阿奇霉素缓释滴丸及其制备方法

专利名称：阿奇霉素缓释滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种阿奇霉素缓释滴丸及其制备方法，属缓释药物制剂领域。
背景技术：
阿奇霉素是第一个15元大环内脂类抗生素，由于在环中插入了氮原子，也称之为氮环内 脂类抗生素。化学结构比红霉素更稳定，半衰期约40小时，正是这一独特的分子结构，赋予 阿奇霉素许多重要的化学及药理特性。
阿奇霉素具有广谱抗菌活性。阿奇霉素除了保留红霉素对革兰氏阳性菌的作用外，对部
分革兰氏阴性菌，厌氧菌及细胞内病原体亦有良好的抗菌活性，这特别有助于混合感染的治 疗。如阿奇霉素对流感嗜血杆菌和淋球菌的活性比红霉素强4倍以上，对军团菌的活性强2 倍，对由十二指肠溃疡患者肠粘膜中分离出的幽门螺旋杆菌也有效，对其他病原微生物，如 肺炎支原体，沙眼衣原体等也有很好的疗效。阿奇霉素口服生物利用度仅为37% ，制成针 剂可提高生物利用度，组织浓度高，体内分布广，并且适用于危重病人的治疗。其代谢主要 是原形药物从胆道分泌排除。此外，阿奇霉素还具有疗程短，酸稳定性好等特点。组织渗透 性好(组织中的浓度可超过血清浓度的10 100倍)，而且抗菌谱较广，对革兰氏阳性菌、革 兰氏阴性菌、支原体、衣原体都有效。
中国专利局公开了许多有关阿奇霉素不同剂型的口服制剂和注射剂及其制备方法，如专 利号为2004100305773的中国专利 一 阿奇霉素口腔崩解片及其制备方法；专利号为 20041004卯77.X的中国专利一阿奇霉素软胶囊及其制备方法；专利号为2003101032656的中 国专利一阿奇霉素注射液等等。
由于阿奇霉素口服生物利用度仅为37%，因其制备技术等原因，使其制成如片剂、胶囊 等口服剂型后，生物利用度会更低，又因片剂、胶囊等口服制剂的本身特点，服用后均存在 着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、具有肝肠首过效应等问题，从而更加影响药效的发挥， 也直接影响着治疗效果。注射剂虽然克服了常规口服制剂生物利用度低的缺点，但又存在着 易发生过敏反应，使用不方便，患者痛苦大的缺点。再者常规口服制剂和注射剂的生产工艺 复杂，生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提高，不利于提高广大患者的就医能力， 也不利于提高社会的总体健康水平。

发明内容
本发明的目的，在于补充现有阿奇霉素实用制剂之不足，为给患者增加更多选择用药机会，给患者提供一种生物利用度高，并具有快速显效，药物含量高，服用次数少，具有长效 功能，服用方便，价格低廉，且在生产中无污染的阿奇霉素缓释滴丸。本发明所涉及的阿奇 霉素缓释滴丸，以阿奇霉素为原料，与可药用的亲水性基质和疏水性基质组成的混合基质作 为载体一起制备而成。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的阿奇霉素缓释 滴丸Azithromycin [分子式]C38H72N2012 [分子量]749.00
2. 基质包括水溶性基质和脂溶性基质
2.1水溶性基质聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烃氧40酯，P—环糊精、泊 洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二垸基硫酸钠等可药用载体中的一种或两种或三种以上的混合物；
2.2脂溶性基质硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、甘油明胶、虫胶等可药用载体中的一种或两 种或三种以上的混合物；
3. 组分构成阿奇霉素与基质的配比按照重量百分比计算，本发明所涉及的阿奇霉 素缓释滴丸由15-45%阿奇霉素和55-85%的基质组成，基质包括40-60%水溶性基质和10-30%
脂溶性基质。
4. 制备工艺具体实施步骤如下
4.1准确称取阿奇霉素及水溶性基质和脂溶性基质，预先将基质置于加热容器内边搅拌边
加热使熔融，然后在搅拌的同时分次加入阿奇霉素，直至得到含有阿奇霉素和基质的熔融液 和/或乳浊液和/或混悬液备用；
4.2调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在5(TC 80'C，冷凝 剂的温度冷却，并保持在上部35'C 55'C，底部-4t: 10'C的状态；
4.3待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定达到上述状态时，将含有阿奇霉素和 基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液置于滴丸机的滴头罐内，滴入盛有二甲基硅油或/和 液体石蜡或/和植物油中冷凝剂中收縮成形，即得。
阿奇霉素是新一代大环内酯类抗生素，其内酯环第9位加入了氮原子，化学结构比红霉 素更稳定，半衰期约40小时，组织渗透性好(组织中的浓度可超过血清浓度的10 100倍)， 而且抗菌谱较广，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、支原体、衣原体都有效。此外，注射用 阿奇霉素克服了其口服制剂生物利用度低(约37%)的缺点，特别是用于重症感染的治疗，使 其临床应用更为广泛。从临床疗效看，注射用枸橼酸阿奇霉素和注射用乳糖酸阿奇霉素治疗效果相当，细菌的阴转率、清除率也无明显差异(李玉，阎蓓.两种阿奇霉素制剂对下呼吸道感 染的疗效比较.药学进展2004年第28巻第6期第271页)。由于阿奇霉素口服生物利用度仅为37%，因其制备技术等原因，使其制成片剂、胶囊等 口服剂型后，生物利用度会更低，又因片剂、胶囊等口服制剂的本身特点，如服用后均存在 着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、患者服药次数多，具有肝肠首过效应等问题，从而更 加影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。注射剂虽然克服了常规口服制剂生物利用度低 的缺点，但又存在着易发生过敏反应，使用不方便，患者痛苦大的缺点。再者，常规口服制 剂和注射剂的生产工艺复杂，生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提高，不利于提 高广大患者的就医能力，也不利于提高社会的总体健康水平。本发明所涉及的阿奇霉素缓释滴丸与其它口服制剂相比具有以下有益效果-1. 利用本发明所提供的制备方法制备而成的阿奇霉素缓释滴丸，所制得的产品圆整率 高、丸重差异小，完全能够满足国家药品标准中规定的关于滴丸制剂的质量标准，因此使得 临床上用药量的准确性大为提高，生产成本降低，因此也具备了真正的工业实用性。2. 本发明所涉及的阿奇霉素缓释滴丸，利用水溶性基质和脂溶性基质进行混合成为混 合基质，与阿奇霉素一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中， 药物的总表面积增大，且基质有亲水性的水溶性基质，对药物具有润湿作用，能使药物迅速 溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快，从而提高了生物利用度，发挥高效、速 效作用等，又因基质中有脂溶性基质，具有缓释释药作用，使药物具有长效功能。3. 本发明所涉及的阿奇霉素滴丸，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸^，不仅 起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用，也不会在胃内产生任何残留的有 害物质，从而使得患者用药更为安全，同时还具有用药方便、准确的特点。4. 生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效率高。同时 生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。
具体实施方式
本发明所涉及的阿奇霉素缓释滴丸的制备工艺，最佳实施方式如下1. 准确称取阿奇霉素及水溶性基质和脂溶性基质，预先将基质置于加热容器内边搅拌边 加热使熔融，然后在搅拌的同时分次加入阿奇霉素，直至得到含有阿奇霉素和基质的熔融液 和/或乳浊液和/或混悬液备用；2. 调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在50'C 8(TC，冷凝剂 的温度冷却，并保持在上部35。C 55。C，底部-4'C 10。C的状态；3. 待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定达到上述状态时，将含有阿奇霉素和 基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液置于滴丸机的滴头罐内，滴入盛有二甲基硅油或/和 液体石蜡或/和植物油中冷凝剂中收缩成形，即得。实施例h
以总重量100g计，称取基质PEG4000 40%， PEG6000 10%， 0—环糊精7%，硬脂酸 28%，原料阿奇霉素15%;按上述方法制备。
所得产品，2小时累积释放百分率为33%—56%， 6小时累积释放百分率为61%—73%， 10小时累积释放百分率为75% 86%， 12小时累积释放百分率为84% 96%，释放度较好， 溶散时限合格，硬度合格，圆整度较好。
实施例2:
以总重量100g计，称取基质PEG4000 40% ， PEG6000 10% ，硬脂酸聚烃氧40酯10% ， 硬脂酸15%，虫胶5%，原料阿奇霉素20%;按上述方法制备。
所得产品，2小时累积释放百分率为35%—57%， 6小时累积释放百分率为55%—73%， 10小时累积释放百分率为80%—91%， 12小时累积释放百分率为92% 98%，释放度较好， 溶散时限合格，硬度合格，圆整度较好。
实施例3:
以总重量100g计，称取基质PEG4000 20X， PEG6000 10%，泊洛沙姆10%，硬脂酸10 %，硬脂酸甘油酯5%，原料阿奇霉素45%;按上述方法制备。
所得产品，2小时累积释放百分率为53%_77%， 6小时累积释放百分率为75%—85%， 10小时累积释放百分率为80% 91%， 12小时累积释放百分率为93% 100%，释放度较好， 溶散时限合格，硬度合格，圆整度较好。
实施例4:
以总重量100g计，称取基质PEG4000 50X，硬脂酸30%，原料阿奇霉素20%;按上述 方法制备。
所得产品，2h累积释放百分率为35%—47%， 6h累积释放百分率为45% — 58%， 10h 累积释放百分率为60%—76%, 12小时累积释放百分率为78% 94%，释放度较好，溶散 时限合格，硬度合格，圆整度较好。
实施例5:
以总重量100g计，称取基质PEG4000 40X，十二院基硫酸钠15%，硬脂酸10%，甘油 明胶5%，原料阿奇霉素30%;按上述方法制备。
所得产品，2h累积释放百分率为55%—78%, 6h累积释放百分率为72%—89%, 10h 累积释放百分率为88%—98%，释放度较好，溶散时限合格，硬度合格，圆整度较好。
实施例6:
以总重量100g计，称取基质PEG6000 30X，硬脂酸聚烃氧40酯15%, 8 —环糊精5%， 单硬脂酸甘油酯5%，硬脂酸5%，原料阿奇霉素40%;按上述方法制备。
所得产品，2h累积释放百分率为55%—67%, 6h累积释放百分率为63%—82%， 10h 累积释放百分率为81%—92%， 12h累积释放百分率为93% — 100%，释放度较好，溶散时 限合格，硬度合格，圆整度较好。
实施例7:
以总重量100g计，称取基质PEG6000 50X，硬脂酸25%，原料阿奇霉素25%;按上述 方法制备。所得产品，2h累积释放百分率为43%—57%， 6h累积释放百分率为55%—70%， 10h 累积释放百分率为72%—83%， 1211累积释放百分率为81%—95%，释放度较好，溶散时限 合格，硬度合格，圆整度较好。实施例8:以总重量100g计，称取基质PEG4000 30X， PEG6000 20%，羧甲基淀粉钠10%，硬脂 酸15%，十二烷基硫酸钠5%，原料阿奇霉素20%;按上述方法制备。所得产品，2h累积释放百分率为58%—66%， 6h累积释放百分率为66%—75%， 10h 累积释放百分率为72% — 89%， 12h累积释放百分率为94% — 100%，释放度较好，溶散时 限合格，硬度合格，圆整度较好。
权利要求
1. 一种阿奇霉素缓释滴丸及其制备方法，以阿奇霉素为原料，与可药用的水溶性基质和脂溶性基质组成的混合基质作为载体，按着一定的组分构成一起制备而成，其中1.1所述水溶性基质由聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烃氧40酯，β-环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等可药用载体中的一种或两种或三种以上的混合物；1.2所述脂溶性基质由硬脂酸、硬脂酸甘油酯、甘油明胶、虫胶等可药用载体中的一种或两种或三种以上的混合物；1.3.所述组分构成阿奇霉素与基质的配比按照重量百分比计算，本发明所涉及的阿奇霉素缓释滴丸由15-45％阿奇霉素和55-85％的基质组成，基质包括40-60％水溶性基质和10-30％脂溶性基质。
2. 根据权利要求1所述阿奇霉素缓释滴丸，其特征在于由下述方法制备而成2.1按照权利要求1所述组分构成，准确称取阿奇霉素及水溶性基质和脂溶性基质，预 先将基质置于加热容器内边搅拌边加热使熔融，然后在搅拌的同时分次加入阿奇霉素，直至 得到含有阿奇霉素和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；2.2调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在50°C 80°C，冷凝 剂的温度冷却，并保持在上部35'C 55'C,底部-4'C l(TC的状态；2.3待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定达到上述状态时，将含有阿奇霉素 和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中收縮成形， 即得。
3. 根据权利要求2所述制备方法，其特征在于基质加热熔融时的温度最好为65'C 80°C。
4. 根据权利要求2所述制备方法，其特征在于所述冷凝剂是二甲基硅油或/和液体石蜡或/和植物油。
全文摘要
本发明公开了一种抗生素类药物，本发明的目的，在于补充现有阿奇霉素实用制剂之不足，为给患者增加更多选择用药机会，给患者提供一种生物利用度高，并具有快速显效，药物含量高，服用次数少，具有长效功能，服用方便，价格低廉，且在生产中无污染的阿奇霉素缓释滴丸。本发明所涉及的阿奇霉素缓释滴丸，以阿奇霉素为原料，与可药用的亲水性基质和疏水性基质组成的混合基质作为载体一起制备而成。
文档编号A61P31/00GK101273974SQ20081011179
公开日2008年10月1日 申请日期2008年5月16日 优先权日2008年5月16日
发明者曲韵智 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司