专利名称:大环内脂类抗生素的肠胃外制剂的制作方法
技术领域：
本文所述的本发明涉及适于肠胃外施用的大环内脂类抗生素如含三唑抗生素和氟酮内酯类抗生素的药物组合物。本文所述的本发明还涉及将所述药物组合物用于治疗细菌感染、原生动物感染和其它感染的方法。
发明背景和概述
以连接一种或多种脱氧糖(通常是红霉支糖和脱氧糖胺)的大内酯环为特征的大 环内脂类抗生素是对需氧和厌氧革兰氏阳性球菌具有活性的抗微生物药物并且被指定用于治疗多种感染，包括呼吸道和软组织感染。属于多聚乙酰类天然产物的大环内脂类，通过与细菌核糖体的50S亚单位可逆地结合，阻断蛋白质合成和阻止细菌生长和繁殖来发挥作用。虽然该作用主要是抑菌，但是某些氟酮内酯类含三唑的大环内脂类是杀菌的。其它大环内脂类在较高浓度下可以是杀菌的。
为14元大环内脂红霉素A的半合成衍生物的酮内酯属于用于治疗呼吸道感染的药物类型。这些药物可有效对抗耐大环内脂类的细菌，因为它们能够与细菌核糖体上两个位点结合。尽管如此，获得对大环内脂类的细菌耐药性仍可能发生，例如通过23S细菌核糖体的转录后甲基化。这种耐药性导致对大环内脂类、林可霉素类和链阳菌素类的交叉耐药性。尽管少有，但获得的耐药性也可由药物失活酶诸如酯酶或激酶的产生，以及将大环内脂类转运出细胞的活性ATP依赖性外排蛋白的产生而引起。肺炎双球菌的重要部分对当前可获得的抗生素有耐药性。
红霉素和半合成衍生物阿奇霉素和克拉霉素属于市售的大环内脂类抗生素。泰利霉素和喹红霉素(cethromycin)属于抗生素的酮内酯类。对于许多大环内酯类和酮内酯类已实现了口服施用，这些大环内酯类和酮内酯类包括红霉素、克拉霉素、泰利霉素和阿奇霉素。然而，相应的肠胃外施用，诸如静脉内(IV)和肌肉内(IM)施用已知的大环内酯类和酮内酯类，尤其是经批准的大环内酯类诸如红霉素、克拉霉素、泰利霉素和阿奇霉素，因施用后的药理性疼痛、观察到QT延长、肝毒性、炎症和其它不利事件而受到限制。例如，已报道当肠胃外施用时红霉素、克拉霉素和阿奇霉素会引起疼痛，这导致对其使用的限制、伴随患者依从性的问题和其它缺点。另外，已报道当肠胃外施用时，克拉霉素和泰利霉素导致不能接受的QT延长。不受理论的束缚，本文认为与经批准的大环内酯类的肠胃外施用相关的药代动力学(PK)和/或药效动力学(PD)特性导致和/或加剧这些不利事件中的一种或两种。另外但不受理论的束缚，本文认为所报道的肠胃外施用大环内酯类至心肌组织的优先组织分布也可导致和/或加剧QT延长。
当前，美国以外的地区仅批准克拉霉素和阿奇霉素这两种大环内酯类用于静脉内(IV)施用，而在美国仅批准阿奇霉素。当前，在世界上的任何地区，均未将酮内酯类批准用于肠胃外施用。即使批准，IV施用的克拉霉素和阿奇霉素的使用也会由于前述观察到的不利事件而受到严格限制。因此，需要大环内酯类特别是酮内酯类的替代性肠胃外制剂以解决一直存在的当前和发展中的耐药性的问题，并且需要用于使用此类肠胃外制剂治疗细菌感染、原生动物感染和其它感染的方法。本文提供适于肠胃外施用的含三唑抗生素和氟酮内酯类抗生素如CEM-IOl和相关化合物的药物组合物，以及将它们用于治疗细菌感染、原生动物感染和其它感染的方法。
本文已发现可配制含三唑抗生素和氟酮内酯类抗生素如CEM-101和相关化合物以供肠胃外施用，包括IV和頂施用。本文还已发现含三唑抗生素和氟酮内酯类抗生素如CEM-101和相关化合物在注射后不导致药理性疼痛。另外，本文已发现含三唑抗生素和氟酮内酯类抗生素如CEM-101和相关化合物不会在心肌组织中累积，并且不导致QT延长。在公开号WO 2004/080391的国际专利申请中，公开了含三唑抗生素和氟酮内酯 类抗生素的家族。这些抗生素的示例性实例为下式的化合物
权利要求
1.一种适于肠胃外施用药物组合物，其包含下式的一种或多种抗菌化合物
2.根据权利要求
I所述的组合物，其中A是CH2。
3.根据权利要求
I所述的组合物，其中B是亚烯基。
4.根据权利要求
I所述的组合物，其中C是氨基苯基。
5.根据权利要求
I所述的组合物，其中C是3-氨基苯基。
6.根据权利要求
I所述的组合物，其中C是C(O)。
7.根据权利要求
I所述的组合物，其中W是氟代。
8.根据权利要求
I所述的组合物，其中W是氢。
9.根据权利要求
I所述的组合物，其中X和Y与所连接的碳合在一起形成羰基。
10.根据权利要求
I所述的组合物，其中Rki是氢。
11.根据权利要求
I所述的组合物，其中至少一种化合物是CEM-101。
12.根据权利要求
I至11中任一项所述的组合物，其还包含一种或多种载体。
13.根据权利要求
12所述的组合物，其中至少一种载体是水。
14.根据权利要求
12所述的组合物，其还包含一种或多种填充剂。
15.根据权利要求
I至11中任一项所述的组合物，其还包含一种或多种填充剂。
16.根据权利要求
15所述的组合物，其中所述填充剂中的至少一种选自由以下组成的组甘露醇、蔗糖和甘氨酸。
17.根据权利要求
15所述的组合物，其中所述填充剂中的至少一种是甘露醇。
18.根据权利要求
I至11中任一项所述的组合物，其中所述酸化剂选自由以下组成的组抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸及其组合。
19.根据权利要求
18所述的组合物，其中所述酸化剂是L-酒石酸。
20.根据权利要求
I至11中任一项所述的组合物，其中所述酸化剂的浓度为约30mM至约 70mM。
21.根据权利要求
I至11中任一项所述的组合物，其中所述酸化剂的浓度为约50mM至约 60mM。
22.根据权利要求
I至11中任一项所述的组合物，其中所述酸化剂的浓度为约60mM。
23.根据权利要求
I至11中任一项所述的组合物，其中所述水性稀释剂是水。
24.根据权利要求
I至11中任一项所述的组合物，其还包含碱化剂。
25.根据权利要求
24所述的组合物，其中所述碱化剂是氢氧化钠。
26.根据权利要求
I至11中任一项所述的组合物，其中所述pH不小于2.5。
27.根据权利要求
I至11中任一项所述的组合物,其中所述pH介于约3.7和约4. 4之间。
28.根据权利要求
I至11中任一项所述的组合物,其中所述pH介于约3.8和约4. 2之间。
29.根据权利要求
11所述的组合物，其中CEM-101的浓度为至少约30mg/mL。
30.根据权利要求
11所述的组合物，其中CEM-101的浓度为至少约50mg/mL。
31.根据权利要求
11所述的组合物，其中CEM-101的浓度为约50mg/mL。
32.根据权利要求
11所述的组合物，其中CEM-101的饱和溶解度为至少约50mg/mL。
33.根据权利要求
11所述的组合物，其中CEM-101的饱和溶解度为至少约80mg/mL。
34.根据权利要求
I至11中任一项所述的组合物，其还包含抗氧化剂、螯合剂或其组八口 o
35.根据权利要求
34所述的组合物，其中所述螯合剂是EDTA。
36.根据权利要求
I至11中任一项所述的组合物，其还包含抗氧化剂。
37.根据权利要求
36所述的组合物，其中所述抗氧化剂是I-硫代甘油。
38.根据权利要求
37所述的组合物，其中所述抗氧化剂的浓度为约5mg/mL。
39.根据权利要求
I至11中任一项所述的组合物，其基于重量体积百分比包含CEM-101 (约5%)、L-(+)_酒石酸(约0. 6%)、氢氧化钠(约0. 05%)和注射用水(至100%)。
40.根据权利要求
I至11中任一项所述的组合物，其基于重量体积百分比包含CEM-101 (5. 0%)、L-(+)_ 酒石酸(0. 58%)、氢氧化钠(0. 046%)和注射用水(至 100%)。
41.根据权利要求
I至11中任一项所述的组合物，其基于重量体积百分比包含CEM-101 (约5%)、L- (+)-酒石酸(约0. 6%)、氢氧化钠(约0. 05%)、I-硫代甘油(约0. 5%)和注射用水(至100%)。
42.根据权利要求
I至11中任一项所述的组合物，其基于重量体积百分比包含CEM-101 (5. 0%)、1-(+)-酒石酸(0. 57%)、氢氧化钠(0. 046%)、I-硫代甘油(0. 50%)和注射用水(至100%)。
43.根据权利要求
12所述的组合物，其中所述组合物直接施用。
44.根据权利要求
I至11中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物在进一步稀释后施用。
45.一种单剂量或多剂量药物剂量单位，其包含治疗有效量的权利要求
I至11中任一项所述的适于肠胃外施用的药物组合物。
46.根据权利要求
45所述的剂量单位，其为安瓿、小瓶、载药注射器或袋。
47.根据权利要求
45所述的剂量单位，其为单剂量单位。
48.根据权利要求
45所述的剂量单位，其为多剂量单位。
49.一种用于制备权利要求
I至11中任一项所述的适于肠胃外施用的药物组合物的方法，其包括任选地在氮气下和任选地使用氮喷雾注射用水 将所需量的酒石酸和氢氧化钠溶解于大约50-80%的所需注射用水中以形成第一溶液； 将所需量的I-硫代甘油溶解于上述溶液中以形成另一溶液， 将所需量的CEM-101溶解于上述溶液中，任选地加入更多的所述注射用水，和 用注射用水补足所述溶液至最终体积。
50.一种适于稀释为供肠胃外施用的药物组合物的冻干药物组合物，其包含CEM-101、酸化剂、碱化剂和至少一种另外的赋形剂。
51.根据权利要求
50所述的组合物，其中所述酸化剂是抗坏血酸、柠檬酸或酒石酸或其组合。
52.根据权利要求
50所述的组合物，其中所述酸化剂是L-酒石酸。
53.根据权利要求
52所述的组合物，其中所述L-酒石酸以与所述CEM-101或相关化合物成范围为约0.01:1至约0.5:1的比率存在。
54.根据权利要求
50至53中任一项所述的组合物，其中所述碱化剂是氢氧化钠。
55.根据权利要求
50至53中任一项所述的组合物，其中所述赋形剂是甘氨酸、蔗糖或甘露醇或其组合。
56.根据权利要求
55所述的组合物，其中所述赋形剂以与所述CEM-101成范围为约0.5:1至约5:1的比率存在。
57.根据权利要求
55所述的组合物，其中所述赋形剂是甘露醇，其以与所述CEM-101成范围为约1:1至约4:1的比率存在。
58.根据权利要求
55所述的组合物，其中所述赋形剂是甘氨酸，其以与所述CEM-101成范围为约1:1至约4:1的比率存在。
59.根据权利要求
55所述的组合物，其中所述赋形剂是蔗糖，其以与所述CEM-101成范围为约1:1至约4:1的比率存在。
60.根据权利要求
50至53中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含稳定剂。
61.一种单剂量或多剂量药物剂量单位，其包含治疗有效量的权利要求
55所述的冻干药物组合物。
62.根据权利要求
61所述的剂量单位，其为安瓿或小瓶。
63.根据权利要求
61或62所述的剂量单位，其为单剂量单位。
64.根据权利要求
61或62所述的剂量单位，其为多剂量单位。
65.一种试剂盒，其包含权利要求
61所述的药物剂量单位并且还包含用于稀释所述药物组合物的媒介物。
66.一种用于治疗患者的细菌感染、原生动物感染或与细菌感染或原生动物感染相关的病症的方法，所述方法包括对所述患者施用治疗有效量的适于肠胃外施用的药物组合物的步骤，所述药物组合物包括根据权利要求
1-11中任一项所述的组合物。
67.一种适于肠胃外施用的药物组合物用于治疗细菌感染、原生动物感染或与细菌感染或原生动物感染相关的病症的用途，所述药物组合物包括根据权利要求
1-11中任一项所述的组合物。
68.一种适于肠胃外施用的药物组合物用于制备用于治疗细菌感染、原生动物感染或与细菌感染或原生动物感染相关的病症的药物的用途，所述药物组合物包括根据权利要求
1-11中任一项所述的组合物。
69.根据权利要求
66所述的方法，其中所述患者是哺乳动物。
70.根据权利要求
66所述的方法，其中所述患者是人。
71.根据权利要求
66所述的方法，其中所述方法用于治疗中度或重度社区获得性肺炎(CAP)o
72.根据权利要求
66所述的方法，其中所述方法用于治疗重度社区获得性肺炎(CAP)。
73.根据权利要求
66所述的方法，其中所述方法用于治疗梅毒。
74.根据权利要求
66所述的方法，其中所述方法用于治疗淋菌性尿道炎。
75.根据权利要求
66所述的方法，其中所述肠胃外施用包括静脉内注射。
76.根据权利要求
66所述的方法，其中所述肠胃外施用包括肌内注射。
专利摘要
本文描述了适于肠胃外施用的大环内脂类抗生素如含三唑抗生素和氟酮内酯类抗生素的药物组合物。本文还描述了将所述药物组合物用于治疗细菌感染、原生动物感染和其它感染的方法。
文档编号A01N43/02GKCN102811616SQ201180015068
公开日2012年12月5日 申请日期2011年3月10日
发明者D·E·佩雷拉, P·费尔南德斯 申请人:森普拉制药公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan