专利名称:制备新型亚烃二胺衍生物的方法
本发明涉及制备新型亚烃二胺衍生物的方法。亚烃二胺衍生物作为谷氨酸酯阻滞剂使用是有利的。
一般地认为谷氨酸酯在甲壳纲里用作兴奋传感器官。另外还认为，即使在哺乳动物的中枢神经系统中谷氨酸酯也是兴奋传感器官强有力的传播者。
已知谷氨酸γ-甲基酯作为谷氨酸阻滞剂抑制上述的谷氨酸酯功能是有效的。然而仅在以高浓度，像10-2M到10-3M使用时，观察到阻滞谷氨酸γ-甲基酯功能的谷氨酸酯。因此，根据实际使用，γ-甲基酯作为谷氨酸酯阻滞剂是不满意的。
进而报导了地尔硫
(Diltiazem)和Caroberine也显示出对谷氨酸酯功能的抑制作用，“参见生命体化学”，日本，30(2);82-91，1979。然而与用在其他传感系统中的其他阻滞剂相比，象防乙酰胆碱抗胆碱能剂和防组胺的抗阻胺剂，这些化合物的抑制功能弱。例如在2×10-4M剂量，Diltiazem和Caroberine都是低效的，仅抑制谷氨酸(1×10-4M)施用到
蛄第一步行腿开放肌所产生的去极化作用的约30%。再者，这些已知化合物提供的作用是非选择性的。
本发明的一个目的是提供一种制备具有谷氨酸酯阻滞剂有效功能的新型亚烃二胺衍生物的方法。
这里，通过本发明提供了一种制备化学式(Ⅰ)的亚烃二胺衍生物的方法
其中，A是化学式(Ⅱ)的基团
其中，R1是含有3-8碳原子的直链或支链脂肪烃基、含有5-8碳原子的脂环基、芳基或含有1-4碳原子烷基的芳烷基;R2是含有3-11碳原子的直链或支链脂肪烃基、含有3-11碳原子的烷氧基、含键合酯并且3-11碳原子的脂肪烃基、含键合醚并且3-11碳原子的脂肪烃基或芳氧基;m和n分别是0到2的整数，规定m+n不超过3;
并且B是氢，或者A是化学式(Ⅲ)的基团
其中，R3是含有3-8碳原子的直链或支链脂肪烃基、含有5-8碳原子的脂环基、芳基或含有1-4碳原子烷基的芳烷基;k是0到3的整数;
B是化学式(Ⅳ)的基团
其中，R4是含有3-11碳原子的直链或支链脂肪烃基、含有键合酯并且3-11碳原子的脂肪烃基、含键合醚并且3-11碳原子的脂肪烃基或含键合醚并且2-5碳原子烷基的芳烷基;
p是2到6的整数;
q是4到7的整数;
其包括化学式(Ⅴ)的羧酸或它的活性衍生物与化学式(Ⅵ)的胺衍生物
得到化学式(Ⅶ)的化合物
其中，(Ⅴ)式的A和B的定义同上，(Ⅵ)式的p和q的定义同上，(Ⅶ)式的A、B、p和q的定义同上，并且还原化学式(Ⅶ)的化合物，或者其包括化学式(Ⅷ)的胺化合物或它的活性衍生物
与化学式(Ⅸ)的卤代化合物反应，
其中，(Ⅷ)式的A和B的定义同上，(Ⅸ)式的p和q的定义同上。
本发明的亚烃二胺衍生物作为谷氨酸酯阻滞剂特别有用。本发明的亚烃二胺衍生物的谷氨酸酯阻滞作用与已知的谷氨酸酯阻滞剂相比，如与谷氨酸γ-甲基酯、Diltiazem和Caroberine相比，明显地高10到100倍或更多。
众所周知，当注射谷氨酸到哺乳动物脑中时，引起哺乳动物痉挛。因此表现显著谷氨酸酯阻滞作用的本发明的亚烃二胺衍生物作为治疗由神经系统不平衡或肌肉跳动异常激烈而引起的神经病的药剂是有价值的。
另外，由于亚烃二胺衍生物有效地阻滞在昆虫神经肌肉接点传感作用，在昆虫内，谷氨酸作为神经肌肉接点上的刺激传感器，由此减少昆虫作用，所以作为农业化学品，特别是作为杀虫剂，亚烃二胺衍生物是有价值的。
已经进一步证实，本发明的亚烃二胺衍生物的急性毒性或亚急性毒性都是低的。
在本发明的方法中，化学式(Ⅴ)的化合物和化学式(Ⅵ)的化合物的反应可以在有溶剂或无溶剂下进行。化学式(Ⅷ)的化合物和化学式(Ⅸ)的化合物反应也可在有溶剂或无溶剂下进行，进一步可在碱剂存在下进行。
化学式(Ⅴ)的化合物和化学式(Ⅵ)的化合物反应或者化学式(Ⅷ)的化合物和化学式(Ⅸ)的化合物反应最好在室温到160℃的温度下进行。
在本发明的亚烃二胺衍生物中，上述的R1最好是有3-8碳原子的直链或支链烷基，如丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基或2-乙基己基，或苯基。
上述的R2最好是有4-8碳原子的直链或支链烷基、如丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基或2-乙基己基。另外，R2最好是有4-8碳原子的直链或支链的烷氧基，如丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基或2-乙基己氧基。
在本发明的亚烃二胺衍生物中，“m”、“n”和“k”最好分别是0或1，“p”最好是2或3，并且“q”最好是5、6或7。
本发明的亚烃二胺衍生物是一种化合物，在这种化合物中，杂环基如哌啶基、吡咯基或全氢化吖庚因基通过杂环上氮原子连到烷基胺的碳原子上。因此，亚烃二胺可与一种任选的有机或无机酸形成盐。有机酸的例子包括草酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、对甲苯磺酸和甲磺酸。无机酸的例子包括氢氯酸、硫酸、硝酸、氢溴酸和磷酸。
本发明的亚烃二胺衍生物为了用做杀虫剂，能以与酸形成盐的形式使用，但是应与可用在药剂上的酸形成盐。这样的酸的例子包括氢氯酸、富马酸、马来酸和甲磺酸。
本发明的亚烃二胺衍生物代表性的例子给出如下1-〔3-〔4-甲基-1-(3-甲基丁基)戊基氨基〕丙基〕哌啶;
1-〔3-〔4-甲基-1-(3-甲基丁基)戊基氨基〕丙基〕吡咯烷;
1-〔3-〔4-甲基-1-(3-甲基丁基)戊基氨基〕丙基〕全氢化吖庚因;
1-〔3-〔4-甲基-1-(3-甲基丁基)戊基氨基〕丙基〕全氢化吖辛因;
1-〔2-〔4-甲基-1-(3-甲基丁基)戊基氨基〕乙基〕哌啶;
1-〔4-〔4-甲基-1-(3-甲基丁基)戊基氨基〕丁基〕哌啶;
1-〔5-〔4-甲基-1-(3-甲基丁基)戊基氨基〕戊基〕哌啶;
1-〔3-(1-戊基己基氨基)丙基〕哌啶;
1-〔3-〔4，4-二甲基-1-(3，3-二甲基丁基)戊基氨基〕丙基〕哌啶;
1-〔3-〔2，3-二甲基-1-(3-甲基丁基)戊基氨基〕丙基〕哌啶;
1-〔3-〔1-(1-乙基丙基)-4-甲基戊基氨基〕丙基〕哌啶;
1-〔3-〔4-甲基-1-(2-苯基乙基)戊基氨基〕丙基〕哌啶;
1-〔3-〔4-甲基-1-(3-苯基丙基)戊基氨基〕丙基〕哌啶;
1-〔3-〔5-甲基-2-(2-苯基乙基)己基氨基〕丙基〕哌啶;
1-〔3-(2-苄基-5-甲基己基氨基)丙基〕哌啶;
1-〔3-(3-苄基-6-甲基庚基氨基)丙基〕哌啶;
1-〔3-(6-甲基-3-苯基庚基氨基)丙基〕哌啶;
1-〔3-〔1-(3-甲基丁基)己基氨基〕丙基〕哌啶;
1-〔3-〔4，4-二甲基-1-(3-甲基丁基)戊基氨基〕丙基〕哌啶;
1-〔3-(1-苄基-4-甲基戊基氨基)丙基〕哌啶;
1-〔3-(4-甲基-1-苯基戊基氨基)丙基〕哌啶;
1-〔3-(5-甲基-1-苯基己基氨基)丙基〕哌啶;
1-〔3-(3-异丙氧基-1-苯基丙基氨基)丙基)哌啶;
1-〔3-〔2-(3-甲基丁氧基)-2-苯基乙基氨基〕丙基〕哌啶;
1-〔3-〔2-苯氧基-2-苯基乙基氨基〕丙基〕哌啶;
3-苯基-2-(3-哌啶子基丙基氨基)丙基3-甲基丁酮酸酯;
1-〔3-(1-苄基-4-甲基戊基氨基)丙基〕吡咯烷;
1-〔3-(5-甲基-2-苯基己基氨基〕丙基〕吡咯烷;
1-〔3-(1-苄基-4-甲基戊基氨基〕丙基〕全氢化吖庚因;
1-〔2-(1-苄基-4-甲基戊基氨基)乙基〕吡咯烷;
1-〔2-(1-苄基-4-甲基戊基氨基)乙基〕哌啶;
1-〔2-〔4-甲基-1-(3-甲基丁基)戊基氨基〕乙基〕哌啶;
1-〔3-〔双(3-甲基丁基)氨基〕丙基〕哌啶;
1-〔3-〔N-(3-甲基丁基)-N-(4-甲基戊基)氨基〕丙基〕哌啶;
1-〔3-〔N-(3-甲基丁基)-N-(5-甲基己基)氨基〕丙基〕哌啶;
1-〔3-〔N-己基-N-(3-甲基丁基)氨基〕丙基〕哌啶;
1-〔3-〔N-庚基-N-(3-甲基丁基)氨基〕丙基〕哌啶;
1-〔3-〔N-(3-甲基丁基)-N-辛基氨基〕丙基〕哌啶;
1-〔3-〔N-(3-甲基丁基)-N-壬基氨基〕丙基〕哌啶;
1-〔3-〔N-(3，3-二甲基丁基)-N-(3-甲基丁基)氨基〕丙基〕哌啶;
1-〔4-〔N-(3-甲基丁基)-N-(5-甲基己基)氨基〕丁基〕哌啶;
1-〔2-〔N-(3-甲基丁基)-N-(5-甲基己基)氨基〕乙基〕哌啶;
1-〔3-〔N-(3-甲基丁基)-N-(5-甲基己基)氨基〕丙基〕吡咯烷;
1-〔3-〔N-(3-甲基丁基)-N-(5-甲基己基)氨基〕丙基〕全氢化吖庚因;
1-〔3-〔N，N-双(3，3-二甲基丁基)氨基〕丙基〕哌啶;
1-〔3-〔N-(2-苄基-4-甲基戊基)-N-(3-甲基丁基)氨基〕丙基〕哌啶。
本发明的亚烃二胺衍生物能以常规药物组合物的各种形式的药剂使用，象粉剂、颗粒剂、片剂、针剂组合物和栓剂。
本发明的亚烃二胺衍生物用作神经病疗法的药剂每天0.1-50mg用量以注射组合物使用，以口服用药的组合物每天1-500mg使用。但是根据病人年令、病情等可改变用量。
本发明的亚烃二胺衍生物以简单的水溶液形式或与制备农用化学品通常使用的添加剂结合可用作消灭害虫的杀虫剂。当在地里实际使用这样的组合物时，它可以不经稀释使用或者加水使用。适于农业化学品添加剂的例子包括稀释剂(如溶剂、填充剂、填料和载体)、表面活性剂(如乳化剂和分散剂)、稳定剂和粘合剂。
下面的诸合成例进一步描述本发明。
合成例 11-〔3-(5-甲基-1-苯基己氨基〕哌啶Ⅰ)将2.47g5-甲基-2-苯基己酸和1.43g亚硫酰氯的混合物在室温下搅拌27小时，接着在低于40℃下，减压蒸出过量的亚硫酰氯。残留物溶于5ml苯中。将50ml1N氢氧化钠水溶液和1.42g1-(3-氨基丙基)哌啶的50ml氯仿的混合物滴加到苯溶液中，同时用冰冷却并激烈搅拌15分钟。在冰冷下，继续搅拌30分钟并在室温下搅拌40分钟。分离有机层，并依次用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤该有机层。然后有机层经无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。得3g粘性油状的5-甲基-2-苯基-N-(3-哌啶子基丙基)己酰胺，收率90.9%。
Ⅱ)将0.69g氢化铝锂添加到含有3g上述所得产物的80毫升乙醚溶液中，所得混合物回流加热20小时。在冰冷下，将饱和的硫酸钠水溶液滴加到反应混合物中，以分解过量的氢化铝锂。然后倾析分出不溶物。该有机层经无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂，得油状产物。该油状产物经硅胶柱层析提纯(洗脱液氯仿-甲醇)，得2.6g所需产物。
将二当量富马酸溶于上述所得的游离碱的乙醇溶液中。所得溶液在减压下浓缩至干，其残留物用乙醇重结晶，得所需的富马酸氢盐化合物。
熔点189-192℃(分解)合成例 21-〔3-(1-苯基己氨基)丙基〕哌啶Ⅰ)将3.47g羟胺盐酸盐的6ml水溶液和4.77g氢氧化钾的6ml水溶液依次加到5.11g6-十一烷酮的20ml乙醇溶液中。所得混合物回流加热3小时。然后将该反应混合物注入150ml冰水中。添加2N盐酸，使之所得到的含水混合物呈酸性，并用苯萃取。用饱和的氯化钠水溶液洗涤有机层，并减压蒸出溶剂。得5.57g(相当于理论量)6-十一烷酮肟浅黄色固体物。
Ⅱ)将140ml2N氢氧化钠水溶液加到含有1.85g上述所得产物的140ml乙醇溶液中，接着，立刻添加10.7g阮内镍。所得混合物搅拌1小时，将其过滤，并依次用水和乙醇洗涤。滤液和洗涤合并，用水稀释，然后用氯仿萃取。用饱和的氯化钠水溶液洗涤有机层，并减压蒸出溶剂。得到浅黄色油状物。该油状物用硅胶柱层析提纯(洗脱液氯仿-甲醇)，得到1.00g无色油状6-十一烷胺，收率58.5%。
Ⅲ)将0.85g上述所得产物和0.80g1-(3-氯丙基)哌啶的混合物在氮气氛中于110-120℃下加热3小时。冷却该反应混合物，并将其溶于乙醇中。将0.41ml浓盐酸加到所得溶液中。搅拌该混合物，如乙酸乙酯后停止搅拌。过滤收集沉淀结晶物，用乙酸乙酯洗涤，经干燥得640mg粗结晶产物。该产物用乙醇-乙酸乙酯重结晶，得所需540mg白色结晶的二盐酸化物，收率29.5%。
熔点233-235℃。
合成例31-〔3-〔4-甲基-1-(3-甲基丁基)戊氨基〕丙基〕哌啶Ⅰ)将3.47g羟胺盐酸盐的6ml水溶液和4.77g氢氧化钾的6ml水溶液依次加到含有5.11g2，8-二甲基壬烷-5-酮(沸点103～105℃/19mmHg，用漂白粉氧化2，8-二甲基壬烷-5-醇制得;而2，8-二甲基壬烷-5-醇是用甲酸乙酯和异戊基镁化溴反应制得)的20ml乙醇溶液中。回流加热该混合物。然后将反应混合物注入150ml冰水中。加2N盐酸使含水混合物呈酸性，并用苯萃取。用饱和的氯化钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。得5.21g浅棕色油状的2，8-二甲基壬烷-5-酮肟，收率93.7%。
Ⅱ)将60ml2N氢氧化钠水溶液加到含2.78g上述产物的60ml乙醇溶液中，接着立刻添加4.32g阮内镍铝合金。将所得混合物搅拌3小时，过滤，并依次用乙醇和水洗涤。将滤液和洗涤液合并，用水稀释，然后用氯仿萃取。萃取液经无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。得到2，8-二甲基壬烷-5-胺的粗产物。然后它以草酸盐形式分离出来。用氢氧化钠水溶液处理草酸盐，得到游离碱。
Ⅲ)将1.55g上述所得产物和1-(3-氯丙基)哌啶的混合物在氮气氛中加热3.5小时至120℃。冷却反应混合物并溶于10ml乙醇中。把0.75ml浓盐酸加到该溶液中，并加乙酸乙酯，使总体积达100ml。过滤收集沉淀结晶物。该结晶物用氢氧化钠水溶液处理，用氯仿萃取得油状物。该油状物经硅胶柱层析提纯(洗脱液氯仿-甲醇)，得油状所需化合物。
将稍过量的6N盐酸-乙醇加到含有上述所得游离碱的乙醇溶液中，将该混合物浓缩至干。其残留物用乙醇-乙酸乙酯重结晶，得到白色结晶的所需二盐酸化物。
熔点249-250℃(分解)合成例 4-25基本上按照上述合成例的方法，制备如下化合物合成例号4 1-〔3-1-苄基-4-甲基戊氨基)丙基〕哌啶，熔点228～231℃(分解为二盐酸化物)5 1-〔3-(4-甲基-1-苯基戊氨基)丙基〕哌啶，熔点211～215℃(分解为二盐酸化物)6 1-〔3-(3-异丙氧基-1-苯基丙氨基)丙基〕哌啶，熔点199～201℃(分解为二盐酸化物)7 1-〔3-〔2-(3-甲基丁氧基-2-苯基乙氨基)丙基〕哌啶，熔点198～199℃(分解为二盐酸化物)8 1-〔3-(2-苯氧基-2-苯基乙氨基)丙基〕哌啶，熔点243～244℃(分解为二盐酸化物)9 3-甲基丁酸3-苯基-2-(3-哌啶子基丙氨基)丙基酯，熔点189～190℃(分解为二盐酸化物)10 1-〔3-〔4-甲基-1-(2-苯基乙基)戊氨基〕丙基〕哌啶，熔点220～223℃(分解为二盐酸化物)11 1-〔3-(3-苄基-6-甲基庚氨基)丙基〕哌啶，熔点229～223℃(分解为二盐酸化物)
12 1-〔3-(2-苄基-5-甲基己氨基)丙基〕哌啶，熔点228～230℃(分解为二盐酸化物)13 1-〔3-〔4-甲基-1-(3-苯基丙基)戊氨基〕丙基〕哌啶，熔点181～181.5℃(分解为二盐酸化物)14 1-〔3-〔2，3-二甲基-1-(3-甲基丁基)戊氨基〕丙基〕哌啶，熔点179～181℃(分解为富马酸氢盐)15 1-〔3-〔1-(1-乙基丙基)-4-甲基戊氨基〕丙基〕哌啶，熔点210～212℃(分解为二盐酸化物)16 1-〔3-(6-甲基-3-苯基戊氨基)丙基〕哌啶，熔点173～176℃(分解为富马酸氢盐)17 1-〔3-〔4，4-二甲基-1-(3，3-二甲基丁基)戊氨基〕丙基〕哌啶，熔点282～284℃(分解为二盐酸化物)18 1-〔3-〔1-(3-甲基丁基)己氨基〕丙基〕哌啶，熔点233～236℃(分解为二盐酸化物)19 1-〔3-〔4，4-二甲基-1-(3-甲基丁基)戊氨基〕丙基〕哌啶，熔点256～263℃(分解为二盐酸化物)20 1-〔3-〔4-甲基-1-(3-甲基丁基)戊氨基〕丙基〕吡咯烷，熔点248～250℃(分解为二盐酸化物)21 1-〔3-〔4-甲基-1-(3-甲基丁基)戊氨基〕丙基〕全氢化吖庚因，熔点220～226℃(分解为二盐酸化物)
22 1-〔3-〔4-甲基-1-(3-甲基丁基)戊氨基〕丙基〕全氢化吖辛因23 1-〔3-〔4-甲基-1-(3-甲基丁基)戊氨基〕乙基〕哌啶，熔点261～263℃(分解为二盐酸化物)24 1-〔4-(4-甲基-2-(3-甲基丁基)戊氨基〕丁基〕哌啶，熔点263～266℃(分解为二盐酸化物)25 1-〔5-〔4-甲基-1-(3-甲基丁基)戊氨基〕戊基〕哌啶，熔点225～227℃(分解为二盐酸化物)合成例 261-〔3-〔二-(3-甲基丁基)氨基〕丙基〕哌啶Ⅰ)将23.2ml异戊胺和16.17g1-(3-氯丙基)哌啶的混合物加热2小时至120℃。然后反应混合物溶于100ml乙醇中。将17ml浓盐酸加到该乙醇溶液中。混合物在室温下放置一夜。收集沉淀结晶物。用乙醇洗涤并干燥得14.7g白色结晶的1-〔3-(3-甲基丁氨基)丙基〕哌啶二盐酸化物。
将母液浓缩至干，其残留物从50ml乙醇中重结晶出来，进而得到3.64g白色结晶物，收率64%。
熔点263～265℃(分解)Ⅱ)将1.43g上述所得产物，20ml氯仿和24ml氢氧化钠水溶液的混合物在室温下搅拌。当反应混合物变为透明时，用冰冷却该混合物。将1.21g异戊酸氯滴加到被冷却的混合物中。然后，该混合物在冰冷下搅拌30分钟，并在室温下搅拌1小时。分离有机层，依次用2N氢氧化钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤。然后将洗涤产物经无水硫酸钠干燥并蒸出溶剂。得1.46gN-(3-甲基丁基)-N-(3-哌啶子基丙基)-3-甲基丁酰胺粗结晶物。
Ⅲ)将0.76g氢化铝锂悬浮于10ml四氢呋喃中。用冰冷却该悬浮液。将1.46g上述所得产物的20ml四氢呋喃溶液滴加到悬浮液中。反应混合物回流加热1小时，然后用冰冷却。依次将乙酸乙酯和饱和的氯化铵水溶液添加到被冷却的混合物中，以分解过量的氢化铝锂。倾析回收有机层，该有机层用饱和的硫酸钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。残留物经硅胶柱层析提纯(洗脱液氯仿-甲醇)，得0.81g所需的浅黄色油状化合物，收率57%。
将过量的盐酸-乙醇溶液加到0.81g上述所得产物的乙醇溶液中，并将该混合物在减压下浓缩至干。其残留物用丙酮重结晶，得0.78g所需的白色结晶二盐酸化物，收率76%。
熔点182-184℃(分解)合成例 271-〔3-〔N-(3-甲基丁基)-N-(4-甲基戊基)氨基〕丙基〕哌啶Ⅰ)用与合成例26相似的方法，由1.00g1-〔3-(3-甲基丁氨基)丙基〕哌啶二盐酸化物和0.95g4-甲基戊酰氯制得1.09g4-甲基-N-(3-甲基丁基)-N-(3-哌啶子基丙基)戊酰胺。
Ⅱ)将0.53g氢化铝锂悬浮于10ml干乙醚中，把所得悬浮液滴加到1.09g上述所得产物的15ml乙醚溶液中，滴加结束后，该混合物在室温下搅拌1小时，并再次用冰冷却。将乙酸乙酯加到被冷却的混合物中，以便分解过量的氢化铝锂。然后将饱和的硫酸钠水溶液加到混合物中，并倾析分离有机层。该有机层经无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。其残留物经硅胶柱层析提纯(洗脱液氯仿-甲醇)，得600mg所需无色油状化合物，收率64%。
将2当量(0.52g)富马酸加到上述游离碱的乙醇中。加热该混合物使之成为溶液。然后将乙酸乙酯加到该混合物中，将其放置一夜。过滤收集沉淀结晶物，依次用乙酸乙酯和己烷洗涤，并干燥得到0.95g所需的白色结晶的富马酸氢盐产物，收率51%。
熔点138～140℃。
合成例 28-42基本上按照上述合成例方法，制备如下化合物。
合成例号28 1-〔3-〔3-甲基-N-(2-苯氧基乙基)丁氨基〕丙基〕哌啶，熔点117-119℃(分解为二盐酸化物)29 1-〔3-〔3-甲基-N-(2-苯基乙基)丁氨基〕丙基〕哌啶，熔点144-146℃(分解为富马酸氢盐)30 1-〔3-〔3-甲基-N-(3-苯基丙基)丁氨基〕丙基〕哌啶，熔点117-119℃(分解为富马酸氢盐)31 1-〔3-〔3-甲基-N-(4-苯基丁基)丁氨基〕丙基〕哌啶，熔点112-114℃(分解为富马酸氢盐)32 1-〔3-〔N-(3-甲基丁基)-N-(5-甲基己基)氨基〕丙基〕哌啶，熔点139-141℃(分解为富马酸氢盐)33 1-〔3-〔N-己基-N-(3-甲基丁基)氨基〕丙基〕
哌啶，熔点138-139℃(分解为富马酸氢盐)34 1-〔3-〔N-庚基-N-(3-甲基丁基)氨基〕丙基〕哌啶，熔点132-134℃(分解为富马酸氢盐)35 1-〔3-〔N-(3-甲基丁基)-N-辛基)氨基〕丙基〕哌啶，熔点127-131℃(分解为富马盐氢盐)36 1-〔3-〔N-(3-甲基丁基)-N-壬基)氨基〕丙基〕哌啶，熔点136-138℃(分解为富马酸氢盐)37 1-〔3-〔N-(3，3-二甲基丁基)-N-(3-甲基丁基)氨基〕丙基〕哌啶，熔点152-154℃(分解为富马酸氢盐)38 1-〔4-〔N-(3-甲基丁基)-N-(5-甲基己基)氨基〕丁基〕哌啶，熔点130℃(分解为富马酸氢盐)39 1-〔2-〔N-(3-甲基丁基)-N-(5-甲基己基)氨基〕乙基〕哌啶，熔点140-141℃(分解为富马酸氢盐)40 1-〔2-〔N-(3-甲基丁基)-N-(5-甲基己基)氨基〕丙基〕吡咯烷，熔点134-135℃(分解为富马酸氢盐)41 1-〔3-(N-(3-甲基丁基)-N-(5-甲基己基)氨基〕丙基〕全氢化吖庚因，熔点128.5～131.5℃(分解为富马酸氢盐)42 1-〔3-〔N，N-二(二甲基丁基)氨基〕丙基〕哌啶，熔点159-163℃(分解为富马酸氢盐)
参考例谷氨酸盐对小龙虾神经肌肉接点的封闭效应根据Ishida等人〔J.Physiolo.，298-301-319(1980)〕和Shinozaki等人〔Comp.Biochem.Physial，70C，49-58(1981)〕的方法进行谷氨酸盐封闭效应的测定。更详细地说，用小龙虾首先行走腿的第一块肌肉(Opener muscle)进行下述试验。
将神经肌肉的样品固定在器皿中，把用于小龙虾的生理盐水溶液〔组成氯化钠(195mM)，氯化钙(18mM)，氯化钾(5.4mM)，三马来酸缓冲剂(PH7.5，10mM)，和葡萄糖(11mM)〕以恒定速度循环进入容器中。
用3M氯化钾溶液填充的玻璃微电极插入肌原纤维的中心位置，测定细胞内肌纤维膜上电位的变化。
用在前五分钟对所试验的液体(2×10-5M)进行予处理而引起L-谷氨酸盐感应去极化作用的抑制比率来测定谷氨酸盐的封闭效应，这种效应可用循环的L-谷氨酸盐(2×10-4M)来测定。
其结果列于表1中表1试验的化合物 谷氨酸封闭效应合成例 1 99%合成例 2 80%合成例 3 99%合成例 4 99%合成例 5 94%合成例 6 94%合成例 7 96%合成例 8 94%合成例 9 90%合成例 18 97%合成例 19 88%合成例 20 96%合成例 21 100%合成例 22 100%合成例 24 100%合成例 25 100%合成例 26 91%合成例 28 72%合成例 29 80%合成例 30 96%合成例 33 83%合成例 34 91%合成例 35 94%合成例 36 94%合成例 38 96%合成例 40 94%合成例 41 100%
权利要求
1.一种制备化学式(Ⅰ)的亚烃二胺衍生物的方法，
其中，A是化学式(Ⅱ)的基团，其中，R1是含有3-8碳原子直链或支链的脂肪烃基、含有5-8碳原子脂环基、芳基或含有1-4碳原子烷基的芳烷基；R2是含有3-11碳原子直链或支链的脂肪烃基、含有3-11碳原子的烷氧基、含有键合酯和3-11碳原子的脂肪烃基、含有键合醚和3-11碳原子的脂肪烃基或芳氧基；m和n分别是0到2的整数，规定m+n不超过3；并且B是氢，或者A是化学式(Ⅲ)的基团其中，R3是含有3-8碳原子直链或支链的脂肪烃基、含有5-8碳原子的脂环基、芳基或含有1-4碳原子烷基的芳烷基，k是0到3的整数；并且B是化学式(Ⅳ)表示的基团其中，R4是含有3-11碳原子直链或支链的脂肪烃基、含有键合酯并且3-11碳原子的脂肪烃基、含有键合醚并且3-11碳原子的脂肪烃基或含键合醚并且2-5碳原子烷基的芳烷基；p是2到6的整数；并且q是4到7的整数；其包括化学式(Ⅴ)的羧酸或它的活性衍生物与化学式(Ⅵ)的胺衍生物
反应得到化学式(Ⅶ)的化合物，
其中，(Ⅴ)式的A和B的定义同上，(Ⅵ)式的p和q的定义同上，(Ⅶ)式的A、B、p和q的定义同上；并且还原化学式(Ⅶ)的化合物；或者其包括化学式(Ⅶ)的胺化合物或它的活性衍生物
与化学式(Ⅸ)的卤代化合物反应
其中，(Ⅷ)式的A和B的定义同上，(Ⅸ)式的p和q的定义同上。
2.根据权利要求
1的方法，其中化学式(Ⅴ)的化合物和化学式(Ⅵ)的化合物的反应在设有溶剂或存在溶剂下进行。
3.根据权利要求
1的方法，其中化学式(Ⅷ)的化合物和化学式(Ⅸ)的化合物的反应在没有溶剂或存在溶剂下进行。
4.根据权利要求
1的方法，其中化学式(Ⅷ)的化合物和化学式(Ⅸ)的化合物的反应在一种碱剂存在下在有机溶剂里进行。
5.根据权利要求
1的方法，其中化学式(Ⅴ)的化合物和化学式(Ⅵ)的化合物的反应或化学式(Ⅷ)的化合物与化学式(Ⅸ)的化合物的反应是在室温到160℃的温度下进行。
6.根据权利要求
1的方法，其中R1是有3-8碳原子的直链或支链烷基或是苯基。
7.根据权利要求
1的方法，其中R2是有4-8碳原子的直链或支链烷基。
专利摘要
制备化学式(1)的新型亚烃二胺衍生物的方法，其中A是基团R
文档编号A61K31/132GK87101762SQ87101762
公开日1987年10月7日 申请日期1987年2月2日
发明者真崎光夫, 篠崎温彦, 佐藤腾, 森藤直哉, 箸本弘一, 神代敏郎 申请人:日本化学医药株式会社导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan