)-(CH2)t-卤素，
(6)- (CH2) fOCH 烷基，
(7)-(CH2)nCO2H,
(8)-(CH2)nOCOH,
(9)-(CH2)nCO2Ri,
(10)-(CH2)nOCORi,
(11)-(CH2)nOH,
(12)-(CH2)nC(O)N(Rg)2,
(13)-(CH2)nC(O) (CH2)nN(Rg)2,
(14)-(CH2)nOC(O) (CH2)nN(Rg)2, (15)-(CH2)烷基，
(16)-(CH2)nNHSO2Ri, (17)-(CH2)烷基，
(18)-(CH2)nSO2NHRg,
(19)-(CH2)nSO2NHC (O) Ri,
(20)-(CH2)nSO2NHCO2Ri,
(21)-(CH2)nSO2NHCON(Rg)2,
(22)-(CH2)nC(O)NHSO2Ri,(23)-(CH2)nNHC(O)N(Rg)2,
(24)- (CH2) nC3_10 环烷基-CO2Re, (25)杂芳基，
(26)_(:2_1(|环杂烯基，和
(27)-C2_1(l环杂烷基， 其中每个CH2是未取代的或被I或2个选自C^6烷基、-OH和-NH2的取代基取代，其中每个NH是未取代的或被I个选自Re的取代基取代，其中每个烷基、环烷基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自Re的取代基取代； 每个R1和R2独立地选自: (1)氢， (2)卤素，
(3)CN,
(4)CF3, (5)-Cm 烷基，
(6)_C2_6 烯基，
(7)-C2_6 炔基，
(8)-(CH2)PC3_10 环烷基，
(9)- (CH2) PC3_7 环烷基-芳基， (10)- (CH2)PC3_7环烷基-杂芳基， (11)-(CH2)pU烯基， (12)-(CH2)PC4_7 环烯基-芳基， (13)-(CH2)PC4_7环烯基-杂芳基， (14)-(CH2)pC2,环杂烷基， (15)-(CH2)pC2,环杂烯基，
(16)-(CH2)p 芳基，
(17)-(CH2)p 芳基-C3_7 环烷基， (18)-(CH2)p芳基-C2_7环杂烷基， (19)-(CH2)p 芳基-芳基， (20)-(CH2)p芳基-杂芳基，
(21)-(CH2)p 杂芳基， (22)-C2_6烯基-烷基， (23)_C2_6烯基-芳基， (24)_C2_6烯基-杂芳基， (25)_C2_6烯基-C3_7环烷基， (26)-C2_6烯基-C3_7环烯基， (27)-C2_6烯基-C2_7环杂烷基， (28)-C2_6烯基-C2_7环杂烯基，
(29)-C2_6 炔基-(CH2) !_3-0-芳基， (30)_C2_6炔基-烷基，(31)_C2_6炔基-芳基， (32)_C2_6炔基-杂芳基， (33)-C2_6炔基-C3_7环烷基， (34)-C2_6炔基_C3_7环烯基， (35)_C2_6炔基-C2_7环杂烷基， (36)-C2_6炔基-C2_7环杂烯基，和
(37)-C(O)NH-(CH2)ch3 苯基， 其中每个CH2是未取代的或被I或2个选自下列的取代基取代:卤素，CF3, -OH, -NH2, -C^6烷基，-OCV6烷基，-NHCh烷基和-Nd6烷基)2，其中每个烷基、烯基和炔基是未取代的或被1、2或3个选自下列的取代基取代:卤素，CF3, -OH, -NH2, -(^6烷基，-OCh烷基，-NHCh烷基和-N((V6烷基)2，且其中每个环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、芳基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代， 条件是，R1和R2中的至少一个并且只有一个选自:氢，卤素，-CN, -CF3, -C1^6烷基，-C2_6烯基和-C2_6炔基； R3和R4是各自独立地选自: (1)氢，
(2)卤素，
(3)-C^6 烷基，
(4)-C2_6 烯基，
(5)-C2_6 炔基，
(6)-C3-J0 环烷基，
(7)-C3_1Q 环烯基， (8)芳基， (9)杂芳基，
(10)-CN,
(11)-CF3,
(12)-OH，
(13)-OC1^ 烷基，
(14)-NH2,
(15)-NHC1-J5 烷基， (16)-N^6 烷基)2，
(17)-SC1^ 烷基，
(18)-SOC1-J5 烷基，
(19)-SO2CV6 烷基，
(20)-NHSO2CV6 烷基，
(21)-NHC(O)Ch 烷基，
(22)-SO2NHCV6 烷基，和
(23)-C (O) NHC1^ 烷基； R5选自:(1)氢，(2)-Cm 烷基，(3)-CH2CO2H，和(4)-CH2CO2Ch 烷基;每个Ra独立地选自:(1)卤素，(2)氧代，(3)-(CH2)mOH,(4)-(CH2)mN(Rj)2,(5)-(CH2)fflNO2,(6)-(CH2)mCN,(7)-C^6 烷基，(8)-(CH2)fflCF3,(9)-(CH2)mOCF3,(10)-OCH2OCV6 烷基 ，(11)-(CH2)mC(O)N(Rj)2,(12)-(CH2)mC (=N-OH) N (Rj)2,(13)-(CH2) WCh 烷基，(14)-(CH2)mO-(CH2) m_C3_7 环烷基，(15)-(CH2)m0-(CH2)m-C2_7 环杂烷基，(16)-(CH2)mO-(CH2)m-芳基，(17)-(CH2)mO-(CH2)m-杂芳基，(18)-(CH2)mSC^6 烷基，(19)-(CH2)mS (O)Ch 烷基，(20)-(CH2)mSO2US,(21)-(CH2)mS02C3_7 环烷基，(22)-(CH2) mS02C2_7 环杂烷基，(23)-(CH2)mSO2-芳基，(24)-(CH2)mSO2-杂芳基，(25)- (CH2)》0興_6 烷基，(26)- (CH2) mS02NHC3_7 环烷基，(27)- (CH2)mS02NHC2_7 环杂烷基，(28)-(CH2)mSO2NH-芳基，(29)-(CH2)mSO2NH-杂芳基，(30)- (CH2) mNHSOfCu 烷基，(31)-(CH2)mNHS02-C3_7 环烷基，(32)- (CH2)mNHS02-C2_7 环杂烷基，(33)-(CH2)mNHSO2-芳基，(34)- (CH2) mNHS02NH-杂芳基，(35)-(CH2)mC(O)Rf,
(36)-(CH2)mC(O)N(Rj)2,
(37)-(CH2)mN(Rj)C(O)N(Rj)2,
(38)-(CH2)mCO2H,
(39)-(CH2)mOCOH,
(40)-(CH2)mCO2Rf,
(41)-(CH2)mOCORf,
(42)_(CH2)mC3_7 环烷基，
(43)_(CH2)mC3_7 环烯基，
(44)- (CH2)mC2_6 环杂烷基，
(45)- (CH2)mC2_6 环杂烯基，
(46)-(CH2)m 芳基，和
(47)-(CH2)m 杂芳基， 其中每个CH2是未取代的或 被I或2个选自下列的取代基取代:氧代，-(CH2)0_3OH, -CN, -NH2, -NH(C卜6 烷基)，-N(C1^ 烷基)2, -C卜6 烷基,-OC^6 烷基，卤素，-CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1^烷基，_C3-7环烷基，苯基，CH2苯基，杂芳基和CH2杂芳基，其中烷基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代:氧代，-(CH2) o_3OH, -CN, -NH2, -NH((V6烷基)，-N((V6烷基)2，-C1^6烷基，-OCV6 烷基，卤素，-CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2CV6 烷基，-SO2CV6 烷基，_。3_7 环烷基，苯基，CH2苯基，杂芳基和CH2杂芳基； 每个Rb独立地选自: (1)氢，
(2)-C^6 烷基，
(3)-C3-S环烷基，
(4)-C3_6环烯基， (5)-C2_6环杂烷基， (6)_C2_6环杂烯基， (7)芳基， (8)杂芳基，
(9)-(CH2)t-卤素，
(10)-(CH2)s-OH,
(11)-NO2,
(12)-NH2,
(13)-NH (C1^ 烷基)， (14)-N^6 烷基)2，
(15)-OC^6 烷基，
(16)-(CH2)qCO2H, (17)-(CH2)qCO2US,
(18)-CF3,(19)-CN,
(20)-SO2CV6 烷基，和
(21)-(CH2)sCON(Re)2, 其中每个CH2是未取代的或被I或2个卤素取代，且其中每个烷基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基是未取代的或被1、2或3个卤素取代； 每个Rci独立地选自: (1)卤素， (2)氧代，
(3)-(CH2)rOH,
(4)-(CH2)rN(Re)2,
(5)-(CH2)rCN,
(6)-C^6 烷基，
(7)-CF3,
(8)-C卜6 烷基-0H,
(9)-OCH2OCV6 烷基 ，
(10)-(CH2)rOC1^6
(11)-OCH2 芳基，
(12)-(CH2)rSCh6 烷基，
(13)-(CH2)rC(O)Rf,
(14)-(CH2)rC(O)N(Re)2,
(15)-(CH2)rCO2H,
(16)-(CH2)rCO2Rf,
(17)_(CH2)rC3_7 环烷基，
(18)- (CH2) rC2_6 环杂烷基，
(19)-(CH2)r 芳基，和
(20)- (CH2) r 杂芳基， 其中每个CH2是未取代的或被I或2个选自下列的取代基取代:氧代，-OH, -CN, -N(Rh)2, -CV6 烷基，-OCh 烷基，卤素，-CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2Ch 烷基，_C3_7环烷基和杂芳基，其中烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代:氧代，-OH, -CN, -N(Rh)2, -C1^6烷基，-OC1^6烷基肩素，-CH2F，-CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2CV6 烷基，-C3-T 环烷基和杂芳基； 每个Re、Rg和Rh独立地选自: (1)氢， (2)-C1^烷基，和
(3)-O-C1-J5 烷基， 其中烷基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代:-0H，氧代，卤素，C^6烷基，-OC1-S 烷基，-NH2, -NH (C^6 烷基)和-N (C1^ 烷基)2 ； 每个P独立地选自: (I)氢，(2)Cm烷基， (3)C3_6环烷基，
(4)-C (O) Ri，和
(5)-SO2Ri, 其中烷基和环烷基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代:-0H，氧代，卤素，Cu 烷基，-OC1-J5 烷基，-NH2, -NH(Cu 烷基)和-N((V6 烷基)2 ； 每个Rf和Ri独立地选自: (1)Cm烷基， (2)C4_7环烷基， (3)C4_7环烯基， (4)C3_7环杂烷基， (5)C3_7环杂烯基， (6)芳基，和 (7)杂芳基， 其中烷基、环烷基、环烯基、环 杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代:氧代，-OH, -CN, -NH2, -C1^6烷基，-OC1^6烷基，卤素，-CH2F,-CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2CV6 烷基，_。3-7 环烷基和杂芳基；η 是 0、1、2、3 或 4 ;m 是 0、1、2、3 或 4 ;
P 是 0、1、2 或 3 ；
q 是 0、1、2、3 或 4 ;
r是0、1或2 ；
s 是 0、1、2、3 或 4 ;和
t 是 0、1、2、3 或 4， 或其可药用盐。
3.按照权利要求2的化合物，其中T是N或N-氧化物山是-0^-;￥是-0?2-;胃是-0?4-；或其可药用盐。
4.按照权利要求2的化合物，其中X选自:
(1)-ο-，和
(2)-O-CH2-； 或其可药用盐。
5.按照权利要求4的化合物，其中X是-O-;或其可药用盐。
6.按照权利要求2的化合物，其中Y选自: (1)C3_10环烷基， (2)C2_1Q环杂烷基，和 (3)芳基， 其中环烷基、环杂烷基和芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自Rb的取代基取代；或其可药用盐。
7.按照权利要求6的化合物，其中Y选自:(1)C3_7环烷基， (2)C2_1Q环杂烷基，和 (3)苯基， 其中每个环烷基、环杂烷基和苯基是未取代的或被1、2、3或4个选自Rb的取代基取代；或其可药用盐。
8.按照权利要求7的化合物，其中Z选自: (1)氧代，
(2)-CF3,
(3)-C^6 烷基，
(4)-(CH2)t-卤素，
(5)-(CH2)nCO2H,
(6)-(CH2)nOH,和
(7)- (CH2) ΑΟΧη 烷基， 其中每个CH2是未取代的或被I或2个选自C^6烷基、-OH和-NH2的取代基取代，其中每个烷基是未取代的或被1、2、3或4个选自的取代基取代；或其可药用盐。
9.按照权利要求8的 化合物，其中Z选自:
(1)-(CH2)nCO2H，和
(2)-(CH2)nOH, 其中每个CH2是未取代的或被I或2个选自下列的取代基取代:(^_6烷基，-OH和-NH2 ；或其可药用盐。
10.按照权利要求1的化合物,其中每个R1和R2独立地选自: (1)卤素，
(2)-C4-J0 环烯基， (3)-苯基， (4)-苯基-C2_8炔基-Cp8烷基， (5)-苯基-C2_3炔基-C3_7环烷基， (6)-苯基_C2_3炔基-C2_1Q环杂烷基， (7)-苯基-C3_7环烷基， (8)-苯基-C2_7环杂烷基， (9)-苯基-C2_1Q环杂烯基， (10)-苯基-芳基， (11)-苯基-杂芳基， (12)-杂芳基，和 (13)-C2_6炔基-苯基， 其中每个烷基、炔基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、芳基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，条件是，R1和R2中的至少一个并且只有一个选自卤素；或其可药用盐。
11.按照权利要求10的化合物，其中R1独立地选自:
(I)-C4_1Q 环烯基，(2)-苯基， (3)-苯基-C2炔基CV5烷基， (4)-苯基-C2_3炔基_C3_7环烷基， (5)-苯基_C2_3炔基-C2_1Q环杂烷基， (6)-苯基-C3_7环烷基， (7)-苯基-C2_7环杂烷基， (8)-苯基-C2_1Q环杂烯基， (9)-苯基-苯基， (10)-苯基-杂芳基， (11)-杂芳基，和 (12)-C2_6炔基-苯基， 其中每个烷基、炔基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、苯基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代；和R2选自卤素； 或其可药用盐。
12.按照权利要求11的化合物,其中每个R1独立地选自: (1)-苯基-C2_7环杂烷基， (2)-苯基-C2_1Q环杂烯基， (3)-苯基-苯基，和 (4)-苯基-杂芳基， 其中每个环杂烷基、环杂烯基、杂芳基和苯基是未取代的或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代；和R2是卤素； 或其可药用盐。
13.按照权利要求2的化合物，其中每个R1和R2独立地选自: (1)卤素，
(2)-C4-J0 环烯基， (3)-苯基， (4)-苯基-C3_7环烷基， (5)-苯基-C2_7环杂烷基， (6)-苯基-芳基， (7)-苯基-杂芳基， (8)-杂芳基，和 (9)-C2_6炔基-苯基， 其中每个炔基是未取代的或被1、2或3个选自下列的取代基取代:卤素，CF3, -OH, -NH2, -C1^6烷基，-OC1^6烷基，-NHCh烷基和-N((V6烷基)2，其中每个环烷基、环烯基、环杂烷基、苯基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，条件是，R1和R2中的至少一个并且只有一个选自卤素；或其可药用盐。
14.按照权利要求13的化合物，其中R1独立地选自:(1)-c4_1Q 环烯基， (2)-苯基， (3)-苯基-C3_7环烷基， (4)-苯基-C2_7环杂烷基， (5)-苯基-苯基， (6)-苯基-杂芳基， (7)-杂芳基，和 (8)-C2_6炔基-苯基， 其中每个炔基是未取代的或被1、2或3个选自下列的取代基取代:卤素，CF3, -OH, -NH2, -C1^6烷基，-OC1^6烷基，-NHCh烷基和-N((V6烷基)2，其中每个环烷基、环烯基、环杂烷基、苯基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代；和R2选自:卤素; 或其可药用盐。
15.按照权利要求14的化合物，其中每个R1独立地选自: (1)-苯基-C2_7环杂烷基，和 (2)-苯基-苯基， 其中每个环杂烷基和苯基是未取代的或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，和 R2选自卤素； 或其可药用盐。
16.按照权利要求2的化合物，其中R3是氢或不存在；R4是氢或不存在；R5是氢；或其可药用盐。
17.按照权利要求1的化合物，其中: T是N; U 是-CR1-； V是-CR2-； W 是-CR4-； X选自:
(1)-0-，和
(2)-O-CH2-； Y选自:
(1)-C3-J0 环烷基， (2)-C2_1Q环杂烷基，和 (3)-苯基， 其中环烷基、环杂烷基和苯基是未取代的或被1、2、3或4个选自Rb的取代基取代； Z选自: (1)氧代，
(2)-CF3,
(3)-C^6 烷基，(4)-(CH2)t-卤素，
(5)-(CH2)nCO2H,
(6)-(CH2)nOH,和
(7)- (CH2) ΑΟΧη 烷基， 其中每个CH2是未取代的或被I或2个选自C^6烷基、-OH和-NH2的取代基取代，其中每个烷基是未取代的或被1、2、3或4个选自Re的取代基取代； R1独立地选自:
(1)-C4_1Q 环烯基， (2)-苯基， (3)-苯基-C2炔基CV5烷基， (4)-苯基-C2_3炔基_C3_7环烷基， (5)-苯基_C2_3炔基-C2_1Q环杂烷基， (6)-苯基-C3_7环烷基， (7)-苯基-C2_7环杂烷基，
(8)-苯基-C2_1Q环杂烯基， (9)-苯基-苯基， (10)-苯基-杂芳基， (11)-杂芳基，和 (12)-C2_6炔基-苯基， 其中每个烷基、炔基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、苯基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代； R2选自卤素； R4是氢；和 R5是氢； 或其可药用盐。
18.按照权利要求2的化合物，其中: T是N; U 是-CR1-； V是-CR2-； V是-CR4-； X选自:
(1)-O-，和
(2)-O-CH2-； Y选自: (1)C3-J0环烷基， (2)C2_1Q环杂烷基，和 (3)苯基， 其中环烷基、环杂烷基和苯基是未取代的或被1、2、3或4个选自Rb的取代基取代； Z选自:(1)氧代，
(2)-CF3，
(3)-Cm 烷基， (4)-(CH2)t-卤素，
(5)-(CH2)nCO2H,
(6)-(CH2)nOH,和
(7)- (CH2) ΑΟΧη 烷基， 其中每个CH2是未取代的或被I或2个选自C^6烷基、-OH和-NH2的取代基取代，其中每个烷基是未取代的或被1、2、3或4个选自的取代基取代； R1独立地选自:
(1)-C4_1Q 环烯基， (2)-苯基， (3)-苯基-C3_7环烷基， (4)-苯基-C2_7环杂烷基， (5)-苯基-杂芳基， (6)-苯基-苯基， (7)-杂芳基，和 (8)-C2_6炔基-苯基， 其中每个炔基是未取代的或被1、2或3个选自下列的取代基取代:卤素，CF3, -OH, -NH2, -C1^6烷基，-OC1^6烷基，-NHCh烷基和-N((V6烷基)2，其中每个环烷基、环烯基、环杂烷基、苯基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代； R2选自卤素; R4是氢；和 R5是氢； 或其可药用盐。
19.按照权利要求2的化合物，其中: T是N; U 是-CR1-； V是-CR2-； W 是-CR4-； X 是-O-； Y选自: (1)C3_7环烷基， (2)C2_1Q环杂烷基，和 (3)苯基， 其中每个环烷基、环杂烷基和苯基是未取代的或被1、2、3或4个选自Rb的取代基取代； Z选自:
(I)-(CH2)nCO2H，和(2)-(CH2)nOH,其中每个CH2是未取代的或被I或2个选自C^6烷基和-OH的取代基取代；R1选自:(1)-苯基-C2_7环杂烷基，和(2)-苯基-苯基，其中每个环杂烷基和苯基是未取代的或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代；R2选自卤素；R4是氢；和R5是氢；或其可药用盐。
20.按照权利要求19的化合物，选自:
21.按照权利要求1的化合物，其中: T是N; U 是-CR1-； V是-CR2-； W 是-CR4-； X 是-O-； Y选自c2_1(l环杂烷基，其中每个环杂烷基是未取代的或被1、2、3或4个选自Rb的取代基取代； Z 选自:_(CH2)nOH; R1独立地选自: (1)-苯基-C2_1Q环杂烯基， (2)-联苯,和 (3)-苯基-杂芳基， 其中每个环杂烯基、苯基、联苯和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代； R2选自卤素; R4是氢；和 R5是氢； 或其可药用盐。
22.按照权利要求21的化合物，选自:
23.包含按照权利要求1的化合物和可药用载体的药物组合物。
24.包含按照权利要求1的化合物和选自辛伐他汀、依泽替米贝、它拉那班(taranabant)和西他列汀的化合物以及可药用载体的组合物。
25.按照权利要求1的化合物用于制备药物的用途，该药物在需要其的哺乳动物中用于治疗对AMP活化的蛋白激酶的活化产生反应的障碍、病症或疾病。
26.按照权利要求25的用途，其中障碍、病症或疾病选自:11型糖尿病、高血糖症、代谢综合征、肥胖症、高胆固醇血症和高血压。
27.按照权利要求25的用途，其中障碍、病症或疾病是II型糖尿病。
28.按照权利要求25的用途，其中障碍、病症或疾病是肥胖症。
29.在需要的患者中治疗对AMP活化的蛋白激酶的活化产生反应的障碍、病症或疾病的方法，该方法包括:给予治疗有效量的按照权利要求1的化合物。
30.按照权利要求29的方法，其中障碍、病症或疾病选自:11型糖尿病、高血糖症、代谢综合征、肥胖症、高胆固醇血症、高血压和癌症。
【文档编号】A01N43/58GK103476258SQ201280018539
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2012年2月23日 优先权日:2011年2月25日
【发明者】R.阿南德, J.M.阿普加, T.比夫图, P.陈, L.楚, V.J.科兰德里, G.董, J.F.德罗平斯基, D.冯, J.D.希克斯, J.蒋, A.J.金, K.J.利维特, B.李, X.钱, I.塞巴特, L.魏, R.R.维尔克宁, Z.吴 申请人:默沙东公司