包含C16:1n7-棕榈油酸酯的组合物和方法
【专利摘要】本文所述一种实施方式涉及例如营养品制剂或膳食补充剂的包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其衍生物的方法和组合物。所述包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其衍生物的方法和组合物安全地和有效地预防或减轻心血管疾病的表现，包含冠状动脉疾病和在受试者血管中的胆固醇积聚或脂质沉积。
【专利说明】包含Cl 6:1 n7-棕榈油酸酯的组合物和方法
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2011年3月3日申请的美国临时专利申请USSN61/449，015的优先权，其通过引入并入本文。
【技术领域】
[0003]本文所述的一种实施方式涉及包含C16:ln7棕榈油酸酯或其衍生物的方法和组合物，如营养品制剂和膳食补充剂。所述方法和组合物安全和有效地预防、缓解或逆转心血管疾病(包括冠状动脉疾病和在受试者血管中的胆固醇积聚或脂质沉积)的表现。
【背景技术】
[0004]心血管疾病是全球性的健康问题。根据德克萨斯心脏研究所(Texas HeartInstitute),心血管疾病每年在全世界导致1750万人死亡，且所有死亡人数的一半是在美国。超过8000万美国人患有心血管疾病以及每天约有2400人死于心血管疾病。冠状动脉疾病(CAD)——心血管疾病最常见的形式——是当今美国的死亡的首要原因。冠状动脉疾病通常由血管狭窄或动脉内腔变窄所引起，从而减少或完全阻断向心肌供血。随着脂肪碎片从血液中沉积，狭窄出现在动脉内膜。来自内弹性膜和血管中层的平滑肌细胞增生为内膜。从这些细胞产生的胶原蛋白和弹性蛋白积聚导致纤维斑块。随着该过程的持续，积聚在斑块的富含胆固醇的物质和坏死细胞导致其侵占动脉内腔。最终，斑块钙化并且硬化。狭窄的动脉腔不允许足够的血流量，导致部分心肌成为缺血性的。老斑块可能会破裂或血小板在该位点聚集从而产生血管内血块或血栓。通常由于斑块破裂和/或血栓形成造成的向心肌供血的突发性严重减少，导致急性心肌梗死。
[0005]心血管疾病，如冠状动脉疾病，在可能跨越数年的延长期限内发展。对于能在很长一段时间连续给药而足够安全(例如，作为预防剂)，但也足够明显有效地减少、预防或逆转心血管疾病(例如冠状动脉疾病和在受试者血管中的胆固醇积聚或脂质沉积)的急性症状的试剂存在相当大的需求。
[0006]发明概述
[0007]本文所述一种实施方式涉及包含C16:1η7棕榈油酸酯及其衍生物的方法和组合物，例如营养品制剂和膳食补充剂，其对于预防或缓解心血管疾病例如冠状动脉疾病具有高度安全和预料不到的效果。在一些实施方式中，提供用于预防或缓解受试者血管中胆固醇或脂质沉积的包含C16:1η7-棕榈油酸酯或其衍生物的组合物。
[0008]令人惊奇地发现，含有显著重量百分比(例如，大于20重量％)的C16:1η7_棕榈油酸酯及其衍生物的组合物，可用于有效地改变受试者的血脂分布，例如增加受试者血浆中高密度脂蛋白(HDL)相对低密度脂蛋白(LDL)的比例。
[0009]通常避免研究含有大于20重量％的C16:1η7_棕榈油酸酯的组合物，部分因为C16: 1η7-棕榈油酸酯难以纯化，并 且假如已被纯化会变得相对不稳定。基本上纯(99%)的C16:ln7-棕榈油酸由Sigma-Aldrich以超过200美元/克以在安瓿瓶中的形式出售。尽管在惰性气氛下，安瓿瓶中的C16:ln7-棕榈油酸由于其有限的保质期而具有过期日期。类似地，C16:ln7-棕榈油酸甲酯(99%)也具有有限的保质期，并且由Fluka以超过90美元/克出售。因此，基本上纯的C16:ln7-棕榈油酸衍生物是昂贵且相对不稳定的。
[0010]在天然油中发现了具有延长保质期的C16:ln7_棕榈油酸酯的低浓缩来源。例如，C16:ln7-棕榈油酸酯是澳洲坚果油和沙棘的组分(大约20重量％)。这两个昂贵的来源具有大约80重量％的帮助稳定C16:1η7-棕榈油酸酯的其他组分，但其必然稀释或抵消C16:ln7-棕榈油酸酯预防或缓解心血管疾病的能力。例如，澳洲坚果油和沙棘具有大约分别为65重量％和24重量％的C18:1η9-油酸盐，其能稀释C16:1η7_棕榈油酸酯的效果。C18:ln9-油酸盐和C16:ln7-棕榈油酸酯是难以分离的单不饱和脂肪酸。
[0011]此外，澳洲坚果油和沙棘包含大量的可能抵消C16:ln7_棕榈油酸酯预防或缓解心血管疾病能力的不健康饱和脂肪酸。具体地，沙棘包含大约22重量％的饱和C16:0-棕榈酸盐。根据美国心脏协会(AHA)作出的公开指南，以及特别地2003世界卫生组织(WHO)专家咨询报告，“饱和脂肪酸，比如肉豆蘧酸(C14:0)、棕榈酸(C16:0)和硬脂酸(C18:0)的摄入直接涉及心血管风险。”报告建议饱和脂肪酸的摄入限制在低于10%，并且理想地低于7%的饮食摄入。因此，部分由于这些油中存在饱和脂肪酸共代谢物，含有C16:1η7-棕榈油酸酯的天然油的心血管益处可能被降低。
[0012]因此，如上提及，在一个方面提供用包含C16:ln7_棕榈油酸酯及其衍生物的组合物来预防或缓解心血管疾病的方法，其中，不像天然油一样，C16:ln7-棕榈油酸酯衍生物的重量百分比超过组合物中任何其他单一成分的重量百分比。令人惊奇地，发现天然油例如澳洲坚果油衍生的含有大约20重量％的C16:1η7-棕榈油酸酯的组合物能减轻心血管疾病。因此，开发了方法来将天然油进一步精制和分级为包含大于20重量％的C16:1η7-棕榈油酸酯衍生物的组合物，其中C16:1η7-棕榈油酸酯衍生物的重量百分比超过组合物中任何其他单一成分的重量百分比 。这是特别有挑战性的，因为含有C16:ln7-棕榈油酸酯的天然油也包含饱和脂肪酸，例如C16:0-棕榈酸酯、单不饱和脂肪酸，例如C18:ln9-油酸酯以及其他多不饱和脂肪酸，它们是化学上类似于C16:ln7-棕榈油酸酯但必须降低相对于C16:ln7-棕榈油酸酯的浓度，直到C16:1η7-棕榈油酸酯衍生物的重量百分比超过组合物中任何其他单一成分的重量百分比。
[0013]在某些实施方式中，提供包含C16:ln7_棕榈油酸酯衍生物的膳食补充剂，其中所述C16:1η7-棕榈油酸酯衍生物的重量百分超过膳食补充剂中的任何其他单一成分的重量百分比。在其他实施方式中，提供包含C16:ln7-棕榈油酸酯衍生物的膳食补充剂，其中所述C16:1η7-棕榈油酸酯衍生物的重量百分超过膳食补充剂中的任何其他单一成分的重量百分比，并且其中组合物包含能延长组合物保质期的其他脂肪酸。
[0014]在某些实施方式中，C16:ln7_棕榈油酸酯衍生物的C16: 1η7_棕榈油酸酯部分获得自选自鱼、澳洲坚果、沙棘、牛脂、藻类、细菌、酵母或其组合的来源。在其他实施方式中，C16:1η7-棕榈油酸酯衍生物的C16:1η7-棕榈油酸酯部分获得自鱼。在一些实施方式中，所述鱼选自凤尾鱼(anchovies)、油緋鱼(menhaden)、青鍾鱼、緋鱼(herring)、鍾鱼、娃鱼、胡瓜鱼、金枪鱼、鲭鱼、磷虾或其组合。在一种实施方式中，所述鱼是凤尾鱼。在另一种实施方式中，所述鱼是青鳕鱼。
[0015]在一些实施方式中，膳食补充剂包含约30重量％至约90重量％的C16:ln7_棕榈油酸酯衍生物。在其他实施方式中，膳食补充剂包含约30重量％至约90重量％的C16:1η7-棕榈油酸酯衍生物。在一些实施方式中，膳食补充剂包含约35%至约60重量％的C16:ln7-棕榈油酸酯衍生物。在其他实施方式中，膳食补充剂包含约35%的C16:1η7_棕榈油酸酯衍生物。在其他实施方式中，膳食补充剂包含约45%的C16: 1η7-棕榈油酸酯衍生物。在其他实施方式中，膳食补充剂包含约50%的C16:ln7-棕榈油酸酯衍生物。在其他实施方式中，膳食补充剂包含约60%的C16:1η7-棕榈油酸酯衍生物。在上述每一种实施方式中，膳食补充剂可以进一步包含延长膳食补充剂保质期的其他脂肪酸。
[0016]在一些实施方式中，膳食补充剂包含降低的重量百分比的可能抵消C16:ln7_棕榈油酸酯预防或缓解心血管疾病能力的不健康饱和脂肪酸。例如，在一些实施方式中，膳食补充剂包含棕榈酸盐衍生物，其中C16:ln7-棕榈油酸酯衍生物与棕榈酸酯衍生物的比例(即，棕榈油酸酯:棕榈酸酯)是约2:1至约50:1。在其他实施方式中，C16: 1η7-棕榈油酸酯衍生物与棕榈酸酯衍生物的比例(即，棕榈油酸酯:棕榈酸酯)是约5:1至约15:1。在一些实施方式中，C16:ln7-棕榈油酸酯衍生物与棕榈酸酯衍生物的比例(B卩，棕榈油酸酯:棕榈酸酯)是约10:1至约20:1。在其他实施方式中，C16:1η7-棕榈油酸酯衍生物与棕榈酸酯衍生物的比例(即，棕榈油酸酯:棕榈酸酯)是约10:1。在一些实施方式中，C16:ln7-棕榈油酸酯衍生物与棕榈酸酯衍生物的比例(即，棕榈油酸酯:棕榈酸酯)是约20:1至约50:1。
[0017]在某些实施方式中，膳食补充剂包含降低的重量百分比的可能抵消C16:ln7_棕榈油酸酯预防或缓解心血管疾病能力的其他不饱和脂肪酸。例如，在一些实施方式中，膳食补充剂包含油酸盐衍生物，其中C16:ln7-棕榈油酸酯的重量百分比超过油酸盐衍生物的重量百分比。在一些实施方式中，C16: 1η7-棕榈油酸酯衍生物与油酸酯衍生物的比例(即，棕榈油酸酯:油酸酯)是约1.1:1至约50:1。在一些实施方式中，C16:ln7-棕榈油酸酯衍生物与油酸酯衍生物的比例(即，棕榈油酸酯:油酸酯)是约1.1:1至约2:1。
[0018]在一些实施方式，所述C16:1η7_棕榈油酸酯衍生物选自游离酸、盐、(C1-C4)烷基酯、单甘油酯、甘油二脂、甘油三脂，或其组合的顺式-C16:ln7-棕榈油酸酯衍生物。在一些实施方式中，顺式-C16:1η7-棕榈油酸酯衍生物是乙基酯。
[0019]在另一个方面，提供了用于治疗或预防受试者的心血管疾病或病症的方法，包括施用上述实施方式的任一种膳食补充剂。
[0020]在某些实施方式中，所述方法进一步包括改变受试者的血脂分布。在其他实施方式中，所述方法进一步包括预防或降低受试者血管中胆固醇的沉积。在某些方式中，受试者中至少一条血管的内腔直径被增加至少10%。在其他方式中，受试者中至少一条血管的腔直径被增加至少50%。在某些实施方式中，所述方法进一步包括预防或降低受试者血管中胆固醇相关的病变。在其他实施方式中，所述方法进一步包括增加受试者血清中高密度脂蛋白(HDL)相对于低密度脂蛋白(LDL)的比例。在某些实施方式中，所述方法进一步包括增加受试者血清中载脂蛋白Al (Apo-Al)相对于载脂蛋白B(Apo-B)的比例。在其他实施方式中，所述方法进一步包括在受试者中降低血压或预防血压升高。在某些实施方式中，受试者显示出收缩压至少降低lOmmHg。在其他实施方式中，受试者显示出收缩压至少降低20mmHg。在某些实施方式中，所述方法进一步包括预防或降低受试者的狭窄，或预防或降低血管成形术后受试者的再狭窄。
[0021]在某些实施方式中，所述方法进一步包括施用选自血管紧张素转换酶抑制剂(例如，贝那普利(benazepril)、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(Iisinopril)、喹那普利(quinapril))、血管紧张素受体阻滞剂(例如，氯沙坦(1sartan) )、β -受体阻滞剂(如酒石酸美托洛尔(metoprolol tartrate),倍他洛尔(betaxolol),纟颜沙坦(valsartan))、利尿剂(如氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide))、血管扩张剂(例如,硝酸异山梨酯(isosorbidedinitrate))、α -受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、HMG-CoA还原酶抑制剂(例如他汀类，如瑞舒伐他汀(Crestor⑧)、洛伐他汀(Mevacor⑧)、西立伐他汀(Baycol⑧)、氟伐他汀(Lescol⑧)、辛伐他汀(Zocor⑧)、普伐他汀(Pravachol⑧)和阿托伐他汀(Lipitor⑧))、贝特类(例如，氯贝丁酯(Atromid-S ?)),胆酸螯合剂(如消胆胺(cholestyramine)和考来替泊(Colestid?)和烟酸(niacin))、吉非贝齐(Lopid⑧和Gemcor ?)、依泽替米贝疗法、普罗布考(Panavir ?)的药物。在一种实施方式中，药物是HMG-CoA还原酶抑制剂。
【专利附图】
【附图说明】[0022]图1A显示来自喂食西方饮食的对照处理组的Apo-E基因敲除小鼠主动脉中存在显著的胆固醇衍生的斑块。胆固醇衍生的斑块由苏丹IV染色而可见。(最初染色的区域已用黑色的椭圆形遮盖从而改善清晰度。)
[0023]图1B显示来自喂食包含C16:ln7_棕榈油酸酯饮食的组的Apo-E基因敲除小鼠主动脉中缺乏显著的胆固醇衍生的斑块。胆固醇衍生的斑块由苏丹IV染色而可见。(最初染色的区域已用黑色的椭圆形遮盖从而改善清晰度。)喂食西方饮食的对照处理组的苏丹IV阳性染色区域的程度(图1A中)明显高于喂食包含C16:ln7-棕榈油酸酯饮食的组中的阳性染色的程度(图1B中)。
[0024]图2A显示主动脉根部的油红O染色，用来检测接受对照西方饮食的小鼠中动脉粥样硬化病变。
[0025]图2B显示主动脉根部的油红O染色，用来检测接受包含C16:ln7棕榈油酸酯饮食的小鼠中动脉粥样硬化病变。在接受包含C16:1η7棕榈油酸酯饮食的动物的主动脉根部窦的动脉粥样硬化程度存在显著降低。
[0026]图3显示来自喂食对照西方饮食(“对照”空心圆)和包含C16:1η7棕榈油酸酯饮食(“饮食”，即含有20重量％ CCO-油的饮食；阴影圆)的小鼠的胸降主动脉病变面积的数据。实心棒代表平均病变尺寸。CCO油具有约20重量％的C16:ln7棕榈油酸酯。病变面积以胸降主动脉的百分比计算。
[0027]图4显示用(A)鱼油或(B)包含C16:1η7棕榈油酸酯的组合物处理之后APO-E基因敲除小鼠中的相对的主动脉病变尺寸。用包含C16:ln7棕榈油酸酯的组合物处理之后APO-E基因敲除小鼠中染成红色的主动脉病变尺寸显著降低。
[0028]发明详述
[0029]定义
[0030]如本文所用，术语“斑块”是指血管中的脂质和/或胆固醇的沉积。
[0031]如本文所用，除非另有说明或从上下文是很明显的，涉及数字的术语“约”或“大约”通常包含落入该数字任一方向(大于或小于)的5%、10%、15%或20%范围内的数字(除了该数字将是可能值的小于O %或超过100%)。
[0032]如本文所用，术语“受试者”是指哺乳动物，包含但不限于狗、猫、马、牛、猪、绵羊、山羊、鸡、啮齿动物、或灵长类动物。受试者可以是但不限于宠物(如狗，猫)、农业家畜(如牛、马、猪、鸡等)、实验室动物(如小鼠、大鼠、兔等)。受试者包含人受试者。人受试者可以是儿童、成人或老人受试者。人受试者可以是任一种性别。
[0033]如本文所用，术语“单甘油酯”是指通过酯键共价连接至甘油分子的例如C16:ln7棕榈油酸基的脂肪酸链。如本文所用，术语“甘油二酯”是指通过酯键共价连接至甘油分子的例如C16:ln7棕榈油酸基的脂肪酸链，其中甘油分子通过另外一个酯键进一步连接到另外一个可能是或可能不是C16:1η7棕榈油酸基的脂肪酸链。如本文所用，术语“甘油三酯”是指通过酯键共价连接至甘油分子的例如C16:ln7棕榈油酸基的脂肪酸链，其中甘油分子通过另外两个酯键进一步连接到另外两个其中任一个或两个可能是或可能不是C16:1n7棕榈油酸基的脂肪酸链。
[0034]如本文所用，术语“组合物”包括治疗和饮食制剂，包括但不限于膳食补充剂、营养品制剂或药物制剂。另外，术语组合物、膳食补充剂、营养品制剂和药物制剂可在本文中互换使用。
[0035]如本文所用，术语“心血管疾病”、“心血管病症”包括心脏和血管系统的疾病，包含例如，动脉粥样硬化、短暂性脑缺血发作、心脏收缩功能障碍、心脏舒张功能障碍、动脉瘤、主动脉夹层、心肌缺血、急性心肌梗死(AMI )、急性ST段抬高性心肌梗死(STEMI )、急性非ST段抬高性心肌梗死(NSTEMI)、心绞痛、不稳定型心绞痛(UA)、和稳定型心绞痛(SA)、心肌梗死、充血性心脏衰竭、扩张型心肌充血性心肌病、肥厚型心肌病、限制性心肌病、肺心病、心律失常、心脏瓣膜病、心内膜炎、肺动脉栓塞、静脉血栓形成、外周血管疾病、外周动脉疾病。
[0036]如本文所用，术语“血管”包括动脉、静脉和毛细血管。“冠状血管”是指提供血液给心脏或输送血液离开心脏的血管。冠状血管的实例包括(但不限于)主动脉、右和左冠状动脉、肺静脉、肺动脉、旋动脉、左前降支动脉和腔静脉。
[0037]如本文所用，术语“血管成形术”或“经皮腔内血管成形术(PTA)”包括任何减少血管内狭窄的经皮腔内方法，无论是由存在动脉粥样硬化斑块、血栓、拴塞物和/或矿物质沉积所引起，还是通过例如球囊扩张、热消融、激光斑块旋切术、机械剃刀、取出、或超声波粉碎等多种手段中的任一个所引起。实例包括冠状血管成形术，也称为PTCA，和用于治疗外周血管疾病的血管成形术例如股胭动脉血管成形术。
[0038]如本文所用，术语“心血管病症相关的生物标志物”包括本领域已知来源于心脏组织和在患有心血管病症的受试者的循环中升高的生物标志物。示例性的心血管病症的生物标志物包括，但不限于，膜联蛋白V、β -烯醇化酶、心肌肌钙蛋白1、心肌肌钙蛋白Τ、肌酸激酶-MB、糖原磷酸化酶-BB、心脏型脂肪酸结合蛋白、C-反应蛋白、生长分化因子15、磷酸甘油酸变位酶-MB、S-100ao、肌红蛋白、肌动蛋白、肌凝蛋白和乳酸脱氢酶，或与此相关的标志物。参见，例如，Scirica, J.Am.Coll.Cardiol.55:1403-1415，2010。
[0039] 如本文所用，术语“狭窄”包括血管的病理性变窄。
[0040]如本文所用，术语“再闭塞”或“再狭窄”包括血管狭窄(即变窄)的再次发生，从而导致受限制的血流量。例如，再闭塞可涉及经处理以清除堵塞物或闭塞物且随后变成再阻塞的阻塞或变窄的动脉。再闭塞被定义为血管内腔周长减少例如约5%至约10%、约10%至约20 %、约20 %至约30 %、约30 %至约50 %、约50 %至约75 %或约75 %至约100 %。或者，再闭塞是指导致减少的器官灌注的狭窄。再闭塞可发生于患有例如心血管病症的受试者中O
[0041]如本文所使用，术语“血栓”包括在心血管系统中形成和存在的阻塞性或连接血管但不堵塞内腔的血块。
[0042]如本文所使用，术语“有效量”包括足以预防或缓解心血管疾病例如胆固醇沉积、血管狭窄或血管成形术之后再狭窄的表现的量。应认识到本领域有很多已知方法来确定给定应用的有效量。例如，用于确定剂量的药理学方法可以用于治疗学上下文中。
[0043]用于预防或缓解血管中胆固醇沉积的方法
[0044]已经发现包含C16:1η7_棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的组合物例如营养品制剂和膳食补充剂可令人惊奇地用于预防、减少或逆转一种或多种心血管疾病的表现。
[0045]在一个方面，提供了用于治疗或预防受试者的心血管疾病或病症的方法，包括施用包含C16:ln7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的组合物，例如营养品制剂和膳食补充剂。在一些实施方式中，心血管疾病选自急性冠脉综合征、动脉粥样硬化、短暂性脑缺血发作、心脏收缩功能障碍、心脏舒张功能障碍、动脉瘤、主动脉夹层、心肌缺血、心绞痛、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、急性ST段抬高性心肌梗死(STEMI)、急性非STEMI患者、充血性心脏衰竭、扩张型心肌充血性心肌病、肥厚型心肌病、限制性心肌病、肺心病、心律失常、心脏瓣膜病、心内膜炎、肺动脉栓塞、静脉血栓形成,和外周血管疾病。
[0046]在一些实施方式中，提供了包含C16:ln7_棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物，例如营养品制剂和膳食补充剂，其可用于预防、减少或逆转一种或多种冠状动脉疾病的表现。冠状动脉疾病是心血管疾病最常见的形式且通常由血管狭窄、血管部分或几乎完全阻塞(也称为血 管闭塞)所引起。狭窄通常由血管中包含脂质例如胆固醇的斑块的积累所引起。尽管狭窄可发生于人体内任何血管，特别的担心是冠状和颈动脉血管中的狭窄。例如，冠状动脉狭窄可导致流向心肌的血流量减少，可能导致心绞痛或心脏病发作。
[0047]在进一步的实施方式中，提供了包含C16:ln7_棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物，例如营养品制剂和膳食补充剂，其可令人惊奇地用于预防或减少受试者体内包含胆固醇的斑块的沉积。所述方法通常涉及口服施用包含C16:ln7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的营养品制剂或膳食补充剂。在进一步实施方式中，提供方法以预防或减少受试者的一条或多条血管中胆固醇的沉积，其中血管选自动脉、静脉和毛细血管。在一些实施方式中，提供包含C16:ln7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物，例如营养品制剂和膳食补充剂，其可特别用于预防、减轻或逆转受试者血管内包含脂质例如胆固醇的斑块的聚集。在某些实施方式中，受试者中至少一条血管的内腔直径增加至少10%。在其他实施方式中，受试者中至少一条血管的内腔直径增加至少50%。在另一种进一步的实施方式中，提供方法以预防或减少受试者血管中胆固醇相关的病变，其中胆固醇相关的病变选自初始病变、脂纹、中间病变、动脉粥样硬化、纤维粥样硬化(fibroatheroma)、和复杂病变。在某些实施例中,所述方法进一步包括预防或减少受试者血管中胆固醇相关的病变。在其他实施方式中，所述方法进一步包括增加受试者血清中高密度脂蛋白(HDL)相对于低密度脂蛋白(LDL)的比例。在某些实施方式中，所述方法进一步包括增加受试者血清中载脂蛋白Al (Apo-Al)的相对于载脂蛋白B (Apo-B)的比例。
[0048]在进一步的实施方式中，提供了施用或提供包含C16:ln7_棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的组合物例如营养品制剂或膳食补充剂的方法，用于预防或减少受试者血管中包含胆固醇的沉积物或斑块的沉积。在某些实施方式中，膳食补充剂将受试者血管中的斑块沉积减少了约1%到约10%，或约10%到约25%，或约25%到约50%，或约50%到约75%，或约75%到约99%。
[0049]用本文所述的包含C16:1η7棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物例如营养品制剂或膳食补充剂治疗的人类患者可以通过医生随访以跟踪方法和/或组合物的成功。在进一步的实施方式中，提供了方法以测量包含C16:ln7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的组合物例如营养品制剂和膳食补充剂的预防、减少或逆转受试者血管中斑块沉积的程度。存在用于检测和测量这种斑块或狭窄的多种方法。检测狭窄的一种方法是血管造影。血管造影需要向血管中插入导管，并将放射造影剂(如碘)释放入血液中。在放射造影剂的存在下，血管可在X射线仪下观察。在血液中的造影剂使得血管内表面在X射线图像上是可见的。该方法允许精确地确定是否存在狭窄。或者，获取动脉切片图像的计算机断层扫描(CT)可用于测量包含C16:1η7棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的组合物例如营养品制剂或膳食补充剂的有效性。
[0050]如本文所用，用本文所述的包含C16:ln7_棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂“预防”、“减少”和“逆转”的斑块或狭窄暗示血管内腔直径变窄的减少，从而使得血流量不低于对于特定的血管被认为是正常的值。临床医生或本领域熟练的从业人员熟知特定血管血流量的正常值。如本文所用，“预防”，“减少”和“逆转”也可以用于涉及内膜增生，并包括增殖率和血管平滑肌细胞的总数的20%或更高(50%或更高，或75%或更高)的任何减少。如本文所用，用本文所述的包含C16:1η7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂“预防”，“减少”和“逆转”也可以指血管内腔直径变窄的减少，从而使得治疗后内腔直径大于治疗前内腔直径的O至25%、25至50%或50%。
[0051]在一些实施方式中，冠状动脉血管造影用于测定治疗后血管的内腔直径。与治疗前相比治疗后内腔直径增加5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或更高，50%、55%、60%、65%、70%或更高、或75%，80%、85%、90%、95%或更高是治疗有效的指示。也可将治疗后血管的直径与参照远段和近段进行比较，以确定疗效。其他测量疗效的方法包括磁共振血管造影。在一些实施方式中，对患者进行短期(首次治疗后长达六个月)或长期(首次治疗后6个月或以上)监测以确定使用本文所述组合物治疗的效果。
[0052]因此，在一些实施方式中，本文所述的包含C16:ln7棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂的施用预防血管中形成由一种或多种血管造影所测定的斑块或狭窄。在进一步的实施方式中，组合物的施用减少血管中形成由一种或多种血管造影所测定的斑块或狭窄。在更进一步的实施方式中，组合物的施用减少血管中形成由一种或多种血管造影所测定的斑块或狭窄，其中所述减少是约1%至约10%、或约10%至约25%、或约25%至约50%，或约50%至约75%、或约75%至约99%。
[0053]测量疗效的其它方法包括血管内超声(IVUS)，其允许定量化内膜形成、内腔直径、斑块面积和体积。在进一步的实施方 式中，提供了方法用于检测狭窄，其依赖于被定位在患者皮肤上以感测心脏声音的麦克风、加速计或其它传感器。通常已知由于通过闭塞或部分闭塞血管的血流行进进入、通过和越过限制，其趋于从层流转变为湍流。也已知湍流血流趋于产生通过患者身体组织传播并可以在病人的皮肤上感受到的声波。这些声波具有非常低的声压水平(0-100分贝的等级)，也发生于跨越包含中度高频率(高达约1.2千赫)的扩大频率范围。这些声波趋于通过身体组织衰减，特别是在较高的频率时，因此需要具有非常高的灵敏度的传感器来测量。然而，这样的传感器确实存在，而且可以成功地用于检测狭窄。例如，参见，Padmanabhan等，Accelerometer Type Cardiac Transducer for Detection ofLow Level Heart Sounds, IEEE Transactions on Biomedical Engineering,第 40 卷第 I期，1993年I月。在进一步的实施方式中，将使用多普勒超声、踝臂指数、或心电图(ECG)来测量方法和组合物的疗效。多普勒超声利用特殊的探针来测量一条或多条动脉的血流的堵塞和速度。踝臂指数确定踝和臂的血压以测定受试者腿和足动脉中是否有斑块。ECG能检测心脏中任何异常的节律，因此，能检测心脏动脉中任何潜在的堵塞。
[0054]因此，在一些实施方式中，如通过从麦克风、加速计或其他传感器所获得的数据所测定，本文所述的包含C16:1η7棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂的施用预防血管中斑块或狭窄的形成。在进一步的实施方式中，如通过从麦克风、加速计或其他传感器所获得的数据所测定，方法和/或组合物的施用减少血管中斑块或狭窄的形成。在另一种实施方式中，如通过从麦克风、加速计或其他传感器所获得的数据所测定，方法和/或组合物的施用减少血管中斑块或狭窄的形成，其中所述减少是约1%至约10%、或约10%至约25%、或约25%至约50%、或约50%至约75%或约75%至约 99%。
[0055]预防或缓解血管成形术之后胆固醇沉积的方法
[0056]治疗狭窄的动脉通常涉及两个选项之一:旁路手术或经皮腔内血管成形术(PTA)，通常被称为血管成形术。虽然在为血流量提供可选择的路线方面是有效的，旁路手术是一种高风险和高成本的方法。相反，血管成形术是一种更安全、侵入更少、更便宜的治疗方法。
[0057]血管成形术已被证明是用于打开阻塞或狭窄的血管并恢复血流量的成功的治疗方法。然而，已经发现，血管内腔再狭窄或再次变窄经常会发生。在冠状动脉血管成形术的情况下，在该方法六个月内再狭窄发生于约20-50 %的病例中。不存在能用于处理血管成形术疗法的这种成本限制的已知疗法。
[0058]在一些实施方式中，提供包含C16:ln7_棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂，通过施用包含C16:ln7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的组合来预防、减少或逆转与血管成形术相关的血管狭窄或再狭窄。在一些实施方式中，提供包含C16:ln7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂来预防、减少、逆转或治疗狭窄或再狭窄，其中所述的狭窄或再狭窄的特征在于含有胆固醇的细胞外基质的沉积。在进一步的实施方式中，提供包含C16:ln7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂用于在血管成形术过程和手术引入支架之前预防、减少、逆转或治疗狭窄。在进一步的实施方式中，提供包含C16:1η7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂用于在血管成形术过程和手术引入支架之后预防、减少、逆转或治疗再狭窄。
[0059]预防或缓解高血压的方法
[0060]在一些实施方式中，提供包含C16:ln7_棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂用于在受试者中降低血压或预防血压升高，以及用于治疗或预防高血压或高血压前期。
[0061]通常，受试者在经过两次或更多次连续读数中具有收缩压为120至139毫米汞柱或舒张压为80至89毫米汞柱时可被认为是高血压前期。受试者在经过两次或更多次连续读数中具有收缩压/舒张压大于或等于140/90毫米汞柱时可被认为是高血压。
[0062]具有有升高的血压或高血压的个体处于发生众多疾病和并发症的显著高风险中。这些疾病和并发症的程度和严重性表明存在对降低血压以及治疗高血压或预防/逆转高血压进展的早期和有效治疗策略的迫切需要。相对较小的血压降低可以显著减少与高血压相关的共同发病率和共同死亡率。例如，在40-69岁的成年人中，收缩压降低20毫米汞柱(约相当于舒张压降低10毫米汞柱)与超过两倍的的因中风及其他血管疾病导致死亡的减少有关(Lewington等.(2002)Lancet 360:1903-1913)。具有升高血压的个体，包括高血压和高血压前期受试者，是异质群体。这部分因为与血压升高有关的多因素病因和众多潜在机制(Welsh等.(2004) Int J Clin Pract.58:956-63)。例如，升高的血压可能由其他潜在的疾病如慢性肾脏疾病或心血管疾病所引起。这些患者群体的异质性导致对于抗高血压疗法的各种响应(Laragh 等.Hypertensionl2:223-226)。[0063]因此，对于有效降低血压和治疗高血压和高血压前期的方法和组合物存在需求。通过提供包含C16:1η7棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的新颖方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂用于在受试者包括患有心血管疾病的受试者中降低血压以及治疗或预防高血压或高血压前期，这些需求得到解决和满足。这种方法和组合物可以单独使用或与目前的疗法联合，以在有需要的受试者中降低血压和治疗高血压或高血压前期。
[0064]平均动脉压(MAP)表示受试者的名义平均血压。MAP被定义为单个心动周期期间的平均动脉压。平均动脉压可以根据本领域技术人员接受和利用的任何方法来测定。例如，平均动脉压可以根据下面的方程式计算:(舒张压+ 1/3[收缩压一舒张压])(Rogers等.(2001)Ann Intern Med.134:1024-32)。在一种实施方式中，提供了包含 C16:1η7 棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的本发明方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂来降低具有升高的或高的血压或高血压的受试者的平均动脉压。
[0065]收缩压大于约140毫米汞柱或舒张压大于约90毫米汞柱的人受试者被认为是患有高血压。高血压可进一步分类为轻度高血压(第I阶段，收缩压在140至159毫米汞柱；舒张压在90至99毫米汞柱)、中度高血压(第2阶段，收缩压在160至179毫米汞柱；舒张血压在100至109毫米汞柱)、重度高血压(第3阶段，收缩压在180至209毫米汞柱；舒张压在110至119毫米汞柱)或极重度高血压(第4阶段，收缩压超过210毫米汞柱；舒张压超过120毫米汞柱)。因此，本文预期使用包含C16:1η7棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂治疗受试者以预防高血压，包括轻度高血压、中度高血压、重度高血压和极重度高血压。
[0066]在另一种实施方式中，用包含C16:1η7棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂治疗后，受试者或受试者组显示出收缩压降低了约I毫米汞柱至10毫米汞柱、或约10毫米汞柱至约25毫米汞柱、或约25毫米汞柱至约50毫米汞柱、或约50毫米汞柱至75毫米汞柱左右或约75毫米汞柱至约100毫米汞柱。
[0067]在另一种实施方式中，用包含C16:1η7棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂治疗后，受试者或受试者组显示出舒张压降低了约I毫米汞柱至约5毫米汞柱、或约5毫米汞柱至约10毫米汞柱、或约10毫米汞柱至20毫米汞柱左右、或约20毫米汞柱至约30毫米汞柱、或约30毫米汞柱至约40毫米汞柱或约40毫米汞柱至50毫米汞柱左右。
[0068]在某些方面，处于风险中的受试者是之前接受或目前正接受一种或多种血压药物，包括例如，血管紧张素转换酶抑制剂(如贝那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利)、血管紧张素受体阻滞剂(如氯沙坦)、β -受体阻滞剂(如酒石酸美托洛尔、倍他洛尔、缬沙坦)、利尿剂(如氢氯噻嗪)、血管扩张剂(例如，硝酸异山梨酯)、α -受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和他汀类药物治疗的受试者。
[0069]改善血脂分布的方法
[0070]在另一种实施方式中，包含C16:1η7棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂用于改变受试者的血脂分布，包括向有需要的受试者或受试者组提供或施用如本文所述的组合物。在某些实施方案中，受试者或受试者组患有高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合性血脂异常和/或甘油三酯升高。
[0071]不受理论的约束，预期包含C16:1η7棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的组合物具有许多健康益处，包括:Ca)降低受试者的LDL血浆浓度、(b)增加受试者的HDL血浆浓度、(c)降低受试者血管内胆固醇沉积的水平以及(d)降低受试者血管内病变的发生率。可以预期，益处(a)至(d)尽管潜在相关，但是是机理上独立且不同的益处。例如，最近的研究表明，动脉粥样硬化可独立于肥胖和胰岛素抗性而发生(参见J.Mark Brown等，Circulatioη.2008;118:1467-1475)。
[0072]在另一种实施方 式中，用包含C16:ln7棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂治疗或供给的受试者或受试者组的进食或空腹的基线甘油三酯水平(或在受试者组的情况下为中位数基线甘油三酯水平)为至少约300mg/dl、至少约 500mg/dl、至少约 700mg/dl、至少约 900mg/dl、至少约 1100mg/dl、至少约1300mg/dl 或至少约 1500mg/dl。
[0073]在另一种实施方式中，用包含C16:ln7_棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂治疗或供给的受试者或受试者组的游离C16:ln7-棕榈油酸酯的空腹基线绝对血浆水平(或在受试者组情况下为其平均值)为不大于约0.70nmol/ml>或不大于约0.50nmol/ml>或不大于约0.30nmol/ml>或不大于约0.1 Onmo I/ml或不大于约0.05nmol/ml。在另一种实施方式中，根据所述的方法治疗的受试者或受试者组的游离C16:ln7-棕榈油酸酯的基线空腹血浆水平(或其平均值)以总游离脂肪酸的百分比表示，为不超过约10%、不超过约5%、不超过约2%、不超过约1%或不超过约0.15%。在一种这种实施方式中，血浆游离C16:ln7-棕榈油酸酯和/或总脂肪酸水平在开始治疗之前测定。
[0074]在另一种实施方式中，用包含C16:ln7_棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂治疗或供给的受试者或受试者组的总脂肪酸的空腹基线绝对血浆水平(或其平均值)为不超过约250nmol/ml、不超过约150nmol/ml、不超过约100nmol/ml、或不超过约50nmol/ml。
[0075]在另一种实施方式中，用包含C16:ln7_棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的所述方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂治疗或供给的受试者或受试者组的空腹基线血浆、血清或红细胞膜C16:ln7-棕榈油酸酯水平为不大于约150μg/ml、不大于约100 μ g/ml、不大于约50 μ g/ml、不大于约25 μ g/ml、不大于约10 μ g/ml或不大于约I μ g/ml ο
[0076]在另一种实施方式中，本文所述的方法包括在施用本文所述组合物之前测量受试者的(或受试者组的平均值)基线脂质分布的步骤。在另一种实施方式中，方法包括鉴别具有一个或多个以下特征的受试者或受试者组的步骤:基线非-HDL-C值为约200mg/dl至约400mg/dl,例如至少约210mg/dl、至少约220mg/dl、至少约230mg/dl、至少约240mg/dl、至少约250mg/dl、至少约260mg/dl、至少约270mg/dl、至少约280mg/dl、至少约290mg/dl或至少约300mg/dl ;基线总胆固醇值为约250mg/dl至约400mg/dl,例如至少约260mg/dl、至少约270mg/dl、至少约280mg/dl或至少约290mg/dl ;基线vLDL_C值为约140mg/dl至约200mg/dl,例如至少约150mg/dl、至少约160mg/dl、至少约170mg/dl、至少约180mg/dl或至少约190mg/dl ;基线HDL-C值为约10至约60mg/dl,例如不超过约40mg/dl、不超过约35mg/dl、不超过约30mg/dl、不超过约25mg/dl、不超过约20mg/dl或不超过约15mg/dl ;和/或基线LDL-C值为约50至约300mg/dl，例如不低于约100mg/dl、不低于约90mg/dl、不低于约80mg/dl、不低于约70mg/dl、不低于约60mg/dl或不低于约50mg/dl。
[0077]在相关实施方式中，提供了包含C16:1η7棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的组合物例如营养品制剂或膳食补充剂，其向受试者或受试者组施用约I至约200周、约I至约100周、约I至约50周、约I至约20周、约I至约15周、约I至约10周、约I至约5周、约I至约2周或约I周的时期，在这期间受试者或受试者组显示出以下一种或多种结果:
[0078](a)与基线相比，甘油三酯水平降低；(b)与基线相比，Apo B水平降低；(C)与基线相比，HDL-C水平增加；(d)与基线相比，LDL-C水平不增加；(e)与基线相比，LDL-C水平降低；(f)与基线相比，非-HDL-C水平降低；(g)与基线相比，vHDL水平降低；(h)与基线相比，apo A-1水平增加；(i)与基线相比,apo A-1/apo B的比例增加；(j)与基线相比,月旨蛋白A水平降低；(k)与基线相比，LDL颗粒数量降低；(I)与基线相比，LDL大小增加；(m)与基线相比，残粒样颗粒胆固醇降低；(η)与基线相比，氧化LDL降低；(ο)与基线相比，空腹血浆葡萄糖(FPG)没有变化或降低；(P)与基线相比，血红蛋白Ale (HbAlc)降低；(q)与基线相比，稳态模型胰岛素抗性降低；(r)与基线相比，脂蛋白相关的磷脂酶A2降低；(s)与基线相比，细胞间黏附分子-1降低；(t)与基线相比，白细胞介素-6降低；(U)与基线相比，纤溶酶原激活物抑制剂-1降低；(V)与基线相比，高敏C-反应性蛋白(hsCRP)降低；(w)与基线相比，血清或血浆中C16:ln7-棕榈油酸酯增加；(X)与基线相比，红细胞(RBC)膜中C16:ln7-棕榈油酸酯增加；和/或(y)与基线相比，一种或多种血清磷脂和/或红细胞中棕榈酸(PA)、十八碳四烯酸(staeridonic acid, SA)或油酸(OA)含量降低或增加。
[0079]在一种实施方式中，向受试者施用或给予包含C16:ln7_棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的组合物例如营养品制剂和膳食补充剂后，受试者显示出甘油三酯水平降低、红细胞中C16:1η7-棕榈油酸酯的浓度增加，以及红细胞中C16:1η7-棕榈油酸酯相对于棕榈酸的比例(C16:1η7-棕榈油酸酯:棕榈酸)增加。
[0080]在一种实施方式中，提供了方法,其包括在向受试者或受试者组给药之前测量上述(a)- (y)中所列一种或多种标记物的基线水平。在另一种实施方式中，所述方法包括在测定(a)- (y)中所列一种或多种标记物的基线水平后，向受试者施用如本文所公开的组合物，并且随后另外测量所述一种或多种标记物。
[0081]在另一种实施方式中，用包含C16:ln7_棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的组合物例如营养品制剂和膳食补充剂治疗例如约I至约200周、约I至约100周、约I至约50周、约I至约20周、约I至约10周、约I至约5周、约I至约2周或约I周左右的时期后，受试者或受试者组显示出任意2个或更多个、任意3个或更多个、任意4个或更多个、任意5个或更多个、任意6个或更多个、任意7个或更多个、任意8个或更多个、任意9个或更多个、任意10个或更多个、任意11个或更多个、任意12个或更多个、任意13个或更多个、任意14个或更多个、任意15个或更多个、任意16个或更多个、任意17个或更多个、任意18个或更多个、任意19个或更多个、任意20个或更多个、任意21个或更多个、任意22个或更多个、任意23个或更多个、任意24个或更多个、或全部25个上述(a) - (y)的结果。
[0082]在另一种实施方式中，用包含C16:ln7_棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂治疗后，受试者或受试者组具有一个或多个以下结果:
[0083](a)与基线相比，甘油三酸酯水平降低至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20 %、至少约25 %、至少约30 %、至少约35 %、至少约40 %、至少约45 %、至少约50 %、至少约55%或至少约75% (实际％变化或中位数％变化)；
[0084](b)与基线相比，非-HDL-C水平增加小于30%、增加小于20%、增加小于10%、增加小于5 %或没有增加，或者非HDL-C水平降低至少约I %、至少约3 %、至少约5 %、至少约10%,至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%或至少约75% (实际％变化或中位数％变化)；
[0085](c)与基线相比，HDL-C水平基本没有变化、HDL-C水平没有变化、或HDL-C水平增加至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%或至少约75% (实际％变化或中位数％变化)；
[0086](d)与基线相比，LDL-C水平增加小于60%、增加小于50%、增加小于40%、增加小于30%、增加小于20%、增加小于10%、增加小于5%或没有增加，或者LDL-C水平降低至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约55%或至少约75% (实际％变化或中位数％变化)；
[0087]Ce)与基线相比，Apo B的水平降低至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20 %、至少约25 %、至少约30 %、在至少约35 %、至少约40 %、至少约45 %、至少约50 %、至少约55%或至少约75% (实际％变化或中位数％变化)；
[0088]Cf)与基线相比，vLDL水平降低至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20 %、至少约25 %、至少约30 %、至少约35 %、至少约40 %、至少约45 %、至少约50 %、或至少约100% (实际％变化或中位数％变化)；
[0089](g)与基线相比，apo A-1水平增加至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20 %、至少约25 %、至 少约30 %、至少约35 %、至少约40 %、至少约45 %、至少约50 %、或至少约100% (实际％变化或中位数％变化)；[0090](h)与基线相比，apo A-1/apo B的比例增加至少约5%、至少约10 %、至少约15%、至少约20%、至少约25%、约30%，至少约35%、至少约40%，至少约45%、至少约50%、或至少约100% (实际％变化或中位数％变化)；
[0091](i)与基线相比，脂蛋白(a)水平降低至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20 %、至少约25 %、至少约30 %，至少约35 %、至少约40 %、至少约45 %、至少约50 %、或至少约100% (实际％变化或中位数％变化)；
[0092](j)与基线相比，平均LDL颗粒数量减少至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%或至少约100% (实际％变化或中位数％变化)；
[0093](k)与基线相比，平均LDL颗粒大小增加至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20 %、至少约25 %、至少约30 %、至少约35 %、至少约40 %、至少约45 %、至少约50 %、或至少约100% (实际％变化或中位数％变化)；
[0094](I)与基线相比，残粒样颗粒胆固醇降低至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20 %、至少约25 %、至少约30 %、至少约35 %、至少约40 %、至少约45 %、至少约50 %、或至少约100% (实际％变化或中位数％变化)；
[0095]Cm)与基线相比，氧化LDL降低至少约5 %、至少约10 %、至少约15 %、至少约20 %、至少约25 %、至少约30 %、至少约35 %、至少约40 %、至少约45 %、至少约50 %、或至少约100% (实际％变化或中位数％变化)；
[0096](η)与基线相比，空腹血浆葡萄糖(FPG)基本没有变化、没有变化、或降低(在糖尿病受试者的情况中)至少 约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50% /或至少约100% (实际％变化或中位数％变化)；
[0097](ο)与基线相比，血红蛋白Ale (HbAlc)基本没有变化、没有变化、或降低至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、或至少约50% (实际％变化或中位数％变化)；
[0098](P)与基线相比，稳态模型指数胰岛素抗性降低至少约5%、至少约10%、至少约15%,至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、或至少约100% (实际％变化或中位数％变化)；
[0099](q)与基线相比，脂蛋白相关的磷脂酶A2降低至少约5%、至少约10%、至少约15%,至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、或至少约100% (实际％变化或中位数％变化)；
[0100](r )与基线相比，细胞间黏附分子-1降低至少约5 %、至少约10 %、至少约15 %、至少约20 %、至少约25 %、至少约30 %、至少约35 %、至少约40 %、至少约45 %、至少约50 %、或至少约100% (实际％变化或中位数％变化)；
[0101](S)与基线相比，白细胞介素6降低至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20 %、至少约25 %、至少约30 %、至少约35 %、至少约40 %、至少约45 %、至少约50 %、或至少约100% (实际％变化或中位数％变化)；
[0102](t)与基线相比，纤溶酶原激活物抑制剂-1降低至少约5%、至少约10%、至少约15%,至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、或至少约100% (实际％变化或中位数％变化)；
[0103](u)与基线相比，高敏C-反应性蛋白(hsCRP)降低至少约5%、至少约10%、至少约15 %、至少约20 %、至少约25 %、至少约30 %、至少约35 %、至少约40 %、至少约45 %、至少约50%、或至少约100% (实际％变化或中位数％变化)；
[0104](V)与基线相比，血清、血浆和/或RBC EPA增加至少约5%、至少约10%、至少约15%,至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约100%、至少约200%或至少约400% (实际％变化或中位数％变化)；
[0105](W)与基线相比，血清磷脂和/或红细胞膜EPA增加至少约5%、至少约10%、至少约15 %、至少约20 %、至少约25 %、至少约30 %、至少约35 %、至少约40 %、至少约45 %、至少约50%、至少约100%、至少约200%、或至少约400% (实际％变化或中位数％变化)；
[0106](X)与基线相比，一种或多种血清磷脂和/或红细胞DHA、DPA、AA、PA和/或OA降低或增加至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%或至少约75% (实际％变化或中位数％变化)；和/或
[0107]与基线相比，总胆固醇降低至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%或至少约75% (实际％变化或中位数％变化)。
[0108]在一种实施方式中，所述方法包括在向受试者和受试者组给药之前测量(a)_ (y)中所列一种或多种标记物的基线水平。在另一种实施方式中，所述方法包括在测定(a)-(y)中所列一种或多种标记物的基线水平后，向受试者施用如本文所公开的组合物，并且随后对在基线时测量的所述一种或多种标记物进行第二次测量，以用于比较。
[0109]在另一种实施方式中，用本文所述组合物治疗例如约I至约200周、约I至约100周、约I至约80周、约I至约50周、约I到约40周、约I至约20周、约I至约15周、约I至约12周、约I至约10周、约I至约5周、约I至约2周或约I周时期后，受试者或受试者组显示出任意2个或更多个、任意3个或更多个、任意4个或更多个、任意5个或更多个、任意6个或更多个、任意7个或更多个、任意8个或更多个、任意9个或更多个、任意10个或更多个、任意11个或更多个、任意12个或更多个、任意13个或更多个、任意14个或更多个、任意15个或更多个、任意16个或更多个、任意17个或更多个、任意18个或更多个、任意19个或更多个、任意20个或更多个、任意21个或更多个、任意22个或更多个、任意23个或更多个、任意24个或更多个、或全部26个上述(a) - (y)的结果。
[0110]参数(a)-(y)可以根据任何临床上可接受的方法测量。例如，甘油三酯、总胆固醇、HDL-C和空腹血糖可从血清取样，并使用标准的测光技术分析。VLDL-TG、LDL-C和VLDL-C可使用经制备型超离心的血清脂蛋白分馏以及随后经折射法或经分析型超离心方法的定量分析而计算或测定。使用标准比池技术可以从血清中测定Apo AUApo B和hsCRPC。使用标准的免疫比浊分析技术可以从血清中测定脂蛋白(a)。可以使用核磁共振(NMR)光谱法测定LDL颗粒数量和颗粒大小。可以使用酶免疫分离技术分别从EDTA血浆或血清和血清中测定残余脂蛋白和LDL-磷脂酶A2。可以使用标准酶免疫分析技术从血清中测定氧化LDL、细胞间黏附分子-1和白细胞介素-6的水平。这些技术在标准教科书中有详细描述，例如 Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry,第 6 版.(Burtis, Ashwood and BorterEds.), WB Saunders Company。
[0111]在一种实施方式中，受试者在血液样品采集之前禁食长至12小时，例如约10小时。
[0112]在另一种实施方式中，提供了包含C16:ln7棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物，例如营养品制剂和膳食补充剂，用于在有需要的患者中治疗或预防原发性高胆固醇血症和/或混合性血脂异常(Fredrickson IIa和IIb型),包括向患者施用一种或多种本文公开的组合物。在一个相关的实施方案中，当用他汀类或烟酸延长释放单一疗法被认为不充分(Fredrickson IV型高脂血症)时提供一种降低一个或多个受试者的甘油二酯水平的方法。
[0113]在另一种实施方式中，提供了包含C16:ln7_棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物，例如营养品制剂和膳食补充剂，用于在有心肌梗死病史的患者中治疗或预防复发性的非致命性心肌梗死的风险，包括向患者施用一种或多种本文所公开的组合物。
[0114]在另一种实施方式中，提供了包含C16:ln7_棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物，例如营养品制剂和膳食补充剂，用于在有需要的患者中延缓动脉粥样硬化性疾病的进展或促进动脉粥样硬化性疾病的消退，包括向有需要的患者施用一种或多种本文所公开的组合物。
[0115]在另一种实施方式中，提供了包含C16:ln7_棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物，例如营养品制剂和膳食补充剂，用于在有需要的患者中治疗或预防超高血清甘油三酯水平(例如，IV和V型高脂血症)，包括向患者施用一种或多种本文所公开的组合物。
[0116]在另一种实施方式中，提供了包含C16:ln7_棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物，例如营养品制剂和膳食补充剂，用于治疗具有超高血清甘油三酯水平的受试者(例如，大于1000mg/dl或大于2000mg/dl)和处于发展胰腺炎风险的受试者，包括向患者施用一种或多种本文所公开的组合物。
[0117]在进一步的方面，提供了包含C16:ln7_棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物，例如营养品制剂和膳食补充剂，用于增加受试者血清中高密度脂蛋白(HDL)相对于低密度脂蛋白(LDL)的比例。所述方法通常涉及口服施用包含C16:ln7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的组合物，例如膳食补充剂。在某些实施方式中，提供了包含C16:ln7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物，例如营养品制剂和膳食补充剂，其用于增加受试者血清中载脂蛋白Al (Apo-Al)相对于载脂蛋白B (Apo-B)的比例。
[0118]在某些方面中，膳食补充剂与降脂或降胆固醇剂联合施用于受试者。在一些实施例中，降胆固醇剂是HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，他汀类，如瑞舒伐他汀(Crestor ?)、洛伐他汀(Mevacor⑧)、西立伐他汀(Baycol⑧)、氟伐他汀(Lescol⑧)、辛伐他汀(Zocor⑧)、普伐他汀(Pravachol⑧)和阿托伐他汀CLipitor⑧))、贝特类(如,氯贝丁酯(Atromid-b⑧))、胆酸螯合剂(如消胆胺(cholestyramine)和考来替泊(Colestid⑧)和烟酸(niacin))、吉非贝齐(Lopid⑧和Gemcor ?)、依泽替米贝疗法、和普罗布考(Panavir⑧)。在一些实施例中，使用的他汀类选自下组:阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、和辛伐他汀。[0119]市场上已知为由Bristol-Myers Squibb, Princeton, N.J.生产的 Pravachol ⑧的普伐他汀是亲水性的。普伐他汀在没有食物即空腹时被最佳吸收。在与C16:ln7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物联合给药时，普伐他汀的剂量为每剂量C16:ln7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物为2.5至80mg、5至60mg,或10至40mg。在一种变化中，使用普伐他汀的联合产品在就寝时间或大约就寝时间服用，例如，晚上10点。
[0120]由Merck, Whitehouse Station, N.J.以商品名Mevacor⑧销售的洛伐他汀是疏水性的。不同于普伐他汀，洛伐他汀应在就餐时服用，因此在一些实施例中，C16:ln7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物和洛伐他汀的联合产品应与食物一起服用。在与C16:1η7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物联合施用时，洛伐他汀的剂量为每剂量C16:1η7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物为2.5至100mg、5至80mg、或10至40mg。
[0121]由Merck, Whitehouse Station, N.J.以商品名Zocor⑧销售的辛伐他汀是疏水性的。在与C16:ln7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物联合施用时，辛伐他汀的剂量为每剂量C16:1η7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物为I至80mg每天、2至60mg、或5至40mg。
[0122]由Pfizer, New York, N.Y.以商品名Lipitor⑧销售的阿托伐他汀是疏水性的并被称为合成他汀类药物。在与C16:1η7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物联合施用时，阿托伐他汀的剂量为每剂量C16:1η7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物为2.5至100mg、5至 80mg,或 10 至 40mg。
[0123]由Novartis, New York, N.Y.以商品名Lescol ?销售氟伐他汀是亲水性的并被称为合成他汀类药物。在与C16:1η7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物联合施用时，氟伐他汀的剂量为每剂量C16:1η7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物为5至160mg、10至120mg、或 20 至 80mg。
[0124]瑞舒伐他汀由Astra Zeneca, Wilmington, Del.以商品名Crestor⑧销售。在与C16:ln7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物联合施用时，瑞舒伐他汀的剂量为每剂量C16:1η7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物为I到80mg、2至60mg、或5至40mg。
[0125]降脂或降胆固醇剂可以以大于、等于或小于作为单独施用产品的常规全强度剂量的量施用。例如，降脂或降胆固醇剂可以以作为单独施用产品的常规全强度剂量的10-100%、约25-100%、或约50%至80%的量施用。在一种实施方式中，他汀类药物，例如，通常可以以每克C16:1η7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物为约0.5mg至80mg、约Img至约40mg、或约5mg到约20mg的量存在。日剂量为约2mg至约320mg,或约4mg至约160mg。
[0126]降脂或降胆固醇剂和C16:ln7_棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的日剂量可以以I到10剂，每天I至4次，或每天I至2次一起施用。所述施用可以是口服施用，但也可以使用能提供降脂或降胆固醇剂和C16:1η7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的单位剂量的其他施用形式。
[0127]在一些实施例中，与现有技术中的制剂相比，当其中一种或两种活性成分以常规全强度剂量给药时，所述制剂允许每种活性成分的效果改进。在其它实施例中，与现有技术中的制剂相比，所述制剂可允许降低降脂或降胆固醇剂和/或C16:ln7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的剂量，同时仍然保 持或甚至改进每种活性成分的效果。
[0128]降脂或降胆固醇剂和C16:ln7_棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的联合可允许比两种药物单独的任何预期组合或加合效应具有更好的效果。此外，这两种药物的组合或加性效应可依赖于受试者血液中的甘油三酸酯初始水平。例如，受试者的甘油三酯水平如果低于150mg/dL通常为正常，如果在大约150-199mg/dL为边缘高，如果在约200_499mg/dL为高，以及如果在500mg/dL或更高为极高。本发明的方法和组合物可用于在少于48周，任选地在24周内，或在12周内，或在6周、4周、或2周内将“极高”的甘油三酯水平降低至“高”或“边缘高”。本发明的方法和组合物也可用于在少于48周，任选地在24周内，或在12周内，或在6周、4周、或2周内将“高”的甘油三酯水平降低至“边缘高”或“正常”。
[0129]因此，两种活性成分单独地或通过本发明组合物的新颖联合产品的联合治疗，可导致活性成分效果的意外增加，这允许用两种活性成分的标准剂量增加效果或者用两种活性成分的减少剂量维持效果。在实践中这是普遍接受的，即药物或其他活性成分的改进的生物利用度或效果允许适当减少日剂量。作为较低剂量和赋形剂(例如，表面活性剂)减少的结果，也能降低任何不希望的副作用。
[0130]使用单次施用的降脂或降胆固醇剂和C16:ln7_棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的联合通过改进降脂或降胆固醇剂和C16:ln7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的功效克服了现有技术的局限性，并使得治疗与多次施用的降脂或降胆固醇剂和C16:1η7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物相比具有改进的效果和较少的赋形剂。
[0131]施用降脂或降胆固醇剂和C16:ln7_棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的联合实现了非常有利和有益的结果。联合治疗和联合产品的效力增加允许为冠状动脉疾病、受试者血管中胆固醇积聚或脂质沉积、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合性血脂异常、血管疾病、粥样硬化性疾病及相关病症提供新颖和更有效的药物和营养品治疗。
[0132]C16:ln7_棕榈油酸酯
[0133]包含C16:1η7_棕 榈油酸酯或其一种或多种衍生物的组合物在治疗心血管疾病的临床表现时表现出令人惊讶的疗效。组合物包含C16:1η7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物，其营养品制剂、其膳食补充剂及其药物制剂。
[0134]本文提供包含C16:ln7_棕榈油酸酯或其衍生物的营养品制剂或膳食补充剂，用于预防或缓解心血管疾病，相关的疾病状态，例如冠状动脉疾病和受试者血管中胆固醇积聚或脂质沉积。膳食补充剂或营养品组合物的一个非限制性的优点是，它们具有很好的耐受性，不产生任何可察觉的副作用。
[0135]膳食补充剂和营养品组合物包含C16:ln7_棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物。在某些实施方式中，C16: 1η7-棕榈油酸酯衍生物是C16: 1η7_棕榈油酸。在进一步的实施方式中，C16: 1η7-棕榈油酸酯衍生物是顺式-C16: 1η7棕榈油酸。在一些实施方式中，C16: 1η7棕榈油酸酯衍生物是顺式-C16:1η7棕榈油酸酯的金属盐(如，Na+，K+，或Li+)。在进一步的实施方式中，C16:1η7-棕榈油酸酯衍生物是顺式-C16:1η7-棕榈油酸酯(例如，(C1-C4)烷基酯、甲酯、乙酯、丙酯、单甘油酯、甘油二酯、甘油三酯、或其组合)。在进一步的实施方式中，C16:ln7-棕榈油酸酯衍生物是顺式-C16:ln7-棕榈油酸的甲酯、乙酯、丙酯。在一种实施方式中，顺式-C16:ln7-棕榈油酸酯是乙酯。
[0136]在进一步的实施方式中，C16:ln7_棕榈酸盐衍生物是反式-C16:ln7_棕榈油酸。在一些实施方式中，C16:1η7棕榈油酸酯衍生物是反式-C16:1η7棕榈油酸酯的金属盐(如，Na+，K+，或Li+)。在进一步的实施方案中，C16: 1η7_棕榈油酸酯衍生物是反式_C16: 1η7_棕榈油酸酯(例如，甲酯、乙酯、丙酯、单甘油酯、甘油二酯、或甘油三酯)。[0137]在某些实施方案中，C16:ln7-棕榈油酸酯衍生物为式I或I1:
[0138]
【权利要求】
1.包含C16:1η7-棕榈油酸酯衍生物的膳食补充剂，其中所述C16:1η7-棕榈油酸酯衍生物的重量％超过所述膳食补充剂中任何其他单一成分的重量％。
2.权利要求1的膳食补充剂，其中所述C16:1η7-棕榈油酸酯衍生物的C16:1η7_棕榈油酸酯部分获得自选自鱼、澳洲坚果、沙棘、牛脂、藻类、细菌、酵母或其组合的来源。
3.权利要求2的膳食补充剂，其中所述C16:1η7-棕榈油酸酯衍生物的C16:1η7_棕榈油酸酯部分获得自鱼。
4.权利要求3的膳食补充剂，其中所述鱼选自凤尾鱼、油鲱鱼、青鳕鱼、鲱鱼、鳕鱼、鲑鱼、胡瓜鱼、金枪鱼、鲭鱼、磷奸或其组合。
5.权利要求4的膳食补充剂，其中所述鱼是凤尾鱼。
6.权利要求4的膳食补充剂，其中所述鱼是油鲱鱼。
7.权利要求1-6中任一项的膳食补充剂，其中所述膳食补充剂包含约30重量％至约90重量％的C16:1η7-棕榈油酸酯衍生物。
8.权利要求7的膳食补充剂，其中所述膳食补充剂包含约35重量％至约70重量％的C16:ln7-棕榈油酸酯衍生物。
9.权利要求8的膳食补充剂，其中所述膳食补充剂包含约40%至约60重量％的C16:ln7-棕榈油酸酯衍生物。
10.权利要求9的膳食补充剂，其中所述膳食补充剂包含约45%的C16:ln7-棕榈油酸酯衍生物。
11.权利要求9的膳食补充剂，其中所述膳食补充剂包含约50%的C16:ln7-棕榈油酸酯衍生物。
12.权利要求9的膳食补充剂，其中所述膳食补充剂包含约60%的C16:ln7-棕榈油酸酯衍生物。
13.权利要求1-12中任一项的膳食补充剂，其中所述膳食补充剂进一步包含棕榈酸酯衍生物，并且其中C16:ln7-棕榈油酸酯衍生物与棕榈酸酯衍生物的比例(即，棕榈油酸酯:棕榈酸酯)是约2:1至约50:1。
14.权利要求13的膳食补充剂，其中所述C16:1η7-棕榈油酸酯衍生物与棕榈酸酯衍生物的比例(即，棕榈油酸酯:棕榈酸酯)是约10:1至约20:1。
15.权利要求13的膳食补充剂，其中所述C16:ln7-棕榈油酸酯衍生物与棕榈酸酯衍生物的比例(即，棕榈油酸酯:棕榈酸酯)是约20:1至约50:1。
16.权利要求1-15中任一项的膳食补充剂，其中所述膳食补充剂进一步包含油酸酯衍生物，并且其中C16:1η7-棕榈油酸酯衍生物与油酸酯衍生物的比例(即，棕榈油酸酯:油酸酯)是约1.1:1至约50:1。
17.权利要求16的膳食补充剂，其中所述C16:1η7-棕榈油酸酯衍生物与油酸酯衍生物的比例(即，棕榈油酸酯:油酸酯)是约10:1至约20:1。
18.权利要求16的膳食补充剂，其中所述C16:1η7-棕榈油酸酯衍生物与油酸酯衍生物的比例(即，棕榈油酸酯:油酸酯)是约20:1至约50:1。
19.权利要求18中任一项的膳食补充剂，其中所述膳食补充剂进一步包含C16:4十六碳肉豆蘧脑酸酯衍生物，并且其中C16: 1η7-棕榈油酸酯衍生物与C16:4十六碳肉豆蘧脑酸酯衍生物的比例(即，棕榈油酸酯:C16:4十六碳肉豆蘧脑酸酯)是约1.1:1至约50:1。
20.权利要求19的膳食补充剂，其中所述C16:ln7-棕榈油酸酯衍生物与C16:4十六碳肉豆蘧脑酸酯衍生物的比例(即，棕榈油酸酯:C16:4十六碳肉豆蘧脑酸酯)是约2:1至约5:1。
21.权利要求19的膳食补充剂，其中所述C16:1η7-棕榈油酸酯衍生物与C16:4十六碳肉豆蘧脑酸酯衍生物的比例(即，棕榈油酸酯:C16:4十六碳肉豆蘧脑酸酯)是约10:1至约30:1。
22.权利要求1-21中任一项的膳食补充剂，其中所述C16:1η7-棕榈油酸酯衍生物是选自游离酸、盐、(C1-C4)烷基酯、单甘油酯、甘油二酯、甘油三酯或其组合的顺式C16:1η7-棕榈油酸酯衍生物。
23.权利要求22的膳食补充剂，其中所述顺式C16:ln7-棕榈油酸酯衍生物是乙酯。
24.权利要求22的膳食补充剂，其中所述顺式C16:ln7-棕榈油酸酯衍生物是单甘油酯、甘油二酯、甘油三酯或其组合。
25.权利要求3-24中任一项的膳食补充剂，包含C16:1η7-棕榈油酸酯衍生物，其中所述C16:ln7-棕榈油酸酯衍生物的重量％超过膳食补充剂中任何其他单一成分的重量％，并且其中所述膳食补充剂通过包括以下步骤的方法制备: Ca)获得包含脂肪酸衍生物的鱼油； (b)从鱼油中去除基本上全部的C20:5n3二十碳五烯酸盐(EPA)衍生物和C22:6n3二十二碳六烯酸盐(DHA)衍生物； (c)增 加C16:1η7-棕榈油酸酯衍生物的浓度以获得所述膳食补充剂。
26.权利要求25的膳食补充剂，其中所述增加C16:1η7-棕榈油酸酯衍生物的浓度包括: Cd)用醇和酸处理所述鱼油以将基本上全部的剩余脂肪酸衍生物转化为烷基酯； Ce)使所述烷基酯经历短程蒸馏和/或分馏以产生纯化的烷基酯； Cf)用尿素处理所述纯化的烷基酯；和 (g)重结晶所述纯化的烷基酯以获得所述膳食补充剂。
27.权利要求25或26的膳食补充剂，其中所述醇是乙醇并且所述烷基酯是乙酯。
28.权利要求25或26的膳食补充剂，其中所述酸是HCl。
29.用于治疗或预防受试者的心血管疾病或病症的方法，包括施用权利要求1-28中任一项的膳食补充剂。
30.权利要求29的方法，进一步包括改变受试者的血脂分布。
31.权利要求29的方法，进一步包括预防或减少受试者血管中胆固醇的沉积。
32.权利要求31的方法，其中所述受试者中至少一条血管的内腔直径增加至少10%。
33.权利要求31的方法，其中所述受试者中至少一条血管的内腔直径增加至少50%。
34.权利要求29的方法，进一步包括预防或减少受试者血管中的胆固醇相关的病变。
35.权利要求29的方法，进一步包括增加受试者血清中高密度脂蛋白(HDL)相对于低密度脂蛋白(LDL)的比例。
36.权利要求29的方法，进一步包括增加受试者血清中载脂蛋白的Al(Apo-Al)相对于载脂蛋白B (Apo-B)的比例。
37.权利要求29的方法，进一步包括在受试者中降低血压或预防血压升高。
38.权利要求37的方法，其中所述受试者显示出收缩压至少降低lOmmHg。
39.权利要求37的方法，其中所述受试者显示出收缩压至少降低20mmHg。
40.权利要求29的方法，进一步包括预防或减少受试者的狭窄。
41.权利要求29的方法，进一步包括预防或减少血管成形术后受试者的再狭窄。
42.权利要求29的方法，其中所述受试者显示出以下一种或多种结果:(a)与基线相比，甘油三酯水平降低；(b)与基线相比，Apo B水平降低；(c)与基线相比，HDL-C水平增加；(d)与基线相比，LDL-C水平不增加；(e)与基线相比，LDL-C水平降低；(f)与基线相t匕，非-HDL-C水平降低；(g)与基线相比，vHDL水平降低；(h)与基线相比，apo A-1水平增加；(i)与基线相比，apo A-1/apo B的比例增加；(j)与基线相比，脂蛋白A水平降低；(k)与基线相比，LDL颗粒数量降低；(I)与基线相比，LDL大小增加；(m)与基线相比，残粒样颗粒胆固醇降低；(η)与基线相比，氧化LDL降低；(ο)与基线相比，空腹血浆葡萄糖(FPG)没有变化或降低；(P)与基线相比，血红蛋白Ale (HbAle)降低；(q)与基线相比，稳态模型胰岛素抗性降低；(r)与基线相比，脂蛋白相关的磷脂酶A2降低；(s)与基线相比，细胞间黏附分子-1降低；(t)与基线相比，白细胞介素-6降低；(U)与基线相比，纤溶酶原激活物抑制剂-1降低；(V)与基线相比，高敏C-反应性蛋白(hsCRP)降低；(w)与基线相比,血清或血浆中C16:ln7-棕榈油酸酯增加；(X)与基线相比，红细胞(RBC)膜中C16:ln7_棕榈油酸酯增加；和/或(y)与基线相比，一种或多种血清磷脂和/或红细胞中棕榈酸(PA)、十八碳四烯酸(SA)或油酸(OA)含量降低或增加。
43.权利要求29-42中任一项的方法，进一步包括施用选自血管紧张素转换酶抑制剂(例如，贝那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利)、血管紧张素受体阻滞剂(例如，氯沙坦)、受体阻滞剂(如酒石酸美托洛尔、倍他洛尔、缬沙坦)、利尿剂(如氢氯噻嗪)、血管扩张剂(例如，硝酸异山梨酯)、α-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、HMG-CoA还原酶抑制剂(如他汀类，如瑞舒伐他汀( Crestor⑧)、洛伐他汀(Mevacor⑧)、西立伐他汀(Baycol⑧)、氟伐他汀(Lescol⑧)、辛伐他汀(Zocor⑧)、普伐他汀(Pravachol ? ))和阿托伐他汀(Lipitor⑧))、贝特类(例如，氯贝丁酯(Atromid-S⑧))、胆酸螯合剂(如消胆胺和考来替泊(Colestid⑧)和烟酸(niacin))、吉非贝齐(Lopid⑧和Gemcor ?)、依泽替米贝疗法、普罗布考(Panavir⑧)的药物。
44.权利要求43的方法，其中 所述药物是HMG-CoA还原酶抑制剂。
【文档编号】A01N31/00GK103889219SQ201280021574
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2012年3月2日 优先权日:2011年3月3日
【发明者】J·格林 申请人:特萨斯制药有限责任公司