丙丁酚衍生物的分离方法

专利名称：丙丁酚衍生物的分离方法
技术领域：
本发明提供从双-羧基取代的丙丁酚衍生物中分离单-羧基取代的 丙丁酚衍生物的方法。
背景技术：
一直将丙丁酚衍生物作为治疗剂进行开发，例如用于治疗心血 管疾病和作为抗炎剂。丙丁酚含有两个羟基，且其可被修饰形成单-取代的或双-取代的衍生物。特别是，已发现单-取代的衍生物，如丙 丁酚的单醚和单酯，具有有用的治疗性质。已报导丙丁酚的单酯和 醚可用于治疗炎性疾病，如类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘和皮 炎。参见，例如美国专利No. 6,147,250。还有报导使用丙丁酚的单 取代衍生物治疗移植排斥的方法。参见美国专利申请No. 2004/138147。其中关键是包括羧基的丙丁酚的单酯衍生物,如已表 明当口服给药时，能阻断VCAM-I表达、诱发动脉粥样硬化和具有 有效的抗氧化活性的下列化合物<formula>complex formula see original document page 33</formula>
美国专利No. 5，262,439公开通过在足以确保所述二羧酸酐是液 体在温度下，将丙丁酚化合物用过量二羧酸酐和催化量的4-二曱氨 基吡啶处理，可制备丙丁酚化合物的羧酸衍生物。
美国专利No. 6，147,250公开通过在四氬呋喃中将丙丁酚用氢化 钠和酰氯和酸酐处理，可制备丙丁酚的单酯。在一实施例中，4吏用 该方法，制备收率大约为14%的丙丁酚单酯，然后通过色谱方法纯 化。
美国专利No. 6，323,359公开制备丙丁酚衍生物的方法。'359专 利公开使用碱土金属氢氧化物、碱土金属醇盐、碱性铵醇盐和烷基 氢氧化铵形成丙丁酚衍生物化合物的盐，然后使该盐与二羧酸酐反 应。
美国专利出版物No. 2004/0204485公开通过使丙丁酚或含游离 羟基的丙丁酚衍生物与格氏试剂(Grignard reagent)或锂试剂反应形成 镁或锂盐，接着与形成酯或形成醚的化合物反应，制备丙丁酚的酯 和醚的方法。描述从所述二酯中分离单酯的方法与'359专利类似。
美国专利出版物No. 2005/0267187 ^^开制备丙丁酚的酯和醚的 另外方法，并且还使用类似于'359专利的描述从所迷二酯中分离单 酯的方法。
一系列法国专利已公开某些丙丁酚衍生物是降血胆固醇剂和降 血脂剂Fr 2.168.137 (双-4-羟基苯基硫烷(thioalkane)); Fr 2140771 (丙 丁酚的1,2,3，4-四氢化萘基苯氧基链烷酸酯)；Fr 2.140.769 (丙丁酚的 苯并呋喃基氧基链烷酸衍生物)；Fr 2.134.810 (双-(3-烷基-5-烷基-4-噻 唑-5-羧酸)苯硫基)烷烃)；Fr 2.133.024 (双-(4-烟酰基氧基苯硫基)-丙 烷)；和Fr 2.130.975《双-(4-苯氧基烷酰基氧基)-苯硫基)烷烃)。法国专利出版物No. 2,168,137描述通过在惰性溶剂中，加热下，并在碱 如碱性氢氧化物或碳酸盐或叔胺(例如三乙胺)存在下，使丙丁酚与有 机酸的自化物或酸酐反应，制备丙丁酚的二酯。还提议丙丁酚的0-金属盐衍生物可用作反应中间体。
本领域已描述很多合成和分离单-取代的丙丁酚衍生物的方法。 一般而言，单-取代的衍生物的合成也产生二-取代的衍生物。其特别 的挑战是从合成步骤引起的混合物的二-取代衍生物中分离单-取代的 衍生物。
本发明的一个目标是提供从二-羧基取代的丙丁酚衍生物中分离 单-羧基取代的丙丁酚衍生物的有效方法。
发明概述
已发现通过用至少一种有机溶剂从其中所述混合物为部分酸化 或部分碱化(即部分中和)的水性溶液中提取，可将4-(带有羧酸)丙丁
二(带有羧酸)丙丁酚衍生物的混合物中分离。优先将所述4-(带有羧 酸)丙丁酚衍生物提取到有机相中。如果所提供的4-(带有羧酸)丙丁 酚衍生物为盐的形式，可加入一定量的酸将所述盐部分转化为游离 羧酸形式。如果所提供的4-(带有羧酸)丙丁酚衍生物为游离羧酸的形 式，那么， 一般使用少量的碱形成部分盐的形式。
图示简述


图1、 2、 3、 4、 5和6以图表形式显示本发明的特别的、非限 定性的实施方案。
图7显示可用本发明公开的方法分离的4-(带有羧酸)的丙丁酚 衍生物的非限定性实例。
发明详述
本发明满足提供一种改善的和更有效的从双-羧基取代的丙丁盼衍生物，尤其从制备单-羧基取代的丙丁酚衍生物的方法产生的混合 物中，分离单-羧基取代的丙丁酚衍生物的方法的需求。
已发现通过用至少 一种有机溶剂从其中所述混合物为部分酸化 或部分碱化(即部分中和)的水性溶液中提取，可将4-(带有羧酸)丙丁
酚衍生物以高纯度从任选包括丙丁酚的包含4-(带有羧酸)丙丁酚衍生 物和4,4，-二(带有羧酸)丙丁酚衍生物的混合物中分离。优先将所述4-(带有羧酸)丙丁酚衍生物提取到有机层中。如果所提供的4-(带有羧 酸)丙丁酚衍生物为盐的形式，可加入一定量的酸将所述盐部分转化 为游离羧酸形式。如果所提供的4-(带有羧酸)丙丁酚衍生物为游离羧 酸的形式，那么， 一般使用少量的碱形成部分盐(partial salt)的形式。 在需要时加入少量酸或碱产生部分游离羧酸形式以及部分盐形式的 所述4-(带有羧酸)丙丁酚衍生物的过程，在此被称为"部分中和"。
可在本领域已知的用于制备单-羧基取代的丙丁酚衍生物的制备 过程之后，使用本文公开的方法。 一个实例包括美国专利No. 6,147,250 中描述的制备方法，其中通过在四氬呋喃中将丙丁酚用氢化钠和酰 氯或酸酐处理合成丙丁酚的单酯。另一实例公开于美国专利No. 6,323,359，其中使用碱土金属氢氧化物、碱土金属醇盐、碱性铵醇 盐和烷基氢氧化铵形成丙丁酚衍生物化合物的碱土金属盐，然后使 该盐与二羧酸酐反应。在另一实例中，美国专利出版物No. 2004/0204485描述制备化合物的方法，该方法通过使丙丁酚或丙丁 酚衍生物与4各氏试剂或锂试剂反应，分别形成丙丁酚或丙丁酚衍生 物的镁盐或锂盐，接着加入形成酯或形成醚的试剂来进行。
美国专利出版物No. 2005/0267187公开制备丙丁酚的酯和醚的 另外方法，并且还使用类似于'359专利的描述从所述二酯中分离单 酯的方法。
在一实施方案中，提供一种从一种混合物中分离式I化合物和/ 或式I化合物的盐的方法<formula>complex formula see original document page 36</formula>
其中R是连接基团或者选自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(CH2)2+-(CH2)3-, 该混合物包括
所述式I化合物；
所述式I化合物的盐；
式II化合物和/或式II化合物的盐，
<formula>complex formula see original document page 36</formula>
其中R是连接基团或者选自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(CH2)2-和-(012)3-;
有机相；
一种水相；和
任选的丙丁酚；所述方法包括
分离包含所述式I化合物和/或式I化合物的盐的有机相。
在另一实施方案中，提供一种从一种混合物中分离式I化合物 和/或式I化合物的盐的方法<formula>complex formula see original document page 37</formula>
其中R是连接基团或者选自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(CH2)2+-(CH2)3-， 该混合物包括
所述式I化合物；
所述式I化合物的盐；
式II化合物和/或式II化合物的盐，<formula>complex formula see original document page 37</formula>
其中R是连接基团或者选自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(CH2)2+-(CH2)3-;
有机相；
一种水相；和
任选的丙丁酚；所述方法包括 分离所述有机相，有机相包含
至少一种第一种有机溶剂和第二种有机溶剂；和
所述式I化合物和/或式I化合物的盐。
所述第一种有机溶剂可以是饱和、不饱和或部分不饱和的直链、 支链或环状烃，例如苯、甲苯、二曱苯、均三曱基苯、萘、戊烷、 己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、十三烷、十四 烷、十五烷、十六烷、十七烷、二十烷、环己烷或石油醚及其混合物。所述第二种有机溶剂可以是醚、酯、醇、酰胺、腈或酮，例如 四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、曱醇、乙醇、异丙醇、乙腈、 二曱基曱酰胺、丙酮、2-丁酮及其混合物。
式I化合物和式I化合物的盐的混合物可通过部分中和获得，例如通过部分石威化所述式I化合物的游离酸形式，或者例如通过部分酸 化所述式I化合物的盐形式。
在另一实施方案中，提供一种从一种混合物中分离式I化合物 和/或式I化合物的盐的方法
<formula>complex formula see original document page 38</formula>
其中R是连接基团或者选自-C(0)(CH2)2-、 该混合物包括
所述式I化合物；
式II化合物，
<formula>complex formula see original document page 38</formula>
其中R是连接基团或者选自-C(0)(CH2)2-、 和
有机相；该方法包括部分碱化该混合物(例如，加入有效量的碱得到所述式I化合物和所
述式I化合物的盐)；
分离所述有机相，有机相包含所述式I化合物和式I化合物的盐。
在另一实施方案中，提供一种从一种混合物中分离式I化合物
和/或式I化合物的盐的方法<formula>complex formula see original document page 39</formula>
其中R是连接基团或者选自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(CH2)2"^-(CH2)3-，
该混合物包括
所述式I化合物的盐；
式II化合物的盐，<formula>complex formula see original document page 39</formula>
其中R是连接基团或者选自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(CH2)2^p-(CH2)3-; 和
有才几相；该方法包才舌 部分酸化该混合物(例如，加入有效量的酸得到式I化合物和所述式I 化合物的盐)；和
分离所述有机相，有机相包含所述式I化合物和/或式I化合物的盐。
在此将加入有效量的酸或碱产生式I化合物和式I化合物的盐(分 别，部分酸化或部分碱化)称为"部分中和"，得到"部分中和"的 混合物。
例如，通过向混合物中按每摩尔当量的总游离酸基团加入小于 一摩尔当量的碱，可向含有式I化合物的混合物中加入一^f尔量的 碱以提供部分中和。在一实施方案中，所加入的碱的摩尔量是例如
游离酸基团的总摩尔量的约0.1-5%、 0.1-10%、 10-20%、 10-30%、 10-90%、 20-70%或70-90%,或者约1%、 5%、 10%、 20%、 30%、 40%、 50%、 60%、 70%、 80%或90%。
例如，通过向混合物中按每摩尔当量的总游离酸盐基团加入小 于一摩尔当量的酸，可向含有式I化合物的盐的混合物中加入一^f 尔量的酸以提供部分中和。在一实施方案中，所加入的酸的摩尔量 是例如游离酸盐基团的总摩尔量的约99.9-95%、 99.9-90%、 90-80%、 90-70%、 90-10%、 80-30%或30-10%,或者约99%、 95%、 90%、 80%、 70%、 60%、 50%、 40%、 30%、 20%或10%。
完成所要求的分离所需(加入的酸或碱的量)的部分中和的程度可 根据诸多因素调节，例如溶剂的选择、温度、所用的酸和/或碱、原 料混合物的纯度以及盐(例如NaCl)的存在与否。当第一种溶剂是饱 和、不饱和或部分不饱和的直链、支链或环状烃(例如庚烷、甲苯)时， 可通过使用与水及第 一种溶剂两者均混溶的第二种试剂(例如丙酮、2-丁酮)，可改善从所述4,4，-(带有羧酸)丙丁酚衍生物中分离/析出式I 的4-(带有羧酸)丙丁酚衍生物化合物。
在另一实施方案中，提供一种从一种混合物中分离式I化合物 和/或式I化合物的盐的方法<formula>complex formula see original document page 41</formula>其中R是连接基团或者选自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(CH2)2+-(CH2)3-， 该混合物包括
所述式I化合物；
所述式I化合物的盐；
式II化合物和/或式II化合物的盐，
<formula>complex formula see original document page 41</formula> II
其中R是连接基团或者选自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(CH2)2+-(CH2)3-; 和
有机相；和
一种水相； 该方法包括
从所述混合物中移出水相，所述水相包含
所述式II化合物和/或式II化合物的盐； 因此留下有机相，有机相包含
所述式I化合物和/或式I化合物的盐； 从所述有机相中分离所述式I化合物和/或式I化合物的盐。
在另一实施方案中，提供一种从第一种混合物中分离式I化合
物和/或式I化合物的盐的方法:<formula>complex formula see original document page 42</formula>
其中R是连接基团或者选自-C(0)(CH2V、 -CH2-、 -(CH2)2+-(CH2)r， 所述第一种混合物包括
所述式I化合物；
式II化合物，<formula>complex formula see original document page 42</formula>
其中R是连接基团或者选自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(CH2)2-。-(CH2)3; 和
丙丁酚；所述方法包括 从所述第 一种混合物中移出丙丁酚得到第二种混合物，所述第二种 混合物包含
所述式I化合物；和
所述式II化合物；
部分中和所述第二种混合物，任选加入至少 一种水性溶剂以及任选 加入至少一种有机溶剂，
因此得到部分中和的笫三种混合物，所述部分中和的第三种混合物包含
一种水相；
有机相；
所述式I化合物；
所述式I化合物的盐；和
所述式II化合物和/或式II化合物的盐； 从所述部分中和的第三种混合物中移出水相，所述水相包含
所述式II化合物和/或式II化合物的盐； 因此留下有机相，有机相包含
所述式I化合物和/或式I化合物的盐； 从所述有机相中分离所述式I化合物和/或式I化合物的盐。
在另一实施方案中，提供一种从笫一种混合物中分离式I化合 物和/或式I化合物的盐的方法<formula>complex formula see original document page 43</formula>
其中R是连接基团或者选自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(012)2-和-(012): 所述第一种混合物包括
所述式I化合物的盐；
式II化合物的盐，<formula>complex formula see original document page 44</formula>
其中R是连接基团或者选自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(CH2)2+-(CH2)3-; 和
丙丁酚；所述方法包括
从所述第一种混合物中移出丙丁酚得到第二种混合物，所述第二种 混合物包含
所述式I化合物的盐；和
所述式II化合物的盐；
部分中和所述第二种混合物，任选加入至少 一种水性溶剂以及任选加入至少一种有机溶剂，
因此得到部分中和的第三种混合物，所述部分中和的第三种混合物包含
一种水相； 有机相；
所述式I化合物；
所述式I化合物的盐；和
式II化合物和/或所述式II化合物的盐；
从所述部分中和的第三种混合物中移出水相，所述水相包含
所述式II化合物和/或式II化合物的盐； 因此留下有机相，有机相包含
所述式I化合物和/或式I化合物的盐； 从所述有机相中分离所述式I化合物和/或式I化合物的盐。
在另一实施方案中，提供一种从第一种混合物中分离式I化合 物和/或式I化合物的盐的方法
<formula>complex formula see original document page 45</formula> I
其中R是连接基团或者选自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(CH2)2和-(CH2)3-; 所述笫一种混合物包括
所述式I化合物；
式II化合物，
<formula>complex formula see original document page 45</formula>
其中R是连接基团或者选自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(CH2)2和-(CH2)3-; 和
丙丁酚；所述方法包括
部分中和所述第 一种混合物，任选加入至少一种水性溶剂以及任选 加入至少一种有机溶剂，
因此得到部分中和的第二种混合物，所述部分中和的笫二种混合物 包含
一种水相；
有机相；
所述式I化合物； 所述式I化合物的盐；
所述式II化合物和/或式II化合物的盐；和丙丁酚；
从所述部分中和的第二种混合物中移出水相，所述水相包含
所述式II化合物和/或式II化合物的盐；
因此留下有机相，有机相包含
所述式I化合物和/或式I化合物的盐；和
丙丁酚；
分离所述式I化合物和/或式I化合物的盐。
在另一实施方案中，提供一种从第一种混合物中分离式I化合 物和/或式I化合物的盐的方法
<formula>complex formula see original document page 46</formula>
其中R是连接基团或者选自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(092)2-和-(012)3-, 所述第 一种混合物包括
所述式I化合物的盐；
式II化合物的盐，
<formula>complex formula see original document page 46</formula>
其中R 是连接基团或者选自－C(O)(CH2)2-, -CH2-, -(CH2)2-和－(CH2)3和
丙丁酚；所述方法包括
部分中和所述第 一种混合物，任选加入至少一种水性溶剂以及任选 力口入至少一种有机溶剂，
因此得到部分中和的第二种混合物，所述部分中和的第二种混合物 包含
一种水相；
有机相；
所述式I化合物；
所述式I化合物的盐；
式II化合物和/或所述式II化合物的盐；和
丙丁酚；
从所述部分中和的第二种混合物中移出水相，所述水相包含
所述式II化合物和/或式II化合物的盐；
因此留下有机相，有机相包含
所述式I化合物和/或式I化合物的盐；和
丙丁酚；
分离所述式I化合物和/或式I化合物的盐。
在用本发明从式II和/或其盐中分离式I和/或其盐的所有情况 下，可使用相同的方法从式IV和/或其盐中分离式m和/或其盐。
式III如下所述<formula>complex formula see original document page 47</formula>
其中R是键或-C(O)-,及X选自具有1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10个碳原子的饱和、不饱和或部分不饱和的直链、支链或环状烃； 芳基；杂芳基；杂环；烷芳基；芳基烷基或烷基芳基烷基；所有这 些基团可任选被取代。
式IV化合物如下所述<formula>complex formula see original document page 48</formula>
其中R是键或-C(O)-，及X选自具有1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9 或10个碳原子的饱和、不饱和或部分不饱和的直链、支链或环状烃； 芳基；杂芳基；杂环；烷芳基；芳基烷基或烷基芳基烷基；所有这 些基团可任选被取代。
在用本发明从式II和/或其盐中分离式I和/或其盐的所有情况 下，可使用相同的方法从丙丁酚二琥珀酸酯和/或其盐中分离丙丁酚 单琥珀酸酯和/或其盐。
丙丁酚单琥珀酸酯(在此也称为"MSP"): <formula>complex formula see original document page 48</formula>
丙丁酚二琥珀酸酯(在此也称为"DSP"): <formula>complex formula see original document page 48</formula><formula>complex formula see original document page 49</formula>
图1、 2、 3、 4、 5和6图表性显示本发明具体的、非限定的实 施方案。本文公开的本发明可特别用于从图7中所示的化合物和/或 其盐的二羧基取代的相似物中，分离图7中所示的化合物和/或其盐。
定义
提供下列定义以便帮助本领域技术人员弄清本发明的详述内容。
除另外指明，术语"烷基"或"烷(alk)"在单独或组合使用时， 指饱和直链或支链的伯、仲或叔烃，例如1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15或16个碳原子，包括但不限于曱基、 乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和仲丁基。当可能时，
团取代，包括但不限于卣代、自代烷基、羟基、羧基、酰基、芳基、 酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳 基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、巯基、亚胺、磺酰 基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基(sulfamonyl)、酯、羧酸、酰胺、 膦酰基、氧膦基(phosphinyl)、磷酰基、膦、疏代酸酯、硫醚、酰面、 酸酐、肟、腓、氨基甲酸基、膦酸、膦酸基，所述基团或者未被保 护或者在需要时按本领域技术人员熟知的方法被保护。
术语"链烯基"在单独或组合使用时，指例如具有一或多个不 饱和碳-碳键的2-10个碳原子的非环状烷基。当可能时，所述链烯基
包括但不限于囟代、囟代烷基、羟基、羧基、酰基、芳基、酰氧基、 氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、
烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、巯基、亚胺、磺酰基、硫烷 基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷 酰基、膦、硫代酸酯、硫醚、酰卣、酸酐、月亏、肼、氨基曱酸基、 膦酸、膦酸基，所述基团或者未被保护或者在需要时按本领域技术 人员熟知的方法被保护。
术语"炔基"在单独或组合使用时，指例如具有一或多个碳-碳 三键的2-10个碳原子的烷基，包括但不限于乙炔基和丙炔基。当可
善的基团取代，包括但不限于卣代、卣代烷基、羟基、羧基、酰基、 芳基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨 基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、巯基、亚胺、 磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、 氧膦基、磷酰基、膦、硫代酸酯、硫醚、酰卣、酸酐、肟、肼、氨 基曱酸基、膦酸、膦酸基，所述基团或者未被保护或者在需要时按 本领域技术人员熟知的方法被保护。
术语"芳基"在单独或组合使用时，指含有例如1、 2或3个环
的碳环芳族系统，其中这些环可以以向外伸出悬挂的(pendent)的方式 连接或者稠合一起。当可能时，所述"芳基"可任选被一或多个选 自下列的基团取代烷基、链烯基、炔基、杂芳基、杂环、碳环、 烷氧基、氧代、芳氧基、芳烷氧基、环烷基、四唑基、杂芳氧基； 杂芳基烷氧基、碳水化合物、氨基酸、氨基酸酯、氨基酸酰胺、糖 醇、面素、卣代烷硫基、卣代烷氧基、卣代烷基、羟基、羧基、酰 基、酰氧基、氨基、氨基烷基、氨基酰基、酰氨基、烷基氨基、二 烷基氨基、芳基氨基、硝基、氰基、硫醇、亚酰胺、磺酸、硫酸基、 磺酸基、磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、烷基磺酰基氨基、卤代 烷基磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、羧酸、羧酸酯、酰胺、 膦酰基、氧膦基、磷酰基、硫代酸酯、硫醚、肟、肼、氨基曱酸基、 膦酸、磷酸基、膦酸基、亚膦酸基、亚磺酰氨基、碳酰氨基、异羟肟酸、磺酰亚胺(sulfonylimide)或不抑制本发明化合物的药理活性的 任何其它所要求的官能团，所述基团或者未被保护或者在需要时按 本领域技术人员熟知的方法被保护。另外，"芳基"环上的邻近基 团可结合形成5-至7-元饱和或部分不饱和碳环、芳基、杂芳基或杂 环，其依次可按如上所迷被取代。
术语"酰基"在单独或组合使用时，指式-C(O)R'的基团，其中 R'是例如烷基、链烯基、炔基、芳基或芳烷基。
可将术语"羧酸，，、"羧基，，、"COOH，，和"C(O)OH"互换 使用。
术语"卤代"和"卤素"和"卤化物"在单独或组合使用时， 指氯代、溴代、碘代或氟代。
术语"氨基"在单独或组合使用时，指式NR'R"的基团，其中 R，和R"独立选自例如键、氬、烷基、芳基、烷芳基和芳烷基，其中 所述烷基、芳基、烷芳基和芳烷基当可能时可任选按如上定义被取 代。
术语"硝基"在单独或组合使用时，指基团-N02。 术语"取代的，，指在指定原子或取代基上的一或多个氢被选自 所指定的基团替代，条件是不超过所指定的原子的正常原子价并且 取代能得到稳定的化合物。当取代基是"氧代"(酮基)(即=0)时，则 该原子上的2个氢被置换。如果在不指定基团下使用该术语，则所 表明的基团选自被保护的羟基、烷基、链烯基、酰基、硝基、被保 护的氨基、卤代、被保护的羧基、环氧化物和氰基。
术语"杂芳基"在单独或組合使用时，包括含有至少一个选自 硫、氧、氮或磷的杂原子的此处定义的芳基。所述杂芳基当在本文 中用作术语时可任选被取代，和/或当在本文中用作术语时任选被保 护基取代。另外，杂芳基上的相邻基团可结合形成5-至7-元碳环、 芳基、杂芳基，所述基团可依次如上所述被取代。杂芳基的非限定 实例为吡咯烷基、四氬呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、嘌呤基、四氢吡喃基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代、硫吗啉代、四氢吡喃基、咪 唑基、吡啉基、吡唑啉基、二氢吲味基、二氧戊环基或1,4-二氧六环 基、吖咬基、呋喃基、^^喃基、吡咬基、吡咬基、哒嗪基、嘧啶基、
苯并嗨唑基、1,2,4-鹏二唑基、1,3,4-嗨二唑基、1,3,4-噻二唑基、吲唑 基、三嗪基、1，3，S三嗪基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、 p比嗪基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、异苯并呋 喃基、吡唑基、巧l咮基、异吲哚基、苯并咪唑基、嘌呤基、呻唑基、 嗯唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、1,2,4-噻二唑基、异嗯唑 基、1,2,4-嗨二唑基、1,3，4-嗨二唑基、吡咯基、喹唑啉基、p奎鬼啉基、 苯并嗨唑基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、2,3-二氮杂萘基、黄嘌呤 基、次黄嘌呤基、吡唑、咪唑、1，2,3-三唑、1,2，4-三唑、1，2，3-嗯二 唑、噻"秦、哒。秦、三唑并吡啶基或蝶啶基，其中所述杂芳基可任选 被取代。
术语"杂环"在单独或组合使用时，指非芳族环状基团，其可 包括可被取代的烷基部分，并且其中在环中存在至少一个杂原子， 如氧、硫、氮或磷。非限定性实例是吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、 氮杂环丁烷和四氬呋喃。所述杂环基可任选被任何相容的(soluble)原 子或基团取代，其包括但不限于选自下列的一或多个基团羟基、 卤代、烷基、芳基、链烯基、炔基、酰基、氨基、烷基氨基、芳基 氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸基、膦酸、磷酸 基或膦酸基，所述基团或者未被保护或者在需要时按本领域技术人 员熟知的方法被保护，例如结合到本文作为参考的Greene, T.等在 "Protective Groups in Organic Synthesis," John Wiley and Sons, Third Edition, 1998中所述的方法。
术语"极性和带电荷的官能团，，指可连接以代替一或多个氢原 子的极性或带电荷基团。非限定实例包括羧基、羟基、氨基、环氧 化物等。
术语"保护基"或"保护的"指保护存在的各种敏感或活性基
团以免使该基团受到反应干扰的取代基。可根据诸如Greene, T.M.和 Wuts, P.G.M.在1999年John Wiley and Sons出版的第三版Protective Groups in Organic Synthesis 中；Kodenski, P.J.在2000年第二版 Protecting Groups, Thieme Medical Publications中或者类似教科书中所 述的熟知方式进行这种保护。可按本领域技术人员熟知的任何方式， 在反应后移去所述保护基。保护基的非限定实例包括三曱基硅烷基、 二曱基己基硅烷基、叔丁基二曱基硅烷基和叔丁基二苯基硅烷基、 三苯甲基或取代的三苯曱基、烷基、酰基(如乙酰基和丙酰基)、曱磺 酰基和对曱苯磺酰基。例如，被保护的羧基可选自下式之一
<formula>complex formula see original document page 53</formula>
本文所用的术语"连接基团"指二价有机连接基团，其不能与
侧接(flankmg)分子-0-或-C02H产生相反的(adversally)反应。在非限 定性实施方案中，所述"连接基团"可以是脂肪族、烷基、芳基、 链烯基、炔基、酉旨、胺、酰胺、杂环、杂芳基、烷芳基、芳烷基、 酰基。
实施例
提供下列实施例用以说明本发明，但并不限定其范围。本领域 技术人员将很容易清楚可使用下列方法的条件和过程的已知变化， 并且它们也涵盖在本发明范围之内。所述实施方案和实施例所需要 的原料或者是文献中已知的、或者可由市售提供、或者可由本领域 技术人员由已知的原料通过已知的方法制备。
实施例1
E
x-1A:向装备有加料漏斗、温度探测器和氮气鼓泡器的1 L 2-颈圆底烧瓶中加入80.0g (155mmol)丙丁酚和160mL无水THF。以保 持温度在40-51。C之间的速率，向该溶液中加入在THF中的157mL(313 mmol, 2.02 eq) 2.0 M千基氯化镁。加入完成后，将混合物温度 调节至41 。C,用约30分钟加入在192.6g无水THF中的17.Og (170mmol, 1.1 eq)琥珀酸酐溶液。将加入过程中的温度保持在40-45。C之间。加入完成后，将反应混合物搅拌40分钟。HPLC分析表明含58.3% MSP、 12.0% DSP和27.5%丙丁酚。
将反应物通过在40-50°C下慢慢加入98.0g (370mmol)的4N HC1 和148.5g水猝灭。猝灭后，将反应混合物冷却至20°C,分离各相。 将有机层用160g水洗涤。将有机层用160g水第二次洗涤。有机相 (414.01g)的HPLC分析表明含58.7% MSP、 12.6% DSP和26.1%丙丁 酚。
Ex-1B:向Ex-1A中得到的47.31g有机溶液中加入3.45g (14.4 mmol) 5N NaOH和20mL水。将该溶液在70℃下蒸馏浓缩以除去四 氢呋喃，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯(50mL)和甲苯(50mL),分 离各层。HPLC分析有机相含48% MSP、 0.25% DSP和52%丙丁酚。 水相含68。/。MSP、 22。/。DSP和6。/o丙丁酚。 实施例2
Ex-2:向Ex-1A中得到的43.92g有机溶液中加入1.94g (8.1mmo1) 5NNaOH和20mL水。将该溶液在70。C下蒸馏浓缩以除去四氢呋喃， 然后冷却至室温。加入乙酸乙酯(50mL)和甲苯(50mL)，分离各层。 HPLC分析有机层含66%MSP、 1.4% DSP和32%丙丁酚。 实施例3
Ex-3:向Ex-1A中得到的32.11g有机溶液中加入7.42mL (7.42 mmol) 1N LiOH和20mL水。将该溶液在70。C下蒸馏浓缩以除去四 氢呋喃，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯(50mL)和甲苯(50mL)，分 离各层。HPLC分析有机相含66% MSP、 1.9% DSP和32。/o丙丁酚。 将水层再用乙酸乙酯(25mL)和曱苯(25 mL)提取。HPLC分析有机相 含67% MSP、 1% DSP和32%丙丁酚，水相含22% MSP、 65% DSP 和0.3%丙丁酚。
实施例4
Ex-4:向Ex-1A中得到的41.26g有机溶液中加入1.91g (7.96 mmol) 5NNaOH和20mL水。将该溶液在7CTC下蒸馏浓缩以除去四氢呋喃， 然后冷却至室温。加入曱苯(50mL)，分离各层。HPLC分析有机相含 66% MSP、 1.3% DSP和32%丙丁酚。水相含26% MSP、 66% DSP 和0.3%丙丁酚。 实施例5
Ex-5:向Ex-1A中得到的46.62g有机溶液中加入2.03g (8.46 mmol) 5 NNaOH和20mL水。加入曱苯(50mL),分离各层。HPLC分析有 机相含66。/。MSP、 1.8。/oDSP和32。/o丙丁酚。水相含31。/oMSP、 57% DSP和0.6%丙丁酚。 实施例6
Ex-6A:向装备有加料漏斗、温度探测器和氮气鼓泡器的1 L 2-颈圆底烧瓶中加入80.0g (155mmol)丙丁酚和160mL无水THF。以保 持温度在40-51°C之间的速率，向该溶液中加入在THF中的157mL (313mmo1, 2.02 eq) 2.0 M千基氯化镁。加入完成后，将混合物温度 调节至41。C，用约30分钟加入在194.7g无水THF中的17.0g (170mmo1,
I. 1 eq)琥珀酸酐溶液。将加入过程中的温度保持在40-45。C之间。力口 入完成后，将反应混合物搅拌l小时。HPLC分析表明含56.7。/。MSP、
11.0%DSP和30.2%丙丁酚。
将反应物通过在40-50。C下慢慢加入98.1g (370mmol)的4N HC1 和148.0 g水猝灭。猝灭后，将反应混合物冷却至20。C,分离各相。 将有机层用W0g水洗涤。将有机层(401.37 g)用160g水笫二次洗涤。 有机相的HPLC分析表明含58.0。/oMSP、 12.7。/oDSP和26。/o丙丁酚。
Ex-6B:向Ex-6A中得到的42.61g有机溶液中加入13.5mL(13.5 mmol) 1NLiOH和4mL水。将该溶液在70。C下蒸馏浓缩以除去四氬 呋喃，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯(37g),分离各层。HPLC分 析有机相含48% MSP、 1.7% DSP和50%丙丁酚，水相含64% MSP、18%DSP和15%丙丁酚。
实施例7
Ex-7:向Ex-6A中得到的39.47g有机溶液中加入10mL (lO.Ommol) 1N LiOH和6mL水。将该溶液在70。C下蒸馏浓缩以除去四氢呋喃， 然后冷却至室温。加入乙酸乙酯(37g),分离各层。HPLC分析有机 相含58。/oMSP、 2Q/。DSP和39o/o丙丁酚，水相含58。/oMSP、 30%DSP 和5%丙丁酚。
实施例8
Ex-8:向Ex-6A中得到的40.18g有机溶液中加入6.3mL (6.3mmo1) 1N LiOH和12mL水。将该溶液在70。C下蒸馏浓缩以除去四氢呋喃， 然后冷却至室温。加入乙酸乙酯(37g)，分离各层。HPLC分析有机 相含63。/oMSP、 6。/。DSP和30o/。丙丁酚，水相含27。/。MSP、 56% DSP 和1%丙丁酚。 实施例9
Ex-9:向Ex國6A中得到的52.74g有机溶液中加入16.7mL (16.7 mmol) 1N LiOH和4mL水。加入乙酸乙酯(37g)，分离各层。HPLC 分析有机相含54% MSP、 4。/oDSP和40。/。丙丁酚，水相含6 /。MSP、 21。/。DSP和12%丙丁酚。 实施例10
Ex-10:向Ex國6A中得到的36.87g有机溶液中加入2.94g (12.25 mmol) 5 N KOH和15mL水。将该溶液在70°C下蒸馏浓缩以除去四 氢呋喃，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯(26g)，分离各层。HPLC 分析有机相含45% MSP、 0.7% DSP和54%丙丁酚，水相含66% MSP、 20y。DSP和10%丙丁酚。
实施例11
Ex-ll:向Ex-6A中得到的34.34g有机溶液中加入2.19g (9.13 mmol) 5 N KOH和15mL水。将该溶液在70。C下蒸馏浓缩以除去四 氢呋喃，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯(26g),分离各层。HPLC分析有机相含57% MSP、 1.6% DSP和41%丙丁酚，水相含60% MSP、 29%DSP和5%丙丁酚。 实施例12
Ex-12:向Ex陽6A中得到的29.93g有机溶液中加入1.48g (6.17 mmol) 5 N KOH和15mL水。将该溶液在70℃下蒸馏浓缩以除去四 氢呋喃，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯(26g)，分离各层。HPLC 分析有机相含63% MSP、 3% DSP和33%丙丁酚，水相含39% MSP、 49MDSP和1.5%丙丁酚。
实施例13
Ex-13:向Ex-6A中得到的37.05g有机溶液中加入1.18g (4.92 mmol) 5 N KOH和15mL水。将该溶液在70℃下蒸馏浓缩以除去四 氢呋喃，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯(26g)，分离各层。HPLC 分析有机相含62% MSP、 8.8% DSP和29%丙丁酚，水相含22% MSP、 55%DSP和1%丙丁酚。
实施例14
Ex-14:向Ex-6A中得到的32.92 g有机溶液中加入1.0g (4.17 mmol) 5 N NaOH和15mL水。将该溶液在70°C下蒸镏浓缩以除去四 氢呋喃，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯(26g),分离各层。HPLC 分析有机相含62% MSP、 8.5% DSP和29%丙丁酚，水相含21% MSP、 55%DSP和0.8%丙丁酚。
实施例15
Ex-15:向Ex-6A中得到的30.30g有机溶液中加入3.89mL (3.89 mmol) 1N LiOH和llmL水。将该溶液在70℃下蒸馏浓缩以除去四 氢呋喃，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯(26g),分离各层。HPLC 分析有机相含62% MSP、 8.8% DSP和29%丙丁盼，水相含18% MSP、 57。/oDSP和0.7%丙丁酚。
实施例16
Ex-6:将Ex-6A中得到的6.65g有机溶液在70℃下蒸馏浓缩以
除去四氢呋喃，然后用庚烷稀释至原体积。将得到的溶液再在70℃
下浓缩至l/5体积，然后用庚烷稀释至原体积。将得到的浆状物在70 ℃下过滤。湿饼的HPLC分析表明含36% MSP、 51% DSP和11%丙 丁酚。然后将热滤液在不搅拌下冷却至室温过夜，过滤。湿饼的HPLC 分析表明含91%MSP、 2.3%DSP和3%丙丁酚，滤液含21%MSP、 0yoDSP和77%丙丁酚。
实施例17
Ex-17A:向装配有隔板、冷凝器和间距叶轮搅拌器的500加仑 夹套反应器中加入bOkg (290mol)丙丁酚和220 kg THF。以最高温度 小于37℃的速度，于20℃向该溶液中加入397kg (560mol) 1.41M 千基氯化镁。加入完成后，将混合物加热至约40℃,用20分钟加入 29.5 kg (295mol)琥珀酸酐的298kg THF溶液。加料过程中温度保持 在/K)-45℃。加入完成后，将反应混合物搅拌30 min。 HPLC分析表 明含60.4。/。MSP、 12.6% DSP和25.4%丙丁酚。用10分钟再向反应 器中加入2.9 kg (29.5 mol)琥珀酸酐的29.8 kg THF溶液。加入完成 后，将反应混合物搅拌15min。 HPLC分析表明含62.4% MSP、 16.4% DSP和19.7%丙丁酚。在40-45℃下，将反应物通过慢慢加入161 kg 13.7 wt%HCl猝灭。猝灭后，将反应混合物冷却至25℃。将混合物 沉降30 min，除去220 kg水相(水层pH为0)。将有机层用147kg 20% 盐水洗涤，移出137kg水相。将有机层用147 kg 20%盐水洗涤，移 出154kg水相。向有机层中加入113kg 20%盐水和75kg 17.0 wt% NaOH。将混合物沉降2小时,除去100kg水相(水层pH为9.8)。
通过常压蒸馏，将有机相体积降低至约1/2，收集532kg ;荅顶馏 出物。继续蒸馏，同时加入719kg庚烷，再收集777kg馏出物。蒸 馏结束时GC分析表明THF浓度小于相对于庚烷的2wt%。用90分 钟再加入612kg庚烷，期间保持内温在70℃以上。用70分钟将混 合物冷却至20℃,然后在该温度下保持约1小时。将浆状物冷却至 5℃,加入5Ag水。将浆状物搅拌90min。将浆状物在备有1-3微米
聚丙烯滤布的30"直径离心机上过滤。将各离心装载量的湿饼用23kg
室温下的庚烷漂洗，收集1045kg合并的母液和漂洗液。4批共收集 293kg MSP/DSP钠盐湿饼(含水和庚烷)。HPLC分析平均湿饼的组成 为76.6% MSP、 21.8% DSP和1.5%丙丁酚。母液的HPLC分析表明 含96.8%丙丁酚和3.2% MSP。
Ex-17B:向装配有隔板、冷凝器和间距叶轮搅拌器的300加仑 夹套反应器中加入Ex-17A中得到的291kg MSP/DSP钠盐湿饼(含水 和庚烷)。将湿饼在1045kg曱苯中搅拌，加热至75°C下约30 min。 将混合物冷却至45。C,保持40分钟。在45。C下，将浆状物在备有 l-3微米聚丙烯滤布的30加仑Nutsche压力过滤器中过滤。将滤液从 Nutsche中转移至装配有隔板、冷凝器和间距叶轮搅拌器的500加仑 夹套反应器中。4批共收集46kg湿饼。头三批的平均湿饼的组成为 22.2% MSP、 77.5% DSP和0.3%丙丁酚。将最后批的湿饼用65kg曱 苯漂洗。最后批的湿饼的组成为3.1% MSP和96.9% DSP。经HPLC 测定，合并的漂洗液和滤液含87.2% MSP和12.8% DSP。
将滤液再转移回300加仑夹套反应器中并加热至45°C，然后在 备有1-3微米聚丙烯滤布的30"直径离心机上过滤。将离心机中的 滤液转移至500加仑夹套反应器中。2批共收集66kg湿饼。将最后 批的湿饼用9kg曱苯漂洗。平均离心的湿饼组成为24.7%MSP、 75% DSP、 0.3%丙丁酚。合并的漂洗液和滤液含95.4。/。 MSP、 3.2% DSP 和1.4%丙丁酚。
将滤液通过加入39.9kg (150 mol) 13.7 wt% HC1和234 kg水部分 酸化。在25。C下搅拌1小时后，使混合物沉降1.5小时，除去296kg 水相(水层的pH为7.4)。向有机相中加入190kg水和190kg丙酮。在 50。C下搅拌l小时后，使混合物沉降3小时，移出241 kg水相。向 有机相中加入325 kg水和168 kg丙酮。在50°C下搅拌30 min后， 使混合物沉降30 min,除去392kg水相。HPLC分析余下的有机相的 组成为96.9% MSP、 1.65% DSP和1.3%丙丁酚。
向有机相中加入340kg水。在50。C下搅拌30 min后，使混合 物沉降2小时，除去403kg水相。向有机相中加入303kg水和45 kg 丙酮。在50。C下搅拌40min后，使混合物沉降75分钟，除去353kg 水相。向有机相中加入179kg水和1.9 kg (8 mol) 17 wt% NaOH。在 "。C下搅拌35 min后，使混合物沉降l小时，除去192kg水相。向 有机相中加入340kg水。在25。C下搅拌30 min后，使混合物沉降1 小时，除去484kg水相。HPLC分析余下的有机相的组成为98.5% MSP、 0.15% DSP和1.35%丙丁酚。
向有机相中加入576kg水和0.8 kg (3.4 mol) 17 wt% NaOH。在 25°C下搅拌30 min后，使混合物沉降2小时，除去597kg水相。HPLC 分析余下的有机相的组成为98.5% MSP、 0.12% DSP和1.36%丙丁酚。
向有机相中加入170kg水。在25°C下搅拌30 min后，使混合 物沉降1小时，除去144kg水相。HPLC分析余下的有机相的组成为 98.5%MSP、 0.12%DSP和1.35%丙丁酚。
将有机相通过加入20kg (75mol) 13.7 wt% HC1和168 kg水酸化。 在25°C下搅拌1小时后，使混合物沉降1小时，移出211 kg水相(水 层的pH为0.8)。将有机相用159kg水洗涤，移出26汰g水相。将有 机相常压蒸馏浓缩，直至收集到约636kg馏出物。继续蒸馏，同时 加入272kg庚烷，再收集135kg馏出物。蒸馏结束时GC分析表明， 相对于庚烷，曱苯浓度小于40wt%。将温度调节至80°C,将混合物 再用499kg庚烷稀释。
将混合物冷却至5°C以下，将得到的浆状液保持12小时。将浆 状液在备有1-3孩么米聚丙烯滤布的30"直径离心机上过滤。将各离 心装载量的湿饼用"kg冷庚烷漂洗，将该500加仑夹套反应器用289 kg庚烷漂洗。共收集1181kg合并的母液和漂洗液。4批共收集122kg 湿饼。HPLC分析平均湿饼的组成为99.8% MSP、 0.15% DSP和0.03% 丙丁盼。将湿饼在60。C下的圆锥形搅动干燥器中真空干燥8.5小时， 得到78.2kg干燥的MSP。
Ex-17C:向装配有隔板、冷凝器和后倾弯曲搅拌器(retreat-curve agitator)的200加仑夹套反应器中加入从Ex-17B中得到的78.2 kg MSP 和164 kg丙酮。将混合物在40℃下搅拌1小时，直至固体完全溶解。 将该溶液通过0.2 微米磨光滤器转移至装配有隔板、冷凝器和后倾弯 曲搅拌器的300加仑夹套反应器中。向该溶液中加入18.2kg水。将 该溶液冷却，在约-4℃下出现核晶现象。将该浆状液保持在-5℃下约3小时，然后用约12分钟再加入156 kg水。将该浆状物温热至 25℃,在装配有1-3微米聚丙烯滤布的30"直径离心机上过滤。收 集总量为255kg的母液。3批共收集121 kg湿饼。将湿饼在40-70℃下的圆锥形搅动干燥器中真空干燥40小时，得到67.5kgMSP。
实施例18
Ex-18A:向装配有隔板、冷凝器和间距叶轮搅拌器的500加仑夹套反应器中加入150kg(290mol)丙丁酚和180kgTHF。以最高温度 不超过41℃的速度，向20℃的该溶液中加入397kg (560mol) 1.41M 苄基氯化镁。加入完成后，将混合物加热至约40℃,用35分钟加入 29.9 kg (299mol)琥珀酸酐的303kg THF溶液。加料过程中温度保持 在40-45℃。加入完成后，将反应混合物搅拌30min。 HPLC分析表 明含57.3％MSP、 12.3％DSP和28.8％丙丁酚。在40-45℃下，将反 应物通过加入181 kg 13.7 wt% HC1猝灭。猝灭后，将反应混合物冷 却至20-25℃。将混合物沉降30 min,除去246 kg水相(水层pH为0)。 将有机层用299kg水洗涤，移出392 kg水相。将有机层用331 kg 2% 盐水洗涤，移出485 kg7jc相。向有机层中加入407kg 10%盐水和84kg 17.0 wt% NaOH。将混合物沉降120分钟，除去429kg水相(水层pH 为12.8)。
通过常压蒸馏，将有机相体积降低至约1/2，收集355kg塔顶馏 出物。继续蒸馏，同时加入485kg庚烷，再收集540kg馏出物。蒸 馏结束时GC分析表明，相对于庚烷，THF浓度小于2.2wt％。
用75分钟再加入612kg庚烷，期间保持内温在70℃以上。用70分钟将混合物冷却至20。C,然后在该温度下保持约2.5小时。将 浆状物在备有1-3微米聚丙烯滤布的30"直径离心机上过滤。将各 离心装载量的湿饼用室温下的45kg庚烷漂洗，收集867kg合并的母 液和漂洗液。3批共收集243kg MSP/DSP钠盐湿饼(含水和庚烷)。HPLC 分析平均湿饼的組成为81.0% MSP、 17.2% DSP和1.8%丙丁酚。母 液的HPLC分析表明含99.8%丙丁酚。
Ex-18B:向装配有隔板、冷凝器和间距叶轮搅拌器的300加仑 夹套反应器中加入Ex-18A中得到的243kg MSP/DSP钠盐湿饼(含水 和庚烷)。将湿饼在862kg乙酸乙酯中搅拌，加热至70。C下约l5 min。 将混合物冷却至25。C，保持2小时。将浆状物在备有1-3微米聚丙 烯滤布的30"直径离心机上过滤。将各离心装载量的湿饼用23kg乙 酸乙酯漂洗。2批共收集55kg湿饼，HPLC分析平均湿饼的组成为3.7% MSP和96.2% DSP。合并的母液和漂洗液的组成为92.2% MSP、 1.1% DSP和6.7%丙丁酚。丙丁酚浓度升高归因于以上过程步骤中庚烷滤 液对设备或样本的污染。
将总量为1003kg的乙酸乙酯母液和漂洗液力口入装配有隔板、冷 凝器和间距叶轮搅拌器的500加仑夹套反应器中。滤液中MSP钠盐 的估计重量为106kg (166mol),推测该过程由丙丁酚得到的MSP的 最高收率为57%。在200 mmHg下，真空蒸馏除去约2/3的溶剂。继 续蒸馏，同时加入670kg甲苯，共收集1296kg馏出物。蒸馏结束时 GC分析表明，乙酸乙酯浓度小于相对于曱苯的2wt%。
将混合物再用621kg曱苯稀释，然后通过加入40.4 kg (152 mol) 13.7 wt% HC1和161 kg水部分酸化。在25°C下搅拌1小时后，使混 合物沉降30min,除去200 kg水相(水层的pH为7.5)。向有机相中加 入303kg水和300kg丙酮。在50°C下搅拌30分钟后，使混合物沉 降1小时。试图分离各相，但从反应器中排出的物质为乳化液。将 收集的物质与最初的水相再装载于反应器中。加入18.0kg 13.7 wt% HC1和27 kg水。在25°C下搅拌1小时后，使混合物沉降30min,除去419kg水相(水层的pH为1.1)。将有机相用170 kg水洗涤，除 去205kg水相。
向有机相中加入312kg水、90kg丙酮和3.9 kg (16.6 mol) 17 wt% NaOH。在50°C下搅拌1小时后，混合物为乳化液。将混合物通过 加入14 kg 13.7 wt% HCl和9 kg水酸化。在25°C搅拌1小时后，使 混合物沉降30 min，移出416kg水相(水层pH为1.0)。将有机相用170 kg水洗涤，除去204kg水相。
向有机相中加入312kg水、90kg丙酮和0.9 kg (3.8 mol) 17 wt% NaOH。在50°C下搅拌30 min后，使混合物沉降30 min,移出362 kg 水相。HPLC分析剩余的有机相的组成为97.3% MSP、 0.6% DSP和 2.1%丙丁酚。
向有机相中加入312kg水、48kg丙酮和0.5kg (2.1mol) 17wt% NaOH。在50°C下搅拌30 min后，使混合物沉降30 min,移出366 kg 水相。HPLC分析剩余的有机相的组成为97.7% MSP、 0.23 % DSP 和2.1%丙丁酚。
向有机相中加入303kg水和57kg丙酮。在50。C下搅拌30 min 后，使混合物沉降35 min,移出357 kg水相。HPLC分析剩余的有 机相的组成为97.7% MSP、 0.19% DSP和2.1%丙丁酚。
向有机相中再加入312kg水、57 kg丙酮和0.4kg (1.7mol) 17 wt% NaOH。在50°C搅拌30 min后，使混合物沉降30分钟，移出365 kg 水相。HPLC分析余下的有机相的组成为97.8% MSP、 0.06 % DSP 和2.1%丙丁酚。
将有机相通过加入16kg (60mol) 13.7 wt% HCl和160 kg水酸化。 在2S。C下搅拌135min后，使混合物沉降30min,移出218kg水相 (水层的pH为0.7)。将有机相用151kg水洗涤，移出178kg水相。将 有机相常压蒸馏浓缩，直至收集到约757kg馏出物。继续蒸馏，同 时加入433kg庚烷，再收集449kg馏出物。蒸馏结束时GC分析表明， 相对于庚烷，曱苯浓度小于40wt%。将温度调节至80°C,将混合物再用499kg庚烷稀释。
将混合物冷却至5℃以下，将得到的浆状液保持3小时，然后 在备有1-3微米聚丙烯滤布的30"直径离心机上过滤。将各离心装 载量的湿饼用45kg冷庚烷漂洗，共收集808kg合并的母液和漂洗液。 3批共收集141kg湿饼。HPLC分析平均湿饼的组成为99.86% MSP、 0.054% DSP和0.08%丙丁酚。将湿饼在75℃下的圆锥形搅动干燥器 中真空干燥6小时，得到98.7kg干燥的MSP。
Ex-18C:向装配有隔板、冷凝器和后倾弯曲搅拌器的200加仑 夹套反应器中加入从Ex-18B中得到的98.2 kg MSP和207 kg丙酮。 将混合物在40℃下搅拌1小时，直至固体完全溶解。将该溶液通过 0.2微米磨光滤器转移至装配有隔板、冷凝器和后倾弯曲搅拌器的300 加仑夹套反应器中。向该溶液中加入23kg水。将该溶液冷却，在约-6℃下出现核晶现象(nucleation)。将该浆状液保持在-5℃下约3.5小 时，然后用15分钟再加入197 kg水。将该浆状物温热至25℃,在 备有1-3微米聚丙烯滤布的30"直径离心机上过滤。将该300加仑 夹套反应器用113kg水和113kg丙酮混合物漂洗。收集总量为583kg 的母液。3批共收集138 kg湿饼。将湿饼在65-75℃下的圆锥形搅动 干燥器中真空干燥22小时，得到90.9kgMSP。 实施例19
Ex-19A:向装配有隔板、冷凝器和间距叶轮搅拌器的500加仑 夹套反应器中加入150kg (290mol)丙丁酚和179kgTHF。以使最高温 度不超过40℃的速度，向20℃的该溶液中加入397kg (560mol) 1.41M 千基氯化镁。加入完成后，将混合物加热至约40℃,用30分钟加入 29.5 kg (295mol)琥珀酸酐的298kg THF溶液。加料过程中温度保持 在40-45℃。加入完成后，将反应混合物搅拌75min。 HPLC分析表 明含60.1％MSP、 12.7% DSP和25.6%丙丁酚。在40-45℃下，将反 应物通过加入177kg 13.7wt% HC1猝灭。猝灭后，将反应混合物冷却 至20-25℃。将混合物沉降30 min,除去246 kg水相(水相pH<0)。将有机层用303kg 3%盐水洗涤，移出355 kg水相。将有机层用303 kg 3%盐水洗涤，移出424 kg水相。向有机层中加入405kg 10%盐水和 88kg 17.0 wt% NaOH。将混合物沉降2小时，除去436kg水相(水相 pH为12.8)。
通过常压蒸馏，将有机相体积降低至约1/2，收集40汰g塔顶馏 出物。继续蒸馏，同时加入590kg庚烷，再收集620kg馏出物。蒸 馏结束时GC分析表明THF浓度小于相对于庚烷的2wt%。
用65分钟再加入612kg庚烷，期间保持内温在70。C以上。用 70分钟将混合物冷却至20。C,然后在该温度下保持约2小时。将浆 状物在备有1-3微米聚丙烯滤布的30"直径离心机上过滤。于室温 下，将各离心装载量的湿饼用从23kg至68kg的不同量的庚烷漂洗， 收集917kg合并的母液和漂洗液。4批共收集233kg MSP/DSP钠盐 湿饼(含水和庚烷)。HPLC分析平均湿饼的组成为81.6%MSP、 17.0% DSP和1.4%丙丁酚。母液的HPLC分析表明含99.8%丙丁酚。
Ex-19B:向装配有隔板、冷凝器和间距叶轮搅拌器的300加仑 夹套反应器中加入Exl9A中得到的228kg MSP/DSP钠盐湿饼(含水 和庚烷)。将湿饼在863kg乙酸乙酯中搅拌，加热至70。C下20min。 将混合物冷却至25。C，保持2小时。将浆状物在备有1-3微米聚丙 烯滤布的30"直径离心机上过滤。将各离心装载量的湿饼用23kg乙 酸乙酯漂洗。2批共收集55kg湿饼，HPLC分析平均组成为3.7%MSP 和96.3%DSP。合并的母液和漂洗液的组成为97.5%MSP、 1.0%DSP 和1.5%丙丁酚。
将总量为1016kg的乙酸乙酯母液和漂洗液加入装配有隔板、冷 凝器和间距叶轮搅拌器的500加仑夹套反应器中。滤液中MSP钠盐 的估计重量为108kg (168mol)，推测该过程由丙丁酚得到的MSP的 最高收率为58%。在200 mmHg下，真空蒸馏除去约2/3的溶剂。继 续蒸馏，同时加入670kg曱苯，共收集1265kg馏出物。蒸馏结束时 GC分析表明乙酸乙酯浓度小于相对于曱苯的2wt%。
将混合物再用621kg曱苯稀释，然后将温度调节到50°C。将该甲苯溶液通过加入66kg (248mol) 13.7 wt% HC1和119 kg水完全酸 化。在25。C下搅拌1小时后，使混合物沉降30min,除去190 kg水 相(水层的pH为0.6)。将有机相用181kg水洗涤，除去185kg水相。
向有机相中加入312kg水和240kg丙酮，然后将混合物加热至 50。C,加入2.2kg 17.0 wt% NaOH。在50。C下搅拌30 min后，使混 合物沉降1小时，移出349 kg水相(水相的pH为7.5)。 HPLC分析剩 余的有机相的组成为98.2% MSP、 0.3 % DSP和1.5%丙丁酚。水相 的组成为10% MSP和90% DSP。
向有机相中再加入303kg水和57 kg丙酮。将混合物在50。C搅 拌30 min后，使混合物沉降l小时，移出350 kg水相。HPLC分析 余下的有机相的组成为98.4%MSP、 0.07。/oDSP和1.5%丙丁酚。
将有机相通过加入14kg 13.7 wt% HC1和142 kg水酸化。在25°C 下搅拌l小时后，使混合物沉降30min,移出188kg水相(水层的pH 为0.6)。将有机相用152kg水洗涤，移出176kg水相。将有机相常压 蒸馏浓缩，直至收集到约804kg馏出物。
继续蒸馏，同时加入408kg庚烷，再收集464kg馏出物。蒸馏 结束时GC分析表明曱苯浓度小于相对于庚烷的40wt%。将温度调 节至80°C，将混合物再用499 kg庚烷稀释。
将混合物冷却至5°C以下，将得到的浆状液保持1小时，然后 在备有1-3微米聚丙烯滤布的30"直径离心机上过滤。将各离心装 载量的湿饼用45kg冷庚烷漂洗，共收集796kg合并的母液和漂洗液。 4批共收集146kg湿饼。HPLC分析平均湿饼的组成为99.89% MSP、 0.075% DSP和0.04%丙丁酚。将湿饼在75°C下的圆锥形搅动干燥器 中真空干燥12.5小时，得到103.8 kg干燥的MSP。
Ex-19C:向装配有隔板、冷凝器和后倾弯曲搅拌器的200加仑 夹套反应器中加入从Ex-19B中得到的101.3 kg MSP和214 kg丙酮。 将混合物在40°C下搅拌1小时，直至固体完全溶解。将该溶液通过0.2微米磨光滤器转移至装配有隔板、冷凝器和后倾弯曲搅拌器的300
加仑夹套反应器中。向该溶液中加入24kg水。将该溶液冷却，在约-6。C下出现核晶现象。将该浆状液保持在-5。C以下约3小时，然后用 15分钟再加入204 kg水。将该浆状物温热至25。C,在备有l-3微米 聚丙烯滤布的30"直径离心机上过滤。将该300加仑夹套反应器用 113kg水和113kg丙酮混合物漂洗。收集总量为597kg的母液。3批 共收集154 kg湿饼。将湿饼在75。C下的圆锥形搅动干燥器中真空干 燥26小时，得到103.8kgMSP。
实施例20
Ex-20A:向装配有隔板、冷凝器和间距叶轮搅拌器的500加仑 夹套反应器中加入150kg (290mol)丙丁酚和179 kg THF。以约最高温 度不超过41。C的速度，向20°C的该溶液中加入397kg (560mol) 1.41M 苄基氯化4美。加入完成后，将混合物加热至约40。C，用30分钟加入 29.5 kg (295mol)琥珀酸酐的298kg THF溶液。加料过程中温度保持 在40-45°C。加入完成后，将反应混合物搅拌100 min。 HPLC分析 表明含61.2% MSP、 13.4% DSP和23.9%丙丁酚。
在40-45。C下，将反应物通过加入180kg 13.7wt% HC1猝灭。猝 灭后，将反应混合物冷却至25°C 。将混合物沉降30 min，除去245 kg 水相(水相pH为0)。将有机层用303kg 3%盐水洗涤，移出357 kg水 相。将有机层用303 kg3y。盐水洗涤，移出422 kg水相。向有机层中 加入405kg 10%盐水和90kg 17.0 wt% NaOH。将混合物沉降2小时， 除去422kg水相(水层pH为12.9)。
通过常压蒸馏，将有机相体积降低至约1/2，收集429kg塔顶馏 出物。加入500kg庚烷，继续蒸馏，再收集526kg馏出物。蒸馏结 束时GC分析表明THF浓度小于相对于庚烷的4wt%。用80分钟再 加入M2kg庚烷，期间保持内温在70°C以上。用70分钟将混合物 冷却至20°C,然后在该温度下保持约2小时。将浆状物在备有1-3 孩t米聚丙烯滤布的30"直径离心机上过滤。
由于过滤效果差，将分离的滤饼和母液再合并至500加仑夹套
反应器中。将浆状液通过常压蒸馏浓缩，收集345kg塔顶馏出物。 蒸馏结束时GC分析表明THF浓度小于相对于庚烷的0.5wt%。用15 分钟再加入216kg庚烷，期间保持内温在70°C以上。用70分钟将 混合物冷却至20。C,然后在该温度下保持约3.5小时。将浆状物在 备有1-3微米聚丙烯滤布的30"直径离心机上过滤。于室温下，将 各离心装载量的湿饼用从23kg至45kg的不同量的庚烷漂洗，收集 833kg合并的母液和漂洗液。3批共收集221kg MSP/DSP钠盐湿饼(含 水和庚烷)。HPLC分析平均湿饼的组成为81.2% MSP、 17.8% DSP
Ex-20B:向装配有隔板、冷凝器和间距叶轮搅拌器的300加仑 夹套反应器中加入Ex-20A中得到的218kg MSP/DSP钠盐湿饼(含水 和庚烷)。将湿饼在862 kg乙酸乙酯中搅拌，加热至70。C下20 min。 将混合物冷却至25。C，保持2小时。将浆状物在备有1-3微米聚丙 烯滤布的30"直径离心机上过滤。将各离心装载量的湿饼用23kg乙 酸乙酯漂洗。3批共收集62kg湿饼，HPLC分析平均组成为10% MSP 和90。/。DSP。合并的母液和漂洗液的组成为96.6% MSP、 1.1% DSP 和2.3%丙丁酚。丙丁酚浓度升高归因于设备或样本被前面过程步骤 的庚烷滤液污染所致。
将总量为970kg的乙酸乙酯母液和漂洗液加入装配有隔板、冷 凝器和间距叶轮搅拌器的500加仑夹套反应器中。滤液中MSP钠盐 的估计重量为108kg (168mol),推测该过程由丙丁酚得到的MSP的 最高收率为58%。在200 mmHg下，真空蒸馏除去约2/3的溶剂。继 续蒸馏，同时加入767kg甲苯，共收集1427kg馏出物。蒸馏结束时 GC分析表明乙酸乙酯浓度小于相对于曱苯的2wt%。
将混合物再用621kg曱苯稀释，然后通过加入66kg(248mo1) 13.7 wt% HC1和118 kg水完全酸化。在25°C下搅拌1小时后，使混合物 沉降30min，除去188kg水相(水层的pH为0.9)。将有机相用181 kg
水洗涤，除去182kg水相。
向有机相中加入312kg水和239 kg丙酮，然后将混合物加热至 50。C,加入2.4 kg (lOmol) 17.0 wt% NaOH。在50。C下搅拌30 min 后，使混合物沉降1小时，移出347 kg水相。HPLC分析剩余的有 机相的组成为99.6% MSP和0.3 % DSP。水相的组成为27.3% MSP 和70.1% DSP。向有机相中加入312kg水和57 kg丙酮，然后将混合 物加热至50。C，加入0.4kg(1.7 mol) 17.0 wt%NaOH。在50°C下搅 拌30min后，使混合物沉降30min,移出277 kg水相。收集的水层 的重量比预期的低，原因是不完全的相分离。当重新启动反应搅拌 器时，余下的混合物形成乳化液。HPLC分析该乳化液的组成为98.4% MSP、 0.10 % DSP和1.5%丙丁酚。
将有机相(乳化液)通过加入llkg (41mol) 13.7 wt% HC1和160 kg 水酸化。在25。C下搅拌1小时后，使混合物沉降30min,移出378 kg 水相(水层的pH为1.0)。剩余的有机相的组成为98.6% MSP、 0.06% DSP和1.4%丙丁酚。
将有机相用151kg水洗涤，移出173kg水相。将有机相常压蒸 馏浓缩，直至收集到约766kg馏出物。继续蒸馏，同时加入431kg 庚烷，再收集442kg馏出物。蒸馏结束时GC分析表明甲苯浓度小于 相对于庚烷的40wtQ/。。将温度调节至80。C,将混合物再用499 kg庚 烷稀释》
将混合物冷却至5。C以下，将得到的浆状液保持1小时，然后 在备有1-3 ^:米聚丙烯滤布的30"直径离心机上过滤。将各离心装 栽量的湿饼用45kg冷庚烷漂洗，共收集805 kg合并的母液和漂洗液。 3批共收集M2kg湿饼。HPLC分析平均湿饼的组成为99.86% MSP、 0.09% DSP和0.05%丙丁酚。将湿饼在75。C下的圆锥形搅动干燥器 中真空干燥12.5小时，得到89.3kg干燥的MSP。
Ex-20C:向装配有隔板、冷凝器和后倾弯曲搅拌器的200加仑 夹套反应器中加入Ex-20B中得到的89.1kg MSP和187kg丙酮。将
混合物在40。C下搅拌1小时，直至固体完全溶解。将该溶液通过0.2 微米磨光滤器转移至装配有隔板、冷凝器和后倾弯曲搅拌器的300 加仑夹套反应器中。向该溶液中加入21kg水。将该溶液冷却，在约-6。C下出现核晶现象。将该浆状液保持在-5。C下约3小时，然后用15 分钟再加入179 kg水。将该浆状物温热至25。C,在备有l-3微米聚 丙烯滤布的30"直径离心机上过滤。将该300加仑夹套反应器用113kg 水和113kg丙酮混合物漂洗。收集总量为534kg的母液。3批共收集 132 kg湿饼。将湿饼在75°C下的圓锥形搅动干燥器中真空干燥26 小时，得到83,1kgMSP。
实施例21
Ex-21:向装置冷凝器、机械搅拌器、加料漏斗和氮气鼓泡器的 500mL直壁式夹套反应器中加入40.1g (77.6 mmol)丙丁酚和52.9g THF。以保持最高温度小于43。C的速率，向该溶液中加入在THF中 的92.1g(147.4mmo1) 1.6M千基氯化镁。加入完成后，将混合物温度 调节至约40°C,用30分钟加入在79.9g THF中的8.2g (81.9mmol)琥 珀酸酐溶液。将加入的温度保持在40-45。C之间。加入完成后，将反 应混合物搅拌15min。 HPLC分析表明含56.9% MSP、 14.0% DSP和 28.4%丙丁酚。
将反应物通过在40-50。C下慢慢加入37.8g (142mmol) 4N HC1猝 灭。猝灭后，将反应混合物冷却至20。C，分离各相(水层pH为0-1)。 将有机层用45.4g 20%盐水洗涤。向有机层中加入35.7g 20%盐水和 18.5g (78.6mmol) 5N NaOH。将混合物在20°C下搅拌15分钟，分离 各层(水层pH为11)。
通过常压蒸馏将有机层浓缩，直至收集106 mL馏出物(反应器 温度为72°C)。继续蒸馏，同时加入160mL庚烷，再收集150rnL镏 出物(最终反应器温度为83°C)。用10分钟再加入240mL庚烷，期间 保持内温在75°C以上。用1小时将浆状物冷却至20。C,然后在该 温度下保持约50 min。过滤浆状物，将湿饼用106.2 g庚烷洗涤。共收集66.6g MSP/DSP钠盐湿饼(含水和庚烷),HPLC分析组成为79.1% MSP、20.1%DSP和0.8%丙丁酚。滤液的HPLC分析表明含2.2%MSP 和97.4%丙丁盼。
实施例22
Ex-22:向装置冷凝器、机械搅拌器、加料漏斗和氮气鼓泡器的 500mL圓底烧瓶中加入40.0 g (77.4 mnol)丙丁酴和60 mL THF。以保 持最高温度小于43°C的速率，向该溶液中加入在THF中的108mL (152.3 mmol) 1.41M节基氯化镁。加入完成后，将混合物温度调节至 约40°C,用30分钟加入在95mL THF中的8.1g (80.9mmol)琥珀酸酐 溶液。将加入的温度保持在39-41。C之间。加入完成后，将反应混合 物搅拌15min。 HPLC分析表明含61.3% MSP、 12.2% DSP和25.3% 丙丁酚。
将反应物通过在37-44。C下慢慢加入48.0 g (180 mmol) 4N HC1 猝灭。猝灭后，将反应混合物冷却至20°C，分离各相(水层pH为0-1)。 将有机层用80mL水洗涤2次。向有^L层中加入100mL 10%盐水和25.7 g (109 mmol) 5NNaOH。将混合物在20°C下搅拌15分钟，分离各层 (水层pH为13)。
通过常压蒸馏将有机层浓缩，收集103 mL馏出物(反应器温度 为70。C)。继续蒸馏，同时加入160mL庚烷，再收集157mL馏出物(最 终反应器温度为75°C)。再加入240mL庚烷，期间保持反应物温度 在70-75。C之间。用1小时将浆状物冷却至25。C，然后在该温度下 保持约16小时。过滤浆状物，将湿饼用120mL庚烷洗涤。共收集75.1g MSP/DSP钠盐湿饼(含水和庚烷)，HPLC分析组成为82.9% MSP、 16.3% DSP和0.8%丙丁酚。滤液的HPLC分析表明含〉99.9%丙丁酚。
实施例23
Ex-23A:向装置冷凝器、机械搅拌器、加料漏斗和氮气鼓泡器 的500mL圆底烧瓶中加入按类似于Ex-22方式得到的52.5gMSP/DSP 钠盐湿饼(含有水和庚烷)。HPLC分析湿饼组成为77.9% MSP、 20.5%DSP和1.5%丙丁酚。将湿饼在300 mL曱苯中搅拌，然后加热至80°C 约15 min。向该浆状液中加入lmL水，将反应混合物冷却至25°C， 并保持2小时。过滤该浆状液，将湿饼用60mL曱苯洗涂。HPLC分 析湿饼组成为1.3% MSP和98.6% DSP。合并的滤液和漂洗液的组成 为96.8。/oMSP、 Uo/oDSP和2.1。/。丙丁酚。
Ex-23B:向装置冷凝器、机械搅拌器、加料漏斗和氮气鼓泡器 的1L圆底烧瓶中加入Ex-23A中得到的317.6g曱苯滤液。向该溶液 中加入75.0g水和32.0g 1NHC1。将混合物搅拌15min,分离各层(水 层pH为8)。将有机相用101g水洗涤。
向有机相中加入99.8g水和100.0g丙酮后，将混合物加热至 50°C，搅拌10 min。分离各层。水相的组成为14.1% MSP和84.8% DSP。剩余的有机相的组成为97.4%MSP、 0.2。/。DSP和2.1。/。丙丁盼。 向有机相中加入100.1g水和10.0g丙酮后,将混合物加热至50°C, 搅拌IO min。分离各层。水相的组成为30.1% MSP和66.5% DSP。 剩余的有机相的组成为97.6% MSP、 0.03% DSP和2.2。/o丙丁酚。将 有机相冷却至25。C，然后通过加入19mL IN HC1酸化。搅拌15 min 后，分离各层。将有机相用20mL水洗涤。HPLC分析有机相组成为 97.8%MSP、 0.02。/oDSP和2.1。/o丙丁酚。
通过常压蒸馏将有机层浓缩，收集约311mL馏出物。继续蒸馏， 同时加入30mL庚烷，再收集26mL馏出物。再加入220mL庚烷， 期间保持反应物温度在85。C以上。将混合物冷却至25。C,在约48。C 发现核晶现象。用30分钟将浆状物冷却至3。C以下，并保持1小时。 过滤浆状物，将湿饼用60mL冷庚烷洗涤。将湿饼在55°C真空箱中 干燥过夜，HPLC分析表明含99.9% MSP、 0.03% DSP和0.09%丙丁 酚。
实施例24
Ex-24:向装置冷凝器、机械搅拌器、加料漏斗和氮气鼓泡器的 250mL圆底烧瓶中加入按类似于Ex-22的方式获得的26g MSP/DSP钠盐湿饼(含水和庚烷)。HPLC分析湿饼的组成为83.5% MSP、 16.2% DSP和0.3。/。丙丁酚。将湿饼在80.7g乙酸乙酯中搅拌，然后加热至70。C 30分钟。将混合物冷却至25°C,保持30分钟。过滤浆状液，滤饼 不必漂洗。HPLC分析湿饼的组成为20.7% MSP和79.3% DSP。滤 液的组成为99.0% MSP、 0.8。/oDSP和1.0%丙丁酚。
实施例25
Ex-25A:将含有MSP钠盐的曱苯滤液样本(按类似于Ex-23A的 方式获得)在旋转蒸发器上浓缩，将得到的固体在50。C真空烘箱中干 燥。所干燥的MSP钠盐的HPLC分析表明含98.2。/。MSP、 0.8% DSP 和1.0%丙丁酚。
Ex-25B:将Ex-25A得到的0.6072gMSP钠盐、6.43g甲苯、1.81g 水和0.56g 1N HC1加入到20mL管形瓶中。将混合物搅拌20分钟， 分离各层(水层的pH为8)。将有机相用2.03g水洗涤。各层不能清晰 分离，仅收集0.93g水层。向有机相中加入l.Og水和1.99g丙酮。将 混合物在55°C下搅拌，然后使之沉降。各层不能清晰分离。HPLC 分析表明水层含44.7% MSP和54.4% DSP。 实施例26
Ex-26:将Ex-25A得到的0.5919gMSP钠盐、6.30g甲苯、1.65g 水和0.66g IN HC1加入到20mL管形瓶中。将混合物搅拌20分钟， 分离各层(水层的pH为8)。将有机相用2.01g水洗涤。各层清晰分离。 向有机相中加入2.05g水和1.99g丙酮。将混合物在25°C下搅拌， 然后使之沉降。HPLC分析表明水层含74.0% MSP和25.0% DSP。 将混合物加热至55。C,使之沉降。HPLC分析表明水层含28.6。/oMSP 和70.4Q/。DSP。不分离各层，再加入1.5g丙酮。25。C下对水相的分 析表明含68.8% MSP和30.2% DSP。 50°C下对水相的分析表明含 29.0% MSP和70.0% DSP。有机相的分析表明含98.80/。 MSP、0.2% DSP 和1.0%丙丁酚。分离各层，向有机相中加入2.0g水。室温下搅拌混 合物后，有机相含99.0。/oMSP、 0.03% DSP和1.0%丙丁酚。
实施例27
Ex-27:将Ex-25A得到的0.5983gMSP钠盐、6.37g曱苯、1.58g 水和0.74g IN HC1加入到20mL管形瓶中。将混合物搅拌20分钟， 分离各层(水层的pH为7)。将有机相用2.01g水洗涂。各层清晰分离。 向有机相中加入2.02g水和2.00g丙酮。将混合物在25。C下搅拌， 然后使之沉降。HPLC分析表明水层含90.2% MSP和8.9% DSP。将 混合物加热至55°C,使之沉降。HPLC分析表明水层含80.2% MSP 和18.7% DSP。不分离各层，再加入1.5g丙酮。25°C下对水相的分 析表明含75.2% MSP和23.3% DSP。
实施例28
Ex-28:将Ex-25A得到的0.5950gMSP钠盐、6.35g曱苯、1.47g 水和0.85g IN HC1的混合物搅拌20分钟，分离各层(水层的pH为6)。 将有机相用2.15g水洗涤。各层清晰分离。向有机相中加入1.99g水 和2.00g丙酮。将混合物在25°C下搅拌，然后使之沉降。HPLC分 析表明水层含100% MSP。将混合物加热至55。C,使之沉降。HPLC 分析表明水层含100%MSP。
实施例29
Ex-29A:向500mL圆底烧瓶中加入按类似于Ex-23的方式获得 的385g含MSP钠盐的乙酸乙酯滤液。HPLC分析组成为97.9%MSP、 1.1% DSP和1.0%丙丁酚。基于游离酸计，滤液含大约ll wt% MSP (68.6 mmol)。将滤液通过加入17.6mL 4N HC1 (70.4mmol)和50mL水 酸化。水层的pH为1-2。移出水层，将有机相用75mL水洗涤。将 酸化的乙酸乙酯有机相通过在大气压下蒸馏浓缩，直至收集284g馏 出物。继续蒸馏，同时加入250mL庚烷，另外收集250mL馏出物。 终反应器温度为94°C。再加入310mL庚烷，将混合物冷却至50°C。 从溶液中析出部分固体。通过向混合物中加入120mL丙酮溶解所有 的固体。
Ex-29B:向2S0mL圆底烧瓶中加入Ex-29A中得到的114g庚烷/丙酮溶液。依据HPLC测定，该溶液含10.8g MSP (17.5mmol)。 在50°C搅拌溶液下，加入30g 0.5%盐水和1.675g (1.61mmol) IN NaOH。将混合物搅拌15min,使各层沉积。HPLC分析表明有机层 含99.7% MSP和0.3% DSP，水层含33% MSP和67% DSP。各层清 晰分离，水层的pH为8。
移出水层(37.7g)后，向余下的有机相中再加入8.7g丙酮。在50°C 搅拌溶液下，加入29g0.5％盐水。将混合物搅拌15min,使各层沉积。 HPLC分析表明有机层含99.93% MSP和0.07% DSP，水层含52% MSP 和48％DSP。
移出水层(36.2 g)后，向余下的有机相中再加入8.8g丙酮。该搅 拌的溶液的HPLC分析表明含99.1% MSP、 0.1% DSP和0.8%丙丁酚。 将滤液通过加入l.OmL 4N HC1 (4mmol)和15mL水酸化。水层的pH 为1-2。移出水层(19.9g),向余下的有机相中再加入4g丙酮和15.5 g 水。搅拌并沉降后，移出水相(20.0 g)，再向余下的有机相中加入4g 丙酮。 实施例30
Ex-30:将29.2 g含有MSP钠盐的曱苯滤液样本(按类似于Ex-23A 的方式获得)加入到lOOmL圆底烧瓶中。HPLC分析滤液的组成为 95.7% MSP、 1.6% DSP和2.7丙丁酚。基于HPLC测定，基于游离 酸计，该滤液含6.75 wt%MSP(3.19mmol)。将滤液通过加入7.1g水 和2.9g (2.85mmol) IN HC1部分酸化。将混合物在室温下搅拌15 min, 分离各层。向有机相中加入4.4 g水和4.4g丙酮。将混合物在50°C 下搅拌15 min，使之沉降。HPLC分析表明有机层含96.7% MSP、 0.5% DSP和2.9％丙丁酚，水层含17.9% MSP和81.0% DSP。
不分离各层时，再加入4.4g水。将混合物在50°C下搅拌，使之 沉降。HPLC分析表明水层含17.2% MSP和82.0% DSP。不分离各 层时，再加入4.3g丙酮。将混合物在50。C下搅拌，使之沉降。HPLC 分析表明有机层含96.9% MSP、 0.2% DSP和2.9%丙丁酚，水层含13.3% MSP和85.7% DSP。
移出水层，向剩余的有机层中加入4.4g水。将混合物在50°C下 搅拌，使之沉降。HPLC分析表明有机层含97.10/。 MSP、 0.01% DSP 和2.9%丙丁酚。不分离各层时，再加入2.0g丙酮。将混合物在50。C 下搅拌，使之沉降。HPLC分析表明有机层含97.1。/oMSP、 0.03%DSP 和2.9%丙丁酚。
实施例31
Ex-31:将20.8g含有MSP钠盐(按类似于Ex-23A的方式荻得) 的甲苯滤液样本加入到100mL圆底烧瓶中。HPLC分析滤液的组成 为95.9o/。MSP、 1.3。/oDSP和2.8。/o丙丁酚。基于HPLC测定，基于游 离酸计，该滤液含7.18 wt% MSP (2.42 mmol)。将滤液通过加入5.5g 水和2.2g (2.17mmol) IN HC1部分酸化。将混合物在室温下搅拌5 min,使之沉降。水层pH为0-l。在不移出水层的情况下，将混合物 再搅拌10 min,使之沉降。水层pH为7-8。移出水层，向有机层中 加入3.3 g水和3.3g丙酮。将混合物在50。C下搅拌，使之沉降。HPLC 分析表明有机层含96.8% MSP、 0.3% DSP和2.8%丙丁酚，水层含 46.3% MSP和52.8% DSP。
移出水层，向剩余的有机层中加入3.3g水和0.6g丙酮。将混合 物在50。C下搅拌，使之沉降。HPLC分析表明有机层含97.1% MSP、 0.02% DSP和2.8%丙丁酚。
实施例32
Ex-32:将4.534g含有MSP钠盐的曱苯滤液(按类似于Ex-23A 的方式获得)加入到20mL管形瓶中。HPLC分析滤液的组成为99.4% MSP、 0.5% DSP和0.1。/。丙丁酚。基于HPLC测定，基于游离酸计， 该滤液含16.2 wt% MSP (U9 mmolMSP)。然后加入2.8g曱苯、l.llg 水和0.849g (0.84mmol) IN HC1。将混合物搅拌15 min,分离各层(水 层的pH为8-9)。向有机相中加入1.52g水和1.47g丙酮。将混合物 在25°C搅拌，然后使之沉降。非常緩慢地分离水层。HPLC分析表
明有机层含99.6% MSP、 0.3% DSP和0.1%丙丁酚，水层含91.3% MSP 和8.7%DSP。
实施例33
Ex-33:将4.9589g含有MSP钠盐的曱苯滤液(按类似于Ex-23A 的方式获得)力。入到20mL管形瓶中。HPLC分析滤液的组成为99.4% MSP、 0.5% DSP和0.1。/。丙丁酚。基于HPLC测定，基于游离酸计， 该滤液含16.2 wt% MSP (1.30mmolMSP)。然后加入3.0g甲苯、l.OOg 水和1.057g(1.04mmo1) 1 NHC1。将混合物搅拌15min，分离各层(水 层的pH为8)。向有机相中加入1.80g水和1.58g丙酮。将混合物在 25°C搅拌，然后使之沉降。非常緩慢地分离水层。HPLC分析表明 有机层含99.7% MSP、 0.25。/oDSP和0.1。/o丙丁酚，水层含91.2Q/。MSP 和8.8%DSP。
实施例34
Ex-34:将4.8540g含有MSP钠盐的曱苯滤液(按类似于Ex-23A 的方式获得)加入到20mL管形瓶中。HPLC分析滤液的组成为99.4% MSP、 0.5% DSP和0.1。/。丙丁酚。基于HPLC测定，基于游离酸计， 该滤液含16.2wt%MSP(1.27mmolMSP)。然后加入3.0g曱苯、l.OOg 水和1.161 g (1.14 mmol) 1NHC1。将混合物搅拌15 min，分离各层(水 层的pH为7-8)。向有机相中加入1.60g水和1.6g丙酮。将混合物在 25°C搅拌，然后使之沉降。各层清晰分离。HPLC分析表明有机层 含99.6% MSP、0.3% DSP和0.1%丙丁酚，水层含27.7% MSP和72.3% DSP。移出水层，向剩余的有机层中加入1.6g水和0.28g丙酮。将混 合物在25°C下搅拌，使之沉降。各层清晰分离。HPLC分析表明有 机层含99.8。/。MSP、 0.1。/。DSP和0.1%丙丁酚。
实施例35
Ex-35:将4.7728g含有MSP钠盐的曱苯滤液(按类似于Ex-23A 的方式获得)加入到20mL管形瓶中。HPLC分析滤液的组成为99.4% MSP、 0.5% DSP和0.1%丙丁酚。基于HPLC测定，基于游离酸计，
该滤液含16.2wt%MSP(1.25mmolMSP)。然后加入2.9g曱苯、l.OOg 水和U96g (1.18mmol) IN HC1。将混合物在25。C搅拌，然后使之 沉降。各层清晰分离。HPLC分析表明有机层含99.4% MSP、 0.5% DSP 和0.1%丙丁酚，水层含93.1% MSP和7.0% DSP。
实施例36
Ex-36:将117.7g曱苯/MSP游离酸溶液加入到250mL圆底烧瓶 中。HPLC分析滤液的组成为98.1%MSP、 1.0。/。DSP和1.0%丙丁酚。 基于HPLC测定，该滤液含8.2 wt%MSP(14.85mmolMSP)。向该溶 液中加入30mL水和30mL丙酮。将混合物加热至50°C，加入0.322g (0.309 mmol) IN NaOH。使混合物沉降，分析各层。HPLC分析表明 有机层含99.0% MSP和1.0% DSP,水层含95% MSP和5% DSP。 水层的pH为7.2。
在不分离各层的情况下，再加入0.153g(0.147mmol，总0.456mmo1) INNaOH,将混合物在50。C下搅拌。HPLC分析表明有机层含99.2% MSP和0.8% DSP,水层含33% MSP和67% DSP。各层清晰分离， 水层的pH为7.8。
不分离各层的情况下，再力口入0.158g(0.152mmo1,总0.608mmol) 1NNaOH，将混合物在50。C下搅拌。HPLC分析表明有机层含99.5% MSP和0.5。/oDSP，水层含18o/。MSP和82y。DSP。各层清晰分离。
不分离各层的情况下，再加入0.150g(0.144mmo1,总0.752mmol) 1NNaOH，将混合物在50°C下搅拌。HPLC分析表明有机层含99.6% MSP和0.4% DSP,水层含23。/oMSP和77。/oDSP。各层清晰分离。
不分离各层的情况下，再加入0.144g(0.138mmo1,总0.890mmol) IN NaOH，将混合物在50°C下搅拌。HPLC分析表明有机层含99.8% MSP和0,2。/oDSP，水层含44% MSP和56% DSP。各层清晰分离。
不分离各层的情况下，再加入0.135g(0.130mmo1，总1.020mmol) INNaOH,将混合物在50°C下搅拌。HPLC分析表明有机层含99.85% MSP和0.15% DSP，水层含19。/。MSP和81%DSP。各层分离更慢，带有轻微白色碎屑层。
不分离各层的情况下，再加入0.142g(0.136mmo1，总1.156mmol) IN NaOH，将混合物在50。C下搅拌。HPLC分析表明有机层含99.88% MSP和0.12%DSP。緩慢分离各层，带有轻微白色碎屑层。
不分离各层的情况下，再加入0.160g(0.154mmo1,总1.310mmol) IN NaOH,将混合物在50°C下搅拌。HPLC分析表明有机层含99.90% MSP和0.10%DSP。各层分离非常慢，带有轻微白色碎屑层。
实施例37
ExJ7A:向装备有加料漏斗、温度探测器和氮气鼓泡器的1L 2-颈圓底烧瓶中加入80.0g (155mmol)丙丁酚和160mL无水THF。以保 持温度在40-50°C之间的速率，向该溶液中加入在THF中的lWmL (313 mmol, 2,02 eq) 2.0 M千基氯化镁。加入完成后，将混合物温度 调节至41°C,用约30分钟加入在173g无水THF中的17.1g (171mmol, l.leq)琥珀酸酐溶液。将加入过程中的温度保持在40-45°C之间。加 入完成后，将反应混合物搅拌45分钟。HPLC分析表明含59.4% MSP、 12.9% DSP和25.6%丙丁酚。
将反应物通过在40-50。C下慢慢加入98.4 g (370 mmol)的4N HC1 和148.3g水摔灭。猝灭后，将反应混合物冷却至20°C,分离各相。 将有机层用150.0g 3%盐水洗涤。将有机层用150.4g 3%盐水第二次 洗涤，然后用39.8 mL (197.5 mmol) 5N NaOH和200mL 10%盐水处 理。将反应混合物在20。C下搅拌45 min,分离各层(水层pH为12.8)。
将有机层在90。C下蒸馏浓缩至250.0g。加入265.0 g庚烷后， 将有机层在90°C下蒸馏浓缩至206.5g。再在90。C下加入252.2g庚 烷，将得到的浆状液冷却至20°C,再搅拌1小时。过滤浆状液，然 后用75.0g庚烷洗涤。将湿饼用75.0g庚烷洗涤第二次。收集总量为 137.0g的湿饼。HPLC分析表明含81.2% MSP、 17.5% DSP和0.7%
Ex-37B:向装配有搅拌棒和氮气鼓泡器的1L圆底烧瓶中加入从
Ex-37A中得到的136.21g MSP/DSP钠盐湿饼(含水和庚烷)。然后加 入乙酸乙酯(436.8 g),将得到的浆状物加热至70。C约1小时。将混 合物冷却至2S。C,保持1.5小时。过滤浆状液，用40mL乙酸乙酯漂 洗。HPLC分析湿饼的组成为2.0% MSP和98% DSP。合并的母液和 漂洗液的组成为98.0%MSP、 1.0。/oDSP和1.0%丙丁酚。
滤液中的MSP的估计重量为57.73g (91.95mmo1),推测该方法 由丙丁酚得到的MSP的收率至多达到59.4%。然后将混合物通过加 入25.5rnL 4N HC1和76.5 mL水完全酸化。在25°C下搅拌15分钟 后，移出水相(水层pH为1.23)。将有^L相用100mL水洗涤2次(第 二次洗涤后水层的pH为3.51)。最终有机相的组成的HPLC分析表 明含98.0% MSP、 1% DSP和1%丙丁酚。
将有机相加入到1L圆底烧瓶中，通过在350 mmHg下真空蒸馏 除去约2/3溶剂。用新鲜的庚烷将混合物稀释至原体积，重复蒸馏。 然后加入庚烷，得到12 wt% MSP溶液91.95mmo1)。 GC分析表明乙 酸乙酯浓度小于相对于庚烷的2wt%。
然后将该MSP游离酸/庚烷溶液转移至2L圓底烧瓶中，将该溶 液加热至50。C。向该溶液中加入132.8 g丙酮、167g0.5。/。盐水和5.52 mL(5.52mmo1) 1NNaOH。 15min后，使混合物沉降，分析各层。HPLC 分析表明有机层含98.1%MSP、 1% DSP和0.9%丙丁酚，水层含74.0% MSP和26.0% DSP。水层pH为6.52。
在不分离各层的情况下，在50°C搅拌该混合物的同时，加入 2.76mL(2.76mmo1,总8.28 mmol)的IN NaOH。 HPLC分析表明有机 层含98.0% MSP、 0.8% DSP和0.8%丙丁酚，水层含28% MSP和71% DSP。水层pH为7.11。
在不分离各层的情况下，加入1.84mL(1.84mmo1，总10.12mmo1) 的1N NaOH，同时在50。C搅拌该混合物。HPLC分析表明有机层含 98.6% MSP、 0.5% DSP和0.8%丙丁酚，水层含18yoMSP和81%DSP。 水层pH为7.43。
在不分离各层的情况下，加入1.38mL (1.38mmol,总11.5mmol) 的IN NaOH,同时在50。C搅拌该混合物。HPLC分析表明有机层含 98.9% MSP、 0.3% DSP和0.7%丙丁酚，水层含21% MSP和78% DSP。 水层pH为7.65。
分离各层。向50°C的该有机溶液中加入132.8g丙酮和167g0.5% 盐水。HPLC分析表明有机层含99% MSP、 0.1% DSP和0.8%丙丁酚， 水层含63% MSP和37% DSP。水层pH为7.68。
在不分离各层的情况下，加入0.69mL(0.69mmo1，总12.19mmol) 的IN NaOH,同时在50。C搅拌该混合物。HPLC分析表明有机层含 99.0% MSP、 0.07% DSP和0.9%丙丁酚，水层含68% MSP和31% DSP。水层pH为7.85。
分离各层。将该有机溶液转移至1L装配有氮气鼓泡器的圆底烧 瓶中，然后通过加入^31mL 4N HC1和lOOmL水完全酸化。在50。C 下搅拌15分钟后，移出水相(水层pH为1.34),将50°C下的有机层 用lOOmL水洗涤(水层的pH为3.18)。将有机相在70°C、 350 mmHg 下浓缩至1/2体积。然后加入庚烷，得到12 wt% MSP溶液 (91.95mmol)。 GC分析表明乙酸乙酯和丙酮的浓度小于相对于庚烷的 lwt%
然后用1小时，将混合物冷却至5°C并在5。C下保持1.5小时。 将得到的混悬液过滤，用75mL冷庚烷漂洗2次，得到50.39g (53%) MSP，为白色结晶固体(151。C mp)。 HPLC分析表明该固体含99.8% MSP、 0.08% DSP和0.1%丙丁酚。 实施例38
Ex-38A:向装备有加料漏斗、温度探测器和氮气鼓泡器的1L 2-颈圓底烧瓶中加入80.0g (155mmol)丙丁酴和160mL无水THF。以保 持温度在40-50°C之间的速率，向该溶液中加入在THF中的155mL (310 mmol, 2.0 eq) 2.0 M异丙基氯化镁。加入完成后，将混合物温度 调节至41°C，用约30分钟加入在163 g无水THF中的16.3g (163mmol,1.0Seq)琥珀酸肝溶液。将加入过程中的温度保持在40-45。C之间。加 入完成后，将反应混合物搅拌45分钟。HPLC分析表明含59.8% MSP、 13.5% DSP和24.2%丙丁酚。
将反应物通过在40-50。C下慢慢加入98.4 g (370 mmol)的4N HC1 和152.0g水猝灭。猝灭后，将反应混合物冷却至20。C，分离各相。 将有机层用152.0g 3%盐水洗涤。将有机层用152.0g 3%盐水第二次 洗涤，然后用40.4mL (202mmol) 5N NaOH和200mL 10%盐水处理。 将反应混合物在20°C下搅拌45 min，分离各层(水层pH为13.0)。
将有机层在90。C下蒸馏浓缩至251.0g。加入259.0 g庚烷后， 将有机层在90。C下蒸馏浓缩至253.2g。再在90°C下加入260.0g庚 烷，将得到的浆状液冷却至20°C，再搅拌1小时。过滤浆状液，用 81.0g庚烷洗涤。将湿饼用74.2g庚烷洗涤第二次。收集总量为145.1g 的湿饼。HPLC分析表明含80.4% MSP、 18.4% DSP和0.6%丙丁酚。 滤液的HPLC分析表明含99.2%丙丁盼。
Ex-38B:向装配有搅拌棒和氮气鼓泡器的1L圆底烧瓶中加入从 Ex-38A中得到的144.88g MSP/DSP钠盐湿饼(含水和庚烷)。然后加 入乙酸乙酯(370.69g)，将得到的浆状物加热至70°C 1小时。将混合 物冷却至25。C,保持1小时。过滤浆状液，用40mL乙酸乙酯漂洗。 HPLC分析湿饼的组成为0.7% MSP和99.1% DSP。合并的母液和漂 洗液的组成为95.5%MSP、 3.4Q/oDSP和0.6。/o丙丁酚。
滤液中的MSP的估计重量为57.24g (92.79mmo1)，推测该方法 由丙丁酚得到的MSP的收率至多达到59.8%。然后将混合物通过加 入25.5rnL 4N HC1和76.6mL水完全酸化。在25°C下搅拌15分钟后， 移出水相(水层pH为1.69)。将有机相用100mL水洗涤2次(笫二次 洗涤后水层的pH为3.36)。最终有^/L相的HPLC分析表明含95.4% MSP、 3.5% DSP和0.6%丙丁酚。
将有机相加入到1L圆底烧瓶中，通过在350 mmHg下真空蒸馏 除去约2/3溶剂。用新鲜的庚烷将混合物稀释至原体积，重复蒸馏。然后加入庚烷，得到12 wt% MSP溶液(92.79 mmol)。 GC分析表明 乙酸乙酯浓度约为相对于庚烷的7wt%。
然后将该MSP游离酸/庚烷溶液转移至2L圆底烧瓶中，将该溶 液加热至50。C。向该溶液中加入132 g丙酮、166g0.5。/。盐水和5.57mL (5.57mmol) IN NaOH。 10min后，使混合物沉降，分析各层。HPLC 分析表明有机层含96.5% MSP、 2.3% DSP和0.6%丙丁酚，水层含 11.1% MSP和88.6% DSP。水层pH为7.43。
在不分离各层的情况下，加入3.71mL(3.71mmo1,总9.28 mmol) 的IN NaOH,同时在SO。C搅拌该混合物。HPLC分析表明有机层含 97.9% MSP、 0,9% DSP和0.6%丙丁酚，水层含14.4% MSP和85% DSP。水层pH为7.67。
分离各层。向50°C的该有机溶液中加入132g丙酮和166g 0.5% 盐水。HPLC分析表明有机层含98.6% MSP、 0.4% DSP和0.5%丙丁 酚，水层含37。/。MSP和63o/oDSP。水层pH为7.56。
在不分离各层的情况下，加入0.93mL(0.93mmo1，总10.21mmol) 的IN NaOH，同时在50。C搅拌该混合物。HPLC分析表明有机层含 98.6% MSP、 0.2% DSP和0.6%丙丁酚，水层含41% MSP和57% DSP。 水层pH为7.90。
分离各层。向50。C的该有机溶液中加入132g丙酮和166g 0.5% 盐水。HPLC分析表明有机层含98.1。/0 MSP、 0.1% DSP和0.5。/。丙丁 酚，水层含80% MSP和18% DSP。水层pH为7.44。
在不分离各层的情况下，加入0.93mL(0.93mmo1，总11.14mmo1) 的1N NaOH,同时在50。C搅拌该混合物。HPLC分析表明有机层含 99.0% MSP、 0.06% DSP和0.5%丙丁酚，水层含83% MSP和15% DSP。水层pH为7.74。
分离各层。将该有机溶液转移至1L装配有氮气鼓泡器的圆底烧 瓶中，然后通过加入3.02mL 4N HC1和100mL水完全酸化。在50。C 下搅拌l5分钟后，移出水相(水层pH为1.33)，将50°C下的有机层用l00mL水洗涤(水层的pH为3.63)。将有机相在70°C、 350 mmHg 下浓缩至1/2体积。然后加入庚烷，得到12 wt% MSP溶液 (92.79mmol)。 GC分析表明乙酸乙酯和丙酮的浓度小于相对于庚烷的 lwt%。
然后用1小时，将混合物冷却至5°C并在5°C下保持1.5小时。 将得到的混悬液过滤，用l00mL冷庚烷漂洗2次。HPLC分析表明 该固体含99.2y。MSP、 0.06% DSP和0.18%丙丁酚。合并的母液和漂 洗液的组成为52% MSP和48%丙丁酚。将得到的固体加入到1L圆 底烧瓶中，加入200mL庚烷。将反应混合物在70。C搅拌2小时，然 后冷却至室温。2小时后，将得到的混悬液过滤，用l00mL庚烷漂 洗，得到5U8g (54%) MSP,为白色结晶固体(151。C mp)。 HPLC分 析表明该固体含99.4%MSP、 0.06% DSP和0.1%丙丁酚。 实施例39
Ex-39A:向装备有加料漏斗、温度探测器和氮气鼓泡器的1L 2-颈圆底烧瓶中加入80.0g (155mmol)丙丁酚和210 mL无水THF。以 保持温度在40-50。C之间的速率，向该溶液中加入在THF中的105 mL (313 mmol, 2.02 eq) 3.0 M曱基氯化镁。加入完成后，将混合物温度 调节至41。C，用约30分钟加入在173 g无水THF中的17.1g (171mmo1， Ueq)琥珀酸酐溶液。将加入过程中的温度保持在40-45。C之间。
加入完成后，将反应混合物搅拌45分钟。HPLC分析表明含59.5% MSP、 21.6%DSP和17.6%丙丁酚。通过在40-50°C下慢慢加入100.3g (377mmol)的4N HC1和151.9g水猝灭反应。猝灭后，将反应混合物 冷却至20℃,分离各相。将有机层用148.5g3%盐水洗涤。将有机层 用149.5g 3%盐水第二次洗涤，然后用48.0mL (240mmol) 5N NaOH 和200mL 10%盐水处理。将反应混合物在20℃下搅拌1小时，分离 各层(水层pH为13.1)。
将有机层在卯。C下蒸馏浓缩至251.3g。加入251.2g庚烷后，将 有机层在卯。C下蒸馏浓缩至234.0g。再在90。C下加入246.7g庚烷，将得到的浆状液緩慢冷却至20°C，再搅拌1小时。过滤浆状液，然后用75.3 g庚烷洗涤。将湿饼用76.9 g庚烷洗涤第二次。收集总量 为173.4g的湿饼。HPLC分析表明含73.2。/。MSP、 26.4% DSP和0.4% 丙丁酚。滤液的HPLC分析表明含0.2。/oMSP、 0.1。/qDSP和99.5。/o丙丁酚。
Ex-39B:向装配有搅拌棒和氮气鼓泡器的1L圆底烧瓶中加入从 Ex-39A中得到的172.52 g MSP/DSP钠盐湿饼(含水和庚烷)。然后加 入乙酸乙酯(405.91g)，将得到的浆状物加热至70°C 1小时。将混合 物冷却至25°C,保持1小时。过滤浆状液，然后用40mL乙酸乙酯 漂洗。HPLC分析湿饼的组成为2.0% MSP和98% DSP。合并的母液 和漂洗液的组成为97.2%MSP、 2.P/oDSP和0.6。/o丙丁酚。
滤液中的MSP的估计重量为56.84g (92.14mmo1)，推测该方法 由丙丁酚得到的MSP的收率至多达到59.5%。然后将混合物通过加 入25.3mL 4N HC1和76.5 mL水完全酸化。在25°C下搅拌15分钟 后，移出水相(水层pH为1.64)。将有4/L相用100mL水洗涤2次(笫 二次洗涤后水层的pH为3.10)。最终有机相组成的HPLC分析表明 含96.0。/oMSP、 3.2。/oDSP和0.6%丙丁酚。
将有机相加入到1L圆底烧瓶中，通过在60。C下真空蒸馏(350 mmHg)除去约2/3溶剂。用新鲜的庚烷将混合物稀释至原体积，重复 蒸馏。然后加入庚烷，得到12 wt% MSP溶液(92.14mmo1)。 GC分析 表明乙酸乙酯浓度约为相对于庚烷的7 wt%。
然后将该MSP游离酸/庚烷溶液转移至2L圆底烧瓶中，将该溶 液加热至50°C。向该溶液中加入131g丙酮、165g0.5。/o盐水和5.53mL (5.53mmol) 1N NaOH。 15min后，使混合物沉降，分析各层。HPLC 分析表明有机层含2.9%MSP、 96.4% DSP和0.6%丙丁酚，水层含21% MSP和79.0% DSP。水层pH为7.08。
在不分离各层的情况下，加入3.68mL (3.68mmol，总9.21mmol) 的IN NaOH，同时在50。C搅拌该混合物。HPLC分析表明有机层含98.1% MSP、 1.3% DSP和0.5%丙丁酚，水层含11% MSP和89%DSP。 水层pH为7.66。
分离各层。向50。C该有机溶液中加入131 g丙酮和165g 0.5% 盐水。HPLC分析表明有机层含98.60/0 MSP、 0.8% DSP和0.5%丙丁 酚，水层含29yoMSP和71。/。DSP。水层pH为7.40。
在不分离各层的情况下，加入1.84mL(1.84mmo1,总11.05mmo1) 的1N NaOH，同时在50。C搅拌该混合物。HPLC分析表明有机层含 99.0% MSP、 0.3% DSP和0.6%丙丁酚，水层含36% MSP和63% DSP。 水层pH为7.82。
分离各层。向50°C该有机溶液中加入131 g丙酮和165g 0.5% 盐水。HPLC分析表明有机层含98.2% MSP、 0.13% DSP和0.6%丙 丁酚，水层含77% MSP和23% DSP。水层pH为7.53。
在不分离各层的情况下，加入0.23mL(0.23mmo1,总11.28mmo1) 的1N NaOH，将混合物在50°C下搅拌。HPLC分析表明有机层含 99.0% MSP、 0.1% DSP和0.7%丙丁酚，水层含77% MSP和23% DSP。 水层pH为7.55。
分离各层。将该有机溶液转移至装配有氮气鼓泡器的1L圆底烧 瓶中，然后通过加入3.06mL 4N HC1和100mL水完全酸化。在50°C 下搅拌15分钟后，移出有机相(水层pH为1.25)，将50°C的有机层 用lOOmL水洗涤(水层的pH为3.44)。将有机相在70°C、 350 mmHg 下浓缩至1/2体积。然后加入庚烷，得到12 wt% MSP溶液 (92.14mmol)。 GC分析表明乙酸乙酯和丙酮的浓度小于相对于庚烷的 lwt%。
然后用1小时，将混合物冷却至5。C并在5°C下保持1.5小时。 将得到的混悬液过滤，用100mL冷庚烷漂洗2次，得到50.07g (52%) MSP,为白色结晶固体(151。C mp)。 HPLC分析表明该固体含99.7% MSP、 0.1％DSP和0.1%丙丁酚。
实施例40
Ex-40:向装配有搅拌棒和氮气鼓泡器的250 mL圆底烧瓶中加 入5g MSP、 50mg DSP、 50mg丙丁酚、45g庚烷和18g丙酮。得到 的溶液的HPLC分析表明含97.7% MSP、 0.8% DSP和1.5%丙丁酚。 然后向该溶液中加入20mL 0.5%盐水，加热至50°C。向该混合物中 加入0.275mL (0.275mmol) IN NaOH。 30min后，使混合物沉降，分 析各层。HPLC分析表明有机层含98.2。/0 MSP、 0.2% DSP和1.6%丙 丁酚，水层含27。/。MSP和73。/。DSP。
分离各层。向50°C的该有机溶液中加入9g丙酮和20mL水。HPLC 分析表明有机层含98.4% MSP和1.6% DSP，水层含75% MSP和25% DSP。
实施例41
Ex-41:向装配有搅拌棒和氮气鼓泡器的250 mL圆底烧瓶中加 入5g MSP、 50mg DSP、 50mg丙丁酚、45g庚烷和18g丙酮。得到 的溶液的HPLC分析表明含97.8% MSP、 0.8% DSP和1.4%丙丁酚。 然后向该溶液中加入20mL 0.13%盐水，加热至50。C。向该混合物中 加入0.275mL (0.275mmol) 1N NaOH。 30min后,使混合物沉降，分 析各层。HPLC分析表明有机层含98.5。/。 MSP和1.5%丙丁酚，水层 含38% MSP和62% DSP。
分离各层。向50°C的该有机溶液中加入9g丙酮和20mL水。HPLC 分析表明有机层含98.6% MSP一 1.4%丙丁酚，水层含88% MSP和 12%DSP。 实施例42
Ex-42:向装配有搅拌棒和氮气鼓泡器的250 mL圆底烧瓶中加 入5g MSP、 50mg DSP、 50mg丙丁酚、45g庚烷和18g丙酮。得到 的溶液的HPLC分析表明含98.4% MSP、 0.8% DSP和0.8%丙丁酚。 然后向该溶液中加入20mL 0.5%盐水，加热至50°C。向该混合物中 加入0.275mL (0.275mmol) IN NaOH。 30min后，使混合物沉降，分 析各层。HPLC分析表明有机层含98.50/。 MSP、 0.2% DSP和1.6%丙丁酚，水层含28.5% MSP和71.4% DSP。
分离各层。向50。C的该有机溶液中加入9g丙酮和20mL 0.5% 盐水。HPLC分析表明有机层含98.8% MSP、 0.04% DSP和1.2%丙 丁酚，水层含88.1% MSP和11.9% DSP。分离各层。向50。C该有机 溶液中加入9g丙酮、20mL水和0,275mL (0.275mL) 1N HC1。 30 min 后，分离各层，将50°C的有机溶液用20mL水洗涤。HPLC分析表 明有机层含98.4。/oMSP、 0.05% DSP和1.5%丙丁酚。
在75。C下，从有机相中蒸馏丙酮。然后用1小时将混合物冷却 至0°C并在0°C保持1小时。将得到的混悬液过滤，用20g冷庚烷 漂洗，得到4.59g (92%) MSP,为白色结晶固体。HPLC分析表明该 固体含99.8。/oMSP、 0.04。/。DSP和0.11%丙丁酚。
实施例43
Ex-43:向装配有搅拌棒和氮气鼓泡器的250 mL圆底烧瓶中加 入5gMSP、 50mgDSP、 50mg丙丁酚、40g庚烷、5g乙酸乙酯和18g 丙酮。得到的溶液的HPLC分析表明含97.9% MSP、 1.1% DSP和0.8% 丙丁酚。然后向该溶液中加入20mL 0.5%盐水，搅拌1小时。HPLC 分析表明有机层含97.7% MSP、 1.2% DSP和0.9%丙丁酚，水层含100% MSP。向该混合物中加入0.275mL (0.275mmol) 1N NaOH,加热至 50°C。 30min后，使混合物沉降，分析各层。HPLC分析表明有机层 含98.2% MSP、 0.3% DSP和1.3%丙丁酚，水层含22% MSP和78% DSP。
分离各层。向50°C的该有机溶液中加入9g丙酮和20mL 0.5% 盐水。HPLC分析表明有机层含98.3% MSP、 0.10% DSP和1.3%丙 丁酚，水层含53% MSP和47% DSP。分离各层。向50。C的该有机 溶液中加入9g丙酮、20mL水和0.275mL (0.275mL) 1N HC1。 30 min 后，分离各层，将50°C的有机溶液用20mL水洗涤。HPLC分析表 明有机层含98.3。/。MSP、 0.1P/。DSP和1.4%丙丁盼。
分离各层。在75°C下，从有机相中蒸馏丙酮。然后用45分钟将混合物冷却至0℃并在0℃保持1小时。将得到的混悬液过滤，
用20g冷庚烷漂洗两次。HPLC分析表明该固体含99.7% MSP、 0.12%
DSP和0.14％丙丁酚。
实施例44
Ex-44:向装配有搅拌棒和氮气鼓泡器的250 mL圆底烧瓶中加 入5gMSP、 50mgDSP、 50mg丙丁酚、35g庚烷、10g乙酸乙酯和18g 丙酮。得到的溶液的HPLC分析表明含97.6% MSP、0.9% DSP和1.2% 丙丁酚。将该溶液加热至50。C并保持1小时。HPLC分析表明有机 层含97.7% MSP、 1.2% DSP和0.9%丙丁酚。然后向该溶液中加入 20mL的0.5%盐水，搅拌1小时。HPLC分析表明有机层含97.5% MSP、 1.25DSP和1.1 %丙丁盼，水层含100%MSP。向该混合物中 加入0.275mL (0.275mmol) 1N NaOH。 30 min后，使混合物沉降，分 析各层。HPLC分析表明有机层含98.4%MSP、 0.2% DSP和1.3%丙 丁酚，水层含37%MSP和63%DSP。
分离各层。向50℃的该有机溶液中加入9g丙酮和20mL 0.5% 盐水。HPLC分析表明有机层含98.4% MSP、 0.1% DSP和1.3%丙丁 酚，水层含66% MSP和34% DSP。
分离各层。向50℃的该有机溶液中加入9g丙酮、20mL水和 0.275mL (0.275mL) 1N HC1。 1.5小时后，分离各层，将50。C下的有 机溶液用MmL水洗涤。HPLC分析表明有机层含98.4% MSP、 0.1% DSP和1.3%丙丁酚。
实施例45
Ex-45:向装配有搅拌棒和氮气鼓泡器的250 mL圆底烧瓶中加 入5gMSP、 50mg DSP、 50mg丙丁酚、22.5g庚烷、22.5g乙酸乙酯 和18g丙酮。得到的溶液的HPLC分析表明含97.2%MSP、 1.1%DSP 和1.4%丙丁酚。将该溶液加热至50℃并保持1小时。HPLC分析表 明有机层含97.1%MSP、 1.1%DSP和1.5%丙丁酚。然后向该溶液中 加入20mL的0.5%盐水，搅拌1小时。HPLC分析表明有机层含97.5%MSP、 1.2% DSP和1.1%丙丁酚，水层含100。/oMSP。向该混合物中 加入0.275mL (0,275mmol) 1N NaOH。 30 min后，使混合物沉降，分 析各层。HPLC分析表明有机层含97.9。/。 MSP、 0.4% DSP和1.4%丙 丁酚，水层含16% MSP和84% DSP。
分离各层。向50°C该有机溶液中加入9g丙酮和20mL 0.5%盐 水。HPLC分析表明有机层含98.0。/。MSP、 0.2。/oDSP和1.5%丙丁酚， 水层含39% MSP和61% DSP。分离各层。向50°C的该有机溶液中 加入9g丙酮、20mL水和0.275mL (0.275mL) 1N HC1。 30 min后， 分离各层，HPLC分析表明有机层含98.0。/0 MSP、 0.2。/oDSP和1.50/0 丙丁酚。
实施例46
Ex-46:向装配有搅拌棒和氮气鼓泡器的250 mL圆底烧瓶中加 入5gMSP、 50mgDSP、 50mg丙丁酚、10g庚烷、35g乙酸乙酯和18g 丙酮。得到的溶液的HPLC分析表明含97.0% MSP、 1.2% DSP和1.5% 丙丁酚。将该溶液加热至50°C并保持1小时。HPLC分析表明有机 层含97.0% MSP、 1.2% DSP和1.5%丙丁酚。然后向该溶液中加入 20mL的0.5%盐水，搅拌1小时。HPLC分析表明有机层含97.0% MSP、 1.2。/。DSP和1.5 %丙丁酚，水层含100。/。MSP。向该混合物中 加入0.275mL (0.275mmol) 1N NaOH。 30min后，使混合物沉降，分 析各层。HPLC分析表明有机层含97.4% MSP、 0.8% DSP和1.5%丙 丁酚，水层含14% MSP和86% DSP。
分离各层。向50。C的该有机溶液中加入9g丙酮和20mL 0.5%盐 水。HPLC分析表明有机层含97.6。/oMSP、 0.6% DSP和1.5%丙丁酚， 水层含32% MSP和68% DSP。分离各层。向50。C的有机溶液中加 入9g丙酮、20mL盐水和0.275rnL (0.275mL) 1N HC1。 30min后，HPLC 分析表明有机层含97.6。/。MSP、 0.6。/oDSP和1.5%丙丁酚。
实施例47
Ex-47A:向装备有加料漏斗、温度探测器和氮气鼓泡器的500mL2-颈圆底烧瓶中加入40.0g (77.4mmol)丙丁酚和80 mL无水THF。以 保持温度在40-50。C之间的速率,向该溶液中加入在THF中的78.8 mL (156 mmol, 2.02 eq) 2.0 M千基氯化镁。加入完成后，将混合物温度 调节至41。C，用约30分钟加入在85.9g无水THF中的8.5 g (85.1 mmol,I. 1 eq)琥珀酸酐溶液。将加入过程中的温度保持在40-45。C之间。加 入完成后，将反应混合物搅拌37分钟。HPLC分析表明含58.4% MSP、II. 8% DSP和27.5%丙丁酚。
将反应物通过在40-50°C下慢慢加入50g (184mmol)的4N HC1 和74.2g水猝灭。猝灭后，将反应混合物冷却至20°C，分离各相。 将有机层用80g3y。盐水洗涤。将有机层用81.7g3。/。盐水第二次洗涤， 然后用19.0mL (95.1mmol) 5N NaOH和100 mL 10%盐水处理。将反 应混合物在20°C下搅拌30分钟，分离各层(水层pH为12.4)。
将有机层在90°C下蒸馏浓缩至110.3g。加入115.8 g庚烷后， 将有机层在90°C下蒸馏浓缩至99.5g。再在90°C下加入129.0g庚烷， 将得到的浆状液冷却至20°C，再搅拌1小时。过滤浆状液，然后用 50g庚烷洗涤。将湿饼用50g庚烷洗涤第二次。收集总量为57.4g的 湿饼。HPLC分析表明含81.9% MSP、 16.3% DSP和0.7%丙丁酚。 滤液的HPLC分析表明含0.1% MSP和99.7%丙丁酚。
Ex-47B:向装配有搅拌棒和氮气鼓泡器的1L圆底烧瓶中加入从 Ex-47A中得到的57.4g MSP/DSP钠盐湿饼(含水和庚烷)。然后加入 乙酸乙酯(206.6 g),将得到的浆状物加热至70。C约1小时。将混合 物冷却至25。C,保持l小时。过滤浆状液，用30mL乙酸乙酯漂洗。 HPLC分析湿饼的组成为5.8% MSP和94.2% DSP。合并的母液和漂 洗液的组成为97.7% MSP、 1.0。/oDSP和1.3%丙丁酚。
滤液中的MSP的估计重量为28.0g (45.1 mmol)，推测该方法由 丙丁酚得到的MSP的收率至多达到58.4%。然后将混合物通过加入 13.48 g的4N HC1和42mL水完全酸化。在25°C下搅拌15分钟后， 移出水相(水层pH在1-2之间)。将有机相用53mL水洗涤(水层的pH在2-3之间)。最终有机相的HPLC分析表明含97.0％MSP、 1.0%DSP 和1.8%丙丁酚。
Ex-47C:将Ex-47B中得到的81.88g有机溶液(含9.24g MSP)加 入到250mL圆底烧瓶中，通过在60°C下真空蒸馏(350 mmHg)除去 约2/3溶剂。用新鲜的庚烷将混合物稀释至原体积，反复蒸馏。然后 加入庚烷，得到12 wt% MSP溶液(15.0mmo1)。 GC分析表明乙酸乙 酯浓度约为相对于庚烷的6 wt%。
将该MSP游离酸/庚烷溶液加热至50°C。向该溶液中加入26.4g 丙酮、33g 0.5％盐水和0.62mL (0.62mmol) IN NaOH。 15min后，使 混合物沉降，分析各层。HPLC分析表明有机层含97.0％MSP、 0.99% DSP和1.8％丙丁酚，水层含73% MSP和27% DSP。水层pH为6.14。
在不分离各层的情况下，加入0.413 mL (0.413mmol，总1.03mmo1) 的1N NaOH,同时在50。C搅拌该混合物。HPLC分析表明有机层含 97.1% MSP、 0.90% DSP和1.8%丙丁酚，水层含51% MSP和42% DSP。水层pH为6.82。
在不分离各层的情况下，在50。C撹拌该混合物下，再加入0.62mL (0.62mmol，总1.65mmol)的1N NaOH。HPLC分析表明有机层含97.9% MSP、 0.31。/oDSP和1.8%丙丁酚，水层含24.5%MSP和67.6%DSP。 水层pH为7.58。
分离各层。向50°C的该有机溶液中加入13.2 g丙酮和33g 0.5% 盐水。HPLC分析表明有机层含98.0。/。 MSP、 0.2% DSP和1.8%丙丁 酚，水层含44％MSP、 51％DSP和0％丙丁酚。水层pH为7.32。
在不分离各层的情况下，再加入0.1 OmL (0. lOmmol，总1.75mmo1) 的1N NaOH，将混合物在50。C下搅拌。HPLC分析表明有机层含 98.1% MSP、 0.14% DSP和1.81%丙丁酚，水层含39％MSP、 56% DSP 和0%丙丁酚。水层pH为7.61。
在不分离各层的情况下，再加入0.413mL (0.413mmo1，总 2.16mmol)的1N NaOH,将混合物在50°C下搅拌。HPLC分析表明
有机层含98.6% MSP、 0.05% DSP和1.36%丙丁酚，水层含39。/oMSP 和56%DSP。
实施例48
Ex-48:将Ex-47B中得到的86.91 g有机溶液(含9.8g MSP)用19g 水洗涤。分离各层。然后将有机相加入到250mL圆底烧瓶中，通过 在60°C下真空蒸馏(350 mmHg)除去约2/3溶剂。用新鲜的庚烷将混 合物稀释至原体积，重复蒸馏。然后加入庚烷，得到12wt。/。MSP溶 液(15.91 mmol)。 GC分析表明乙酸乙酯浓度约为相对于庚烷的 5wt%。
然后将该MSP游离酸/庚烷溶液加热至50°C。向该溶液中加入 28g丙酮、35g 0.5%盐水和0'62mL (0.62mmol) IN NaOH。 15min后， 使混合物沉降，分析各层。HPLC分析表明有机层含97.2% MSP、0.99% DSP和1.6。/o丙丁酚，水层含65% MSP和35% DSP。水层pH为6.14。 在不分离各层的情况下，再加入0.62mL (0.62mmo1,总1.24mmol)的 1N NaOH,同时将混合物在50°C下搅拌。HPLC分析表明有机层含 97.7%MSP、 0.79% DSP和1.40%丙丁酚。水层pH为7.04。
在不分离各层的情况下，再加入0.207mL (0.207mmo1,总 1.45mmol)的1N NaOH,同时将混合物在50°C下搅拌。HPLC分析 表明有机层含97.5% MSP、 0.52% DSP和1.85%丙丁盼，水层含17.2% MSP和72.9% DSP。水层pH为7.34。
在不分离各层的情况下，再加入0.413mL (0.413mmo1,总 1.86mmol)的1N NaOH，同时将混合物在50°C下搅拌。HPLC分析 表明有机层含98.P/oMSP、0.18。/。DSP和1.66%丙丁酚，水层含29.70% MSP和63.18% DSP。水层pH为7.73。
分离各层。向50。C该有机溶液中加入14g丙酮和35g0.5。/。盐水。 HPLC分析表明有机层含98.0% MSP、 0.07% DSP和1.87%丙丁酚， 水层含55% MSP和41% DSP。水层pH为7.69。
实施例49
Ex-49:将Ex-47B中得到的77.75g有机溶液(含8.78g MSP)用17g 3%盐水洗涤。分离各层。然后将有机相加入到250mL圓底烧瓶中， 通过在60°C下真空蒸馏(350 mmHg)除去约2/3溶剂。用新鲜的庚烷 将混合物稀释至原体积，重复蒸馏。然后加入庚烷，得到12wt%MSP 溶液(14.27mmo1)。 GC分析表明乙酸乙酯浓度约为相对于庚烷的 3wt%。
然后将该MSP游离酸/庚烷溶液加热至50°C。向该溶液中加入 25g丙酮、31.4g0.5。/。盐水和0.62mL(0.62mmo1) 1NNaOH。 15min后， 使混合物沉降，分析各层。HPLC分析表明有机层含97.1% MSP、0.98% DSP和1.76%丙丁酚，水层含83% MSP和17%DSP。水层pH为6.27。
在不分离各层的情况下，再加入0.62mL (0.62mmol，总1.24mmol) 的IN NaOH,同时将混合物在50。C下搅拌。HPLC分析表明有机层 含97.7。/。MSP、 0.51% DSP和1.67%丙丁酚，水层含30% MSP和62% DSP。水层pH为7.25。
在不分离各层的情况下，再加入0.413mL (0.413mmol，总 1.65mmol) IN NaOH，同时将混合物在50°C下搅拌。HPLC分析表 明有机层含98.1% MSP、0.15% DSP和1.72%丙丁酚，水层含32% MSP 和60% DSP。水层pH为7.69。
在不分离各层的情况下，再加入0.413mL (0.413mmol，总 2.06mmol) IN NaOH,同时将混合物在50°C下搅拌。HPLC分析表 明有机层含98.0% MSP、 0.10% DSP和1.86%丙丁酚，水层含59% MSP 和36% DSP。水层pH为7.89。
在不分离各层的情况下，再加入0.413mL (0.413mmol，总 2.48mmol) IN NaOH，同时将混合物在50°C下搅拌。HPLC分析表 明有机层含98.1% MSP、 0.08% DSP和1.77%丙丁酚，水层含82% MSP 和16% DSP。水层pH为7.93。 实施例50
Ex-50A:向装备有加料漏斗、温度探测器和氮气鼓泡器的1L 2-颈圆底烧瓶中加入80.0g (155 mmol)丙丁酚和160 mL无水THF。以 保持温度在40-51。C之间的速率，向该溶液中加入在THF中的157mL (3D mmol, 2.02eq) 2.0M千基氯化镁。加入完成后，将混合物温度调 节至41。C,用30分钟加入在175g无水THF中的17.0g (170mmo1， Ueq) 琥珀酸酐溶液。将加入的温度保持在40-45。C之间。加入完成后，将 反应混合物撹拌45min。 HPLC分析表明含58.4% MSP、 13.8% DSP 和27.1%丙丁酚。
将反应物通过在40-50°C下慢慢加入98.2g (370mmol) 4N HC1和 148.2g水猝灭。猝灭后，将反应混合物冷却至20。C,分离各相。将 有机层用1④g水洗涤。将有机层用160g水第二次洗涤。HPLC分析 有机相(420.3g)表明含57.4% MSP、 12.4% DSP和27.7%丙丁酚。
Ex-50B:将Ex-50A中得到的119.72g有机溶液加入到250mL 圆底烧瓶中，然后用8.55g (36.24mmol) 5N NaOH和45mL 10%盐水 处理。HPLC分析表明有机层含58% MSP、 11.9% DSP和27%丙丁 酚，水层含15% MSP和82% DSP。水层的pH为7.69。
实施例51
Ex-51:将Ex-50A中得到的110.81g有机溶液加入到250mL圆 底烧瓶中，然后用11.9g (50.32mmol) 5N NaOH和45mL 10%盐水处 理。HPLC分析表明有机层含58.5% MSP、 12,2% DSP和28.2%丙丁 酚，水层含39.4。/。MSP、 44.0% DSP和14.7%丙丁酚。水层的pH为 12.93。
实施例52
Ex-52:将Ex画50A中得到的112.03g有机溶液加入到250mL圓 底烧瓶中，然后用16.0g (67.83mmol) 5N NaOH和45mL 10%盐水处 理。HPLC分析表明有机层含58.50/。 MSP、 12.2% DSP和28.2%丙丁 酚，水层含57.5。/。MSP、 16.4% DSP和24.5。/。丙丁酚。水层的pH为 13.35。
实施例53
Ex-53:将从Ex-50A中得到的63.6g有机溶剂通过在70。C下蒸 馏浓缩以除去四氬呋喃，然后用庚烷稀释至原体积。将得到的溶液 在70°C下再次浓缩至1/5体积，然后用庚烷稀释至原体积。将得到 的浆状液冷却至50°C,过滤。湿饼的HPLC分析表明含42% MSP、 38% DSP和17%丙丁酚，滤液含64% MSP、 1.5% DSP和31%丙丁 酚。将湿饼悬浮于50。C下的新鲜庚烷中1小时，过滤。湿饼的HPLC 分析表明含22% MSP、71% DSP和6%丙丁酚，滤液含65% MSP、0.4% DSP和33。/。丙丁酚。将湿饼悬浮于50°C下的新鲜庚烷中1小时，过 滤。湿饼的HPLC分析表明含16。/。MSP和84。/。DSP。将滤液合并并 在搅拌下冷却至5°C。 1小时后，过滤该混悬液。湿饼的HPLC分析 表明含86.0% MSP、 1.8% DSP和9.3%丙丁酚，滤液含16% MSP、 0.4% DSP和84%丙丁酚。 实施例54
Ex-54:通过在90。C下蒸馏浓缩从Ex-50B中得到的有机溶液的 1/3，然后用曱苯稀释至原体积。在50℃下老化1小时后，过滤得到 的浆状液。经HPLC分析湿饼表明含1.5% MSP、 98.3% DSP和0.16% 丙丁酚。经HPLC分析滤液表明含65.5。/。 MSP、 1.7% DSP和31.4% 丙丁酚。
实施例55
Ex-55:通过在90。C下蒸馏浓缩从Ex-51中得到的有机溶液的 1/3,然后用甲苯稀释至原体积。在50℃下老化1小时后，过滤得到 的浆状液。经HPLC分析湿饼表明含2.7% MSP、97.0% % DSP和0.4% 丙丁酚。经HPLC分析滤液表明含64.6% MSP、 3.3% DSP和31.8% 丙丁盼。
实施例56
Ex-56:通过在90℃下蒸馏浓缩从Ex-52中得到的有机溶液的 1/3，然后用曱苯稀释至原体积。在50℃下老化1小时后，过滤得到 的浆状液。经HPLC分析湿饼表明含1.4% MSP和98.6% DSP。经HPLC
分析滤液表明含66.2% MSP、 1.4% DSP和32.2%丙丁酚。 实施例57
Ex-57A:通过在90。C下蒸馏浓缩/人Ex-50B中得到的有机溶液 的1/3,然后用庚烷稀释至原体积。在0。C下老化1小时后，过滤得 到的浆状液。经HPLC分析湿饼表明含76。/。MSP、 19.8% DSP和1.5% 丙丁酚。经HPLC分析滤液表明含32.0。/oMSP、 0.13% DSP和67.6% 丙丁酚。
Ex-57B:将从Ex-57A中得到的2g湿饼加入到10mL曱苯中， 将得到的混悬液加热至50°C。 1小时后，过滤该混悬液。经HPLC 分析湿饼表明含17%MSP、 82。/oDSP和0.3。/。丙丁酚。经HPLC分析 滤液表明含93% MSP、 2.4% DSP和2.1%丙丁酚。 实施例58
Ex-58A:通过在90。C下蒸馏，浓缩从Ex-51中得到的有机溶液 的1/3，然后用庚烷稀释至原体积。在0。C下老化1小时后，过滤得 到的浆状液。经HPLC分析湿饼表明含82.0% MSP、 17.0% DSP和0.5% 丙丁酚。经HPLC分析滤液表明含0.16% MSP和99.7%丙丁酚。
Ex-58B:将从Ex-58A中得到的2g湿饼加入到10mL甲苯中， 将得到的混悬液加热至50。C。 1小时后，过滤该混悬液。经HPLC 分析湿饼表明含33.3% MSP、 66.6% DSP和0.1%丙丁酚。经HPLC 分析滤液表明含97.7。/oMSP、 1.6。/oDSP和0.5%丙丁酚。 实施例59
Ex-59A:通过在90。C下蒸馏，浓缩从Ex-52中得到的有机溶液 的1/3，然后用庚烷稀释至原体积。在O'C下老化1小时后,过滤得 到的浆状液。经HPLC分析湿饼表明含83.0% MSP、 16.9% DSP和 0.14%丙丁酚。经HPLC分析滤液表明含99.7%丙丁酚。
Ex-S9B:将从Ex-MA中得到的2g湿饼加入到10mL曱苯中， 将得到的混悬液加热至50°C。 1小时后，过滤该混悬液。经HPLC 分析湿饼表明含12.5% MSP和87.5% DSP。经HPLC分析滤液表明含96.7%MSP、 2.9%DSP和0.3o/Q丙丁酚。
实施例60
Ex-60:通过在90。C下蒸馏，浓缩从Ex-50B中得到的有机溶液 的1/3,然后用乙酸异丙酯稀释至原体积。在25。C下老化1小时后， 过滤得到的浆状液。经HPLC分析湿饼表明含0.8。/。MSP、 98.9% DSP 和0.2。/。丙丁酚。经HPLC分析滤液表明含66.0o/。MSP、 1.3。/。DSP和 32.0%丙丁酚。
实施例61
Ex-61:通过在9(TC下蒸馏，浓缩从Ex-51中得到的有机溶液的 1/3，然后用乙酸异丙酯稀释至原体积。在25。C下老化1小时后，过 滤得到的浆状液。经HPLC分析湿饼表明含0.7% MSP、 99.0% DSP 和0.2%丙丁酚。经HPLC分析滤液表明含66.5。/。MSP、 0.5% DSP和 32.7%丙丁酚。
实施例62
Ex-62:通过在90。C下蒸馏，浓缩从Ex-52中得到的有机溶液的 I/3,然后用乙酸异丙酯稀释至原体积。在25。C下老化1小时后，过 滤得到的浆状液。经HPLC分析湿饼表明含2.7。/。 MSP、 96.8% DSP 和0.4%丙丁酚。经HPLC分析滤液表明含66.8。/。MSP、 0.4% DSP和 32.6%丙丁酚。
实施例63
Ex-63:将从Ex-57A中得到的2g湿饼加入到10mL乙酸异丙酯 中，将得到的混悬液加热至8(TC。 1小时后，将混悬液冷却至25。C， 老化l小时，过滤。经HPLC分析湿饼表明含18.8。/oMSP、 80.7%DSP 和0.5%丙丁酚。经HPLC分析滤液表明含94% MSP、 1.0% DSP和2.9% 丙丁酚。
实施例64
Ex-64:将从Ex巧SA中得到的2g湿饼加入到10mL乙酸异丙酯 中，将得到的混悬液加热至80°C。 1小时后，将混悬液冷却至25。C,老化1小时，过滤。经HPLC分析湿饼表明含3.8% MSP和96.2% DSP。 经HPLC分析滤液表明含98.0% MSP、 0.5% DSP和0.5%丙丁酚。
实施例65
Ex-65:将从Ex-外A中得到的2g湿饼加入到lOmL乙酸异丙酯 中，将得到的混悬液加热至80°C。 1小时后，将混悬液冷却至25。C, 老化1小时，过滤。经HPLC分析湿饼表明含5.8% MSP和94.1% DSP。 经HPLC分析滤液表明含99.0% MSP、 0.6% DSP和0.2%丙丁酴。 实施例66
Ex-66A:向装备有加料漏斗、温度探测器和氮气鼓泡器的1L 2-颈圆底烧瓶中加入80.0g (155 mmol)丙丁酚和160 mL无水THF。以 保持温度在40-Sl。C之间的速率，向该溶液中加入在THF中的157mL (313 mmol, 2.02eq) 2.0M苄基氯化镁。加入完成后，将混合物温度调 节至41 。C,用30分钟加入在181 g无水THF中的17.Og (170mmo1, 1.1 eq) 琥珀酸酐溶液。在加入期间使温度保持在40-45。C之间。加入完成后， 将反应混合物搅拌20min。 HPLC分析表明含57.8% MSP、 11.3%DSP 和28.6%丙丁酚。
将反应物通过在40-50°C下慢慢加入98.2g (370mmol) 4N HC1和 148.2g水猝灭。猝灭后，将反应混合物冷却至20°C,分离各相。将 有机层用160g水洗涤。将有机层用160g水第二次洗涤。HPLC分析 有机相(423.79g)表明含57.7% MSP、 11.4% DSP和28.6%丙丁酚。
Ex-66B:将Ex-66A中得到的197.97g有机溶液加入到500mL 圆底烧瓶中，然后用16.6g(70.12mmo1) 5N NaOH和lOOmL 10%盐水 处理。HPLC分析表明有机层含58.00/0 MSP、 11.2% DSP和28.6。/o丙 丁酚，水层含22.7% MSP、 67.6% DSP和7.6%丙丁酚。水层的pH 为7.86。
Ex-66C:将Ex-66B得到的1/2有机相加入到500mL圆底烧瓶 中，然后在90°C下真空蒸馏除去约2/3的溶剂。将混合液用新鲜的 乙酸异丙酯稀释至原体积，然后重复蒸镏。加入乙酸异丙酯，然后
将混合物冷却至25℃,保持1小时，随后过滤。HPLC分析表明湿 饼含9.3% MSP、 89.4% DSP和1.1%丙丁酚，母液含64.7% MSP、0.55% DSP和33.8%丙丁酚。
实施例67
Ex-67A:将Ex-66B得到的1/2有机相加入到500mL圆底烧瓶 中，然后在90℃下真空蒸馏除去约2/3的溶剂。将混合液用新鲜的 庚烷稀释至原体积，然后重复蒸馏。加入庚烷，然后用1小时将混 合物冷却至5℃,并在5℃保持1小时，随后过滤。HPLC分析表明 湿饼含76%MSP、 19.8% DSP和1.5%丙丁酚，母液含6.9% MSP和 92.7%丙丁酚。
Ex-67B:在80℃下，将Ex-67A中得到的湿饼在乙酸异丙酯中 加热1小时。冷却至25℃并老化2小时后，过滤混悬液。HPLC分 析表明湿饼含28% MSP、 71% DSP和0.8%丙丁酚，母液含96% MSP、 0.7%DSP和3%丙丁酚。
实施例68
Ex-68:将Ex-66A得到的216.18g有机溶液加入到500mL圆底 烧瓶中，然后用37.64 g (159.51mmol) 5N NaOH和lOOmL 10%盐水 处理。HPLC分析表明有机层含58.7% MSP、 11.5% DSP和28.5%丙 丁酚，水层含60.9% MSP、2.2% DSP和5.7%丙丁酚。水层pH为13.69。 实施例69
Ex-69A:向装备有加料漏斗、温度探测器和氮气鼓泡器的1L 2-颈圓底烧瓶中加入80.0g (155 mmol)丙丁酚和160 mL无水THF。以 保持温度在40-51℃之间的速率，向该溶液中加入在THF中的157mL (3D mmol, 2.02eq) 2.0M千基氯化镁。加入完成后，将混合物温度调 节至41℃，用30分钟加入在181g无水THF中的17.0g(170mmo1, l.leq) 琥珀酸酐溶液。将加入的温度保持在40-45℃之间。加入完成后，将 反应混合物搅拌1小时。HPLC分析表明含56.6% MSP、 10.7% DSP 和30.1%丙丁酚。
将反应物通过在40-50。C下慢慢加入98.lg (370mmol) 4N HC1和 148.3g水猝灭。猝灭后，将反应混合物冷却至20°C，分离各相。将 有机层用160g水洗涤。将有机层用160g水笫二次洗涤。HPLC分析 有机相(431.25g)表明含56.6。/oMSP、 10.7% DSP和30.0%丙丁酚。
Ex-69B:将Ex-69A中得到的215.33g有机溶液加入到500mL 圆底烧瓶中，然后用24.4 g (103.69 mmol) 5N NaOH和lOOmL 10%盐 水处理。HPLC分析表明有机层含56.80/。 MSP、 10.6% DSP和31.1% 丙丁酚，水层含30.6% MSP和65.0% DSP。水层的pH为12.95。
分离各层，将有机相加入到500mL圓底烧瓶中，然后在90°C 下真空蒸馏除去约2/3的溶剂。将混合液用新鲜的庚烷稀释至原体 积，然后重复蒸馏。加入庚烷至终重量为310g。然后慢慢冷却至室 温，然后冷却至5°C,将得到的沉淀老化1小时，过滤。HPLC分析 表明湿饼含83.7% MSP、 15.5% DSP和0.6%丙丁酚，滤液含0.1% MSP 和99.6%丙丁酚。 实施例70
Ex-70A:将Ex-69A得到的215.92g有机溶液加入到500mL圆 底烧瓶中，然后用21 g (89.13 mmol) 5N NaOH和lOOmL 10%盐水处 理。HPLC分析表明有机层含56.8。/。 MSP、 10.6% DSP和30.6%丙丁 酚，水层含23.4。/oMSP和74.1。/。DSP。水层pH为11.67。
分离各层，将有机相加入到500mL圆底烧瓶中，然后在90。C 下真空蒸馏除去约2/3的溶剂。将混合液用新鲜的庚烷稀释至原体 积，然后重复蒸馏。加入庚烷，然后用1小时将混合物冷却至5°C 并在5°(3下保持2小时。将得到的悬浮液过滤，用200mL庚烷漂洗， 得到60g MSP/DSP盐湿饼。HPLC分析表明固体含81.4% MSP、 14.9% DSP和2.9%丙丁酚，滤液含0.2% MSP和99.6%丙丁酚。
Ex-70B:将Ex-70A中得到的44.77g MSP/DSP湿饼(含有庚烷 和水)和225mL乙酸乙酯加入到500mL圆底烧^f瓦中，然后加热至70 。C,保持30分钟。将混合物搅拌至25°C,然后保持1.75小时，过滤。HPLC分析表明湿饼含15.8% MSP、 83.9% DSP和0.2%丙丁酚， 滤液含97.7。/oMSP、 0.6。/。DSP和1.3%丙丁酚。
实施例71
Ex-71:向装备有加料漏斗、温度探测器和氮气鼓泡器的250mL 2-颈圓底烧瓶中加入20.0g (38.7mmol)丙丁酚和50 mL无水THF。以保 持温度在40-50°C之间的速率，向该溶液中加入在THF中的25.8mL C77.4mmo1， 2.0eq) 3.0M千基氯化钹。加入完成后，将混合物温度调 节至41℃，用约30分钟加入在37.2g无水THF中的3.68g (36.8 mmol， 0.95eq)琥珀酸酐溶液。将加入过程中的温度保持在40-45℃之间。加 入完成后，将反应混合物在45℃下搅拌60分钟。HPLC分析表明含 57.7% MSP、 15.1。/。DSP和26,P/。丙丁酚。
将反应物通过在40-50℃下慢慢加入24.6g (98.4mmol)的4 N HC1 和43.9g水猝灭。猝灭后，将反应混合物冷却至20°C，分离各相。 将有机层用40.5 g 3%盐水洗涤。将有机层用39.7g 3%盐水第二次洗 涤。将有机层用82gEtOAc稀释，在90℃下减压浓缩直至除去约1/2 溶剂。再加入106g EtOAc，将有机溶液在90℃下减压浓缩直至除去 约1/2溶剂。将混合物用80g庚烷稀释，重复蒸馏。加入庚烷，得到 12 wt% MSP溶液(22.4mmo1)。
将该庚烷溶液转移至500mL圆底烧瓶中，加热至50℃。将该溶 液用46.1g丙酮、41.lg 0.5%盐水和2.50mL (12.5mmol) 5N NaOH处 理。搅拌15 min后，使混合物沉降，分析各层。HPLC分析表明有 机层含77.1。/oMSP、 2.1% DSP和20.6。/。丙丁酚，水层含21.4。/oMSP 和73.5% DSP。分离各层。将该有机溶液用35.lg丙酮、41.5g 0.5% 盐水和0.22 mL (l.lmmol，总13,6mmol) 5N NaOH处理。50°C下搅 拌15min之后，使混合物沉降，分析各层。HPLC分析表明有机层含 67.4% MSP、 0.15% DSP和32.3%丙丁酚，水层含37.7% MSP和60.6% DSP。
分离各层。将该有机溶液用35.4g丙酮、41.1g 0.5%盐水和0.22 mL
(0.22mmol,总13.82mmol) lNNaOH处理。50°C下搅拌15min之后， 使混合物沉降，分析各层。HPLC分析表明有机层含67.1% MSP、 0.0% DSP和32.8%丙丁酚，水层含83.0% MSP和9.8% DSP。
分离各层。将该有机溶液转移至500mL圆底烧瓶中，然后通过 加入3.4mL 4N HC1 (13.7mmol)和25.4mL水酸化。50。C下搅拌15 min 后，分离各层，将有机层在350mmHg、 70。C下，浓缩至1/2体积。 加入庚烷，得到8wt% MSP溶液。然后将混合物冷却至室温，搅拌 过夜。过滤得到的混悬液，得到12.2g MSP。 HPLC分析表明该固体 含97.3。/oMSP、 0.030/oDSP和2.6yo丙丁酚。
实施例72
Ex-72:向装备有加料漏斗、温度探测器和氮气鼓泡器的250mL 2-颈圓底烧瓶中加入20.0g(38.7mmol)丙丁酚和50 mL无水THF。以保 持温度在40刁0。C之间的速率，向该溶液中加入在THF中的25.8mL (77.4mmol, 2.0eq) 3.0M千基氯化镁。加入完成后，将混合物温度调 节至41°C，用约30分钟加入在37.2g无水THF中的3.68g (36.8 mmol, 0.9Seq)琥珀酸酐溶液。将加入过程中的温度保持在40-45°C之间。加 入完成后，将反应混合物搅拌45分钟。HPLC分析表明含54.8% MSP、 12.9。/。DSP和31.2o/。丙丁酚。
将反应物通过在40-50°C下慢慢加入24.6g (98.4mmol)的4 N HC1 和39.6g水猝灭。幹灭后，将反应混合物冷却至20°C，分离各相。 将有机层用41.5g 3%盐水洗涤。将有机层用38.7g 3%盐水第二次洗 涤。浓缩有机层，直至在90°C下经真空蒸馏除去约2/3。将混合液 用75g EtOAc稀释，在90°C下减压除去50%溶剂。再加入75g EtOAc, 在90°C下减压浓缩有机溶液。用新鲜的庚烷将混合物稀释至原体积， 重复蒸馏。然后加入庚烷，得到12 wt。/。MSP溶液(21.1 mmol)。
将该庚烷溶液转移至500mL圆底烧瓶中，加热至50。C。将该溶 液用35.6g丙酮、40.6g 0.5%盐水和2.33mL (11.7mmo1) 5 N NaOH处 理。50。C下搅拌l5 min后，使混合物沉降，分析各层。HPLC分析
表明有机层含63.1。/。MSP、 3.3。/oDSP和33.4。/o丙丁酚，水层含17.8% MSP和76.4%DSP。
分离各层。将该有机溶液用20.3 g丙酮、41.3g 0.5%盐水和0.21 mL (1.05mmo1,总12.75mmol) 5N NaOH处理。50。C下搅拌15min 之后，使混合物沉降，分析各层。HPLC分析表明有机层含62.7% MSP、0.77。/。DSP和36.42%丙丁酚，水层含12.7% MSP和85.0% DSP。
分离各层。将该有机溶液用18.0g丙酮、40.4g0.5。/。盐水和0.21 mL (0.21mmo1,总12.96 mmol)的IN NaOH处理。50。C下搅拌15min之 后，使混合物沉降，分析各层。HPLC分析表明有机层含63.41% MSP、 0.21% DSP和36.3%丙丁酚，水层含30.2% MSP和68.2% DSP。
分离各层。将该庚烷溶液转移至500mL圓底烧瓶中，加热至 50°C，然后通过加入3.2mL 4N HC1 (12.9mmol)和25.6mL水酸化。50°C 下搅拌15 min后，除去水层(水层pH为1.25),将有机层用18.0g丙 酮和26.0g水洗涤。向有机溶液中加入庚烷(100g),然后在350mmHg、 70°C下，浓缩至1/2体积。将该溶液用庚烷稀释，得到8wt% MSP 溶液(21.3mmo1)。 GC分析表明丙酮浓度小于相对于庚烷的lwt%。
然后将混合物冷却至室温，搅拌18小时。过滤得到的混悬液， 得到11.5g MSP,为白色晶形固体(146-148。C mp)。 HPLC分析表明 该固体含96.9% MSP、 0.4% DSP和2.7%丙丁酚。
实施例73
Ex-73:向装备有加料漏斗、温度探测器和氮气鼓泡器的250mL 2-颈圆底烧弁瓦中加入20.0g (38.7mmol)丙丁酚和50 mL无水THF。以保 持温度在40-;50。C之间的速率，向该溶液中加入在THF中的25.8mL (77.4 mmol, 2.0 eq)的3.0 M曱基氯化镁。加入完成后，将混合物温度 调节至41。C，用30分钟加入在37.2g无水THF中的3.68g (36.8 mmol， 0.Meq)琥珀酸酐溶液。将加入过程中的温度保持在40-45。C之间。加 入完成后，将反应混合物在45°C下搅拌60分钟。将反应物通过在 40-50。C下慢慢加入24.6g (98.4mmol)的4 N HC1和43.9 g水猝灭。猝灭后，将反应混合物冷却至20。C,分离各相。将有机层用40.5g3 wt% 盐水洗涤。将有机层用39.7g 3 wt。/。盐水第二次洗涤。该有机层的HPLC 分析表明含53.9% MSP、 12.3% DSP和32.9%丙丁酚。将有机层用95g 庚烷稀释，在90°C下浓缩至除去约1/2的溶剂。再加入100g庚烷， 将该有机溶液在90°C下浓缩至除去约1/2的溶剂。加入庚烷得到12 wt% MSP溶液(20.9mmo1)。 GC分析表明THF的浓度约为庚烷的5.8 wt%。
将该庚烷溶液转移至500mL圆底烧瓶中，加热至50。C。将该溶 液用35.2g丙酮、39.8g 0.5%盐水和2.30mL (U.5mmo1) 5 N NaOH处 理。50。C下搅拌30 min后，使混合物分离，分析各层。HPLC分析 表明有机层含66.7% MSP、 3.35% DSP和29.7%丙丁朌，水层含15.5% MSP、 78.5% DSP和0.32%丙丁酚。
分离各层。将该有机溶液用19.5g丙酮、40.0g0.5。/o盐水和1.00mL (l.OOmmol,总12.5mmol)的1N NaOH处理。50。C下搅拌30min之 后，使混合物分离，分析各层。HPLC分析表明有机层含66.6。/oMSP、 0.86。/oDSP和32.4。/。丙丁酚，水层含12.7。/。MSP、 83.7% DSP和1.6% 丙丁酚。
分离各层。将该有机溶液用19.5g丙酮、39.7g0.5。/。盐水和1.21mL (1.21mmo1,总13.71mmol)的1N NaOH处理。50°C下搅拌30min之 后，使混合物分离，分析各层。HPLC分析表明有机层含62.8。/。MSP、 0.03。/oDSP和37.0。/o丙丁酚，水层含41.1Q/oMSP、 56.3% DSP和1.4% 丙丁酚。
分离各层，将该有机溶液在90°C下减压浓缩。将残留物溶于30.0g 的THF中，加入48.4g的10 wty。盐水。向该溶液中加入6.3mL (31.4 mmol, 1.5equiv)的5N NaOH，将得到的混合液在25°C下搅拌30分 钟。将反应混合物用4 g氯化钠处理，并在25°C下搅拌15分钟。
分离各层，将该有机溶液在90°C下减压浓缩。将残留物在12 wt% 庚烷溶液中搅浆，老化18小时。过滤收集沉淀，MSP盐的HPLC分
析表明存在98.8% MSP、 0.19% DSP和0.94%丙丁酚。
实施例74
Ex-74A:向装备有加料漏斗、温度探测器和氮气鼓泡器的1L 2-颈圆底烧瓶中加入80.0g (155 mmol)丙丁酚和160 mL无水THF。以 保持温度在41-51。C之间的速率，向该溶液中加入在THF中的157mL pnmmol, 2.00eq)2.0M千基氯化镁。加入完成后，将混合物温度调 节至41。C，用约30分钟加入在173gTHF中的17.1g (171mmo1, l.leq) 琥珀酸酐溶液。在加入期间，使温度保持在40-45。C之间。加入完成 后，将反应混合物在约41。C下搅拌45分钟。HPLC分析表明存在2.9% DSP、 59.5% MSP和25.5。/。丙丁酚。将反应物通过在40-50°C下慢慢 加入99.2g (377 mmol) 4N HC1和150.1g水猝灭。猝灭后，将反应混 合物冷却至20。C,分离各相。将有机层用152.1g3。/o盐水洗涤。将有 机层用146.1g3。/。盐水第二次洗涤，将有机层用41.2mL(206mmo1. 1.5 叫uiv)的5N NaOH和200 mL的10%盐水处理。将反应混合物在20°C 下搅拌30min,分离各层(水层pH为12.5)。将该有机层在大气压、90。C 下蒸馏浓缩至222.5g。加入255.5g庚烷，然后通过在大气压、90°C 下蒸馏，将有机层浓缩至216.2g。再在90。C下加入245.5g庚烷，搅 拌下将该浆状液冷却至20°C。 1小时后，过滤该浆状液，用78g庚 烷洗涤。将湿饼用6i8g庚烷洗涤第二次。收集总计143g的MSP/DSP 钠盐湿饼HPLC分析表明含17.9% DSP、 81.5% MSP和0.51%丙丁酚。
Ex-74B:向100 mL圆底烧瓶中加入从Ex-74A中得到的10.0 g MSP/DSP钠盐湿饼(含水和庚烷)、33.4g庚烷、9.2g丙酮和10.4g丙 酮。将得到的混合液用1.3mL(5.2mmol)4NHCl处理，在50。C下搅 拌30分钟。使混合物沉降，分析各层。有机层的HPLC分析表明含 97.8% MSP、 1.47% DSP和0. 72%丙丁酚，水层含59.7% MSP和40.2% DSP。
实施例75
Ex-75:向100 mL圆底烧瓶中加入从Ex-74A中得到的10.0 gMSP/DSP钠盐湿饼(含水和庚烷)和15.0mLTHF。将该溶液用6.3g 7jc、 2.6mL 4 N HC1 (10.4 mmol)处理，在室温下搅拌1小时。分离各层， 将有机溶液用8.0g 10%盐水洗涤2次。有机层的HPLC分析表明含 81.6% MSP、 18.0% DSP和0.4%丙丁酚。
将该有机溶液用3&2g庚烷稀释，在90°C下减压蒸馏2/3的溶 剂。用新鲜的庚烷将混合物稀释至原来的体积，再重复蒸馏2次。 加入庚烷以得到9 wt% MSP溶液(6.49 mmol)。 GC分析表明THF浓 度为相对于庚烷的约5.9 wt%。在90℃下，将该有机溶液减压蒸馏， 直至除去1/4的溶剂体积。加入庚烷使得到9 wt% MSP溶液(6.49 mmol)， GC分析表明THF浓度为相对于庚烷的约1.1 wt%。
将该庚烷溶液转移至200mL圆底烧瓶中，加热至50。C。将该溶 液用9,2g丙酮、12.4g 0.5%盐水和0.58 mL (2.92mmol) 5 N NaOH处 理。搅拌15min后，使混合物沉降，分析各层。HPLC分析表明有机 层含96.5% MSP、2.8% DSP和0.5%丙丁酚，水层含20.6% MSP和79.1 % DSP。将反应混合物用另外0.65 mL (0.56 mmol，总3.48 mmol)的 IN NaOH处理。50℃下搅拌15mm之后，使混合液沉降，分析各层。 HPLC分析表明有机层含98.1% MSP、 1.2% DSP和0.5%丙丁酚，水 层含38.3% MSP和61.3% DSP。
分离各层。将该有机溶液用5,0g丙酮、12.5g0.5。/o盐水和0.32mL (0.32 mmol，总3.80mmol)的IN NaOH处理。50°C下搅拌15min之 后，使混合液沉降，分析各层。HPLC分析表明有机层含99.2%MSP、 0.12% DSP和0.57%丙丁酚，水层含69.6% MSP和29.9% DSP。
分离各层。将该有机溶液用5.0g丙酮和12.5g0.5。/Q盐水处理。50。C 下搅拌15min之后，使混合液沉降，分析各层。HPLC分析表明有机 层含99.3% MSP和0.59%丙丁酚，水层含78.5% MSP和20.1% DSP。
实施例76
Ex-76A:向1L圓底烧瓶中加入从Ex-74A中得到的70 gMSP/DSP 钠盐湿饼(含水和庚烷)和110mLTHF。将该溶液用43.3g水、37mL(148mmol) 4 N HC1、 60g 10%盐水处理，在25°C下将混合物搅拌1小时。
分离各层，将有机溶液用60g 10%盐水洗涤2次。有机层(157g) 的HPLC分析表明存在81.4% MSP、 18.0% DSP和0.37%丙丁酚。
Ex-76B:在80°C下，将从Ex-76A中得到的31.5g有机溶液真 空浓缩。将该澄清的黄色油状物溶于50g丙酮中，在80°C下减压浓 缩，重复该操作。GC分析表明无残留THF存在。将残留物用庚烷 稀释，得到12 wt% MSP溶液(11.7 mmol)。将该庚烷溶液用16.8g丙 酮、22.4g0.5。/o盐水处理，然后加热至50。C。将反应混合物用0.59mL (2.90mmol) 5NNaOH处理。50。C下搅拌15分钟后，使混合物沉降， 分析各层。HPLC分析表明有机层含93.3% MSP、 6.12% DSP和0.40% 丙丁酚，水层含9.4% MSP和90.5% DSP。
向反应混合物中加入另夕卜0.23mL (U7廳o1,总4.07mmo1) 5N NaOH。 50°C下搅拌15min之后，使混合液沉降，分析各层。HPLC 分析表明有机层含95.6。/。MSP、 3.83。/oDSP和0.44。/。丙丁酚，水层含 13.5% MSP和86.3% DSP。
向反应混合物中加入另夕卜0.23mL (1.17mmo1，总5.24mmol) 5N NaOH。 50°C下搅拌bmin之后，使混合液沉降，分析各层。HPLC 分析表明有机层含98.iy。MSP、 1.24% DSP和0.51%丙丁酚，水层含 36.5% MSP和63.2% DSP。
向反应混合物中加入另外0.23mL (U7mmo1，总6.41mmol) 5N NaOH。 50°C下搅拌15min之后，使混合液沉降，分析各层。HPLC 分析表明有机层含9S.6Q/oMSP、 0.66。/。DSP和0.60。/。丙丁盼，水层含 55,9% MSP和43.7% DSP。
实施例77
Ex-77:在80°C下，将从Ex-76A中得到的31.0g有机溶液减压 浓缩。将该澄清的黄色油状物溶于50g丙酮中，在80。C下减压浓缩， 重复该操作。GC分析表明无残留THF存在。将残留物用庚烷稀释， 得到11 wt。/。MSP溶液(11.5mmo1)。将该庚烷溶液用16.2g丙酮、22.5g3%盐水处理，然后加热至50。C。将反应混合物用0.70mL (3.5mmol) 5N NaOH处理。50。C下搅拌15分钟后，使混合物沉降，分析各层。HPLC 分析表明有机层含94.0。/oMSP、 5.34。/。DSP和0.44。/o丙丁酚，水层含 26.8% MSP和72.9% DSP。
分离各层。将该有机溶液用20.9g3。/。盐水、10.1g丙酮和0.35mL (0.35mmo1,总3.85mmo1) 1NNaOH处理。50°C下搅拌20min之后， 使混合液沉降，分析各层。HPLC分析表明有机层含96.5% MSP、2.87% DSP和0.39%丙丁酚，水层含9.8% MSP和90.2% DSP。
分离各层。将该有机溶液用22.1g3。/。盐水、10.0g丙酮和0.35mL (0.35mmo1，总4.2mmo1) 1NNaOH处理。50°C下搅拌20min之后， 使混合液沉降，分析各层。HPLC分析表明有机层含98.2% MSP、 1.18% DSP和0.43%丙丁酚，水层含11.8% MSP和87.9% DSP。
分离各层。将该有机溶液用20.0g 3%盐水和10.0g丙酮处理。 将混合物在50°C下搅拌20min，使沉降，分析各层。HPLC分析表 明有机层含98.5% MSP、 0.81% DSP和0.46%丙丁酚，水层含62.5% MSP和37.0%DSP。
将反应混合物用0.15mL (0.15mmo1，总4.35mmol) IN NaOH处 理，在S0。C搅拌15 min后，使沉降，分析各层。HPLC分析表明有 机层含98.8% MSP、 0.50% DSP和0.47%丙丁酚，水层含19.9% MSP 和79.4% DSP。
分离各层。将该有机溶液用23.3g水和2.9 mL (11.5 mmol) 4N HC1 处理，在50°C下搅拌30min。分离各层，将有机层用22g水洗涂， 在80。C下减压浓缩。将残留物用庚烷稀释，得到12 wt。/。MSP溶液， 然后在室温下搅拌18小时。将该浆状液用冰浴冷却，再搅拌3小时。 真空过滤收集沉淀，用冷庚烷洗涤。沉淀物的HPLC分析表明存在 含99.2% MSP、 0.55% DSP和0.08%丙丁酚。
实施例78
Ex-78:在80°C下，将从Ex-76A中得到的28.5g有机溶液真空浓缩。将该澄清的黄色油状物溶于50g丙酮中，在80。C下减压浓缩， 重复该操作。GC分析表明无残留THF存在。将残留物用庚烷稀释， 得到11 wt。/oMSP溶液(10.6mmo1)。将该庚烷溶液用15.2g丙酮、21.2g 水处理，然后加热至50。C。将混合物用0.75mL (3.7mmol) 5N NaOH 处理。50°C下搅拌15分钟后，使混合物沉降，分析各层。HPLC分 析表明有机层含94.2% MSP、 5.08% DSP和0.43%丙丁酚，水层含 16.8% MSP和82.9% DSP。
分离各层。将该有机溶液用20.6g水、10.1g丙酮和1.00 mL (1.00 mmol，总4.8 mmol) 1N NaOH处理。将混合物在50°C下搅拌20min， 使之沉降，分析各层。HPLC分析表明有机层含98.9% MSP、0.41% DSP 和0.46%丙丁朌，水层含24.3% MSP和75.1% DSP。
分离各层。将该有机溶液用20.2g水、10.0g丙酮、16g 0.5%盐 水和0.50 mL (0.50 mmol,总5.3 mmol) IN NaOH处理。将混合物在 50。C下搅拌20min,使沉降，分析各层。将该有机溶液加热至50°C, 然后用20.3g水、10.0g丙酮、2,0mL (8.0mmol) 4N HC1处理。在50。C 下搅拌30min,使该混合物沉降，分离各层。将有机层用20.6g水洗 涤，在80。C下减压浓缩。将残留物用庚烷稀释，得到12wt% MSP 溶液(10.6 mmol)，在90。C下减压蒸馏1/4的溶剂。将混合物用新鲜 的庚烷稀释，得到12wt% MSP溶液。GC分析表明无残留丙酮。将 混合物在室温下搅拌18小时，使用水浴冷却，再搅拌3小时。真空 过滤收集沉淀，用冷庚烷洗涤。沉淀的HPLC分析表明存在 99.84%MSP和0.04% DSP。
实施例79
Ex-79A:向装备有加料漏斗、温度探测器和氮气鼓泡器的1L 2-颈圓底烧瓶中加入80.0g (155 mmol)丙丁酚和160 mL无水THF。以 保持温度在40-51。C之间的速率，向该溶液中加入在THF中的157mL (313 mmol, 2.02eq) 2.0M千基氯化镁。加入完成后，将混合物温度调 节至41。C，用30分钟加入在181g无水THF中的17.0g (170mmo1, l.leq)琥珀酸酐溶液。在加入期间，使温度保持在40-45。C之间。加入完成 后，将反应混合物搅拌30分钟。HPLC分析表明含58.1。/。MSP、 12.2% DSP和27.1。/。丙丁酚。
将反应物通过在40-50°C下慢慢加入98.2g (370mmol) 4N HC1和 148.2g水猝灭。猝灭后，将反应混合物冷却至20°C，分离各相。将 有机层用160g水洗涤。将有机层用160g水第二次洗涤。有机相 (395.33g)经HPLC分析，表明含58.0% MSP、 12.2% DSP和27.3%丙 丁酚。
Ex-79B:将Ex-79A中得到的99.14g有机溶液加入到250mL圆 底烧瓶中，然后用49.0g的6%碳酸氢钠水溶液和2.45g NaCl处理。 搅拌15分钟，HPLC分析表明有机层含58.4% MSP、 11.2% DSP和 27.7%丙丁酚，水层含26.0。/oMSP、 65.4% DSP和1.8%丙丁酚。水层 的pH为7.49。
分离各层，将有机相用另外的49.0g的6%碳酸氢钠水溶液和2.45 gNaCl处理。搅拌15分钟，HPLC分析表明有机层含58.5。/。 MSP、 11.1% DSP和27.8%丙丁酚，水层含15.6% MSP和81.7% DSP。水 层的pH为7.81。在70°C下，将有机层溶剂替换成庚烷，然后冷却 至0。C。 HPLC分析表明湿饼含80.6% MSP和16.2% DSP，滤液含18.3% MSP、 0.08。/。DSP和81.2%丙丁酚。 实施例80
Ex-80:将Ex-70B中得到的lgMSP/DSP湿饼(含庚烷和水)、7mL 庚烷和3mL THF加入到20 mL管形瓶中，加热至50°C。将混合物 冷却至25。C,过滤。HPLC分析表明该湿饼含16.5% MSP、 83.3% DSP 和0.2%丙丁酚，滤液含97.0。/oMSP、 1.4。/oDSP和0.79%丙丁酚。 实施例81
Ex-81:将Ex-70B中得到的lgMSP/DSP湿饼(含庚烷和7jc)、8 mL 庚烷和2mL THF加入到20 mL管形瓶中，加热至50。C。将混合物 冷却至25。C,过滤。HPLC分析表明该湿饼含20.6% MSP和79.4%DSP,滤液含97.1。/。MSP、 1.00/oDSP和1.1%丙丁盼。 实施例82
Ex-82A:向装配有搅拌棒和氮气起泡器的250 mL圆底烧瓶中 加入10g MSP、 100mg DSP、 100mg丙丁酚、45g己烷、45g乙酸乙 酯和18g丙酮。得到的溶液的HPLC分析表明含97.5% MSP、 1.1% DSP 和1.4%丙丁酚。
Ex-82B:向Ex-82A中得到的9.15g MSP溶液中加入3.5mL水、 1.5mL丙酮和45uL 1NNaOH。室温下搅拌1 min后，沉积各层。HPLC 分析表明有机层含98.4% MSP、 0.18% DSP和1.4%丙丁酚，水层含 54% MSP和46% DSP。 实施例83
Ex-83:向Ex-82A中得到的9.15g MSP溶液中加入3.5mL水、 3mL丙酮和45uL 1NNaOH。室温下搅拌1 min后，沉积各层。HPLC 分析表明有机层含98.3% MSP、 0.15% DSP和1.5%丙丁酚，水层含 70%MSP、 29。/。DSP和1.0%丙丁酚。 实施例84
Ex-84:向Ex曙82A中得到的9.15g MSP溶液中加入3.5mL水、 4.5mL丙酮和45uL 1NNaOH。室温下搅拌1 min后，沉积各层。HPLC 分^f斤表明有机层含98.4% MSP、 0.14% DSP和1.4%丙丁酚，水层含 64% MSP、 35% DSP和0.8%丙丁酚。 实施例85
Ex-85:向Ex画82A中得到的9.15g MSP溶液中加入3.5mL水、 6mL丙酮和45uLlNNaOH。室温下搅拌lmin后，沉积各层。HPLC 分析表明有机层含98.4% MSP、 0.19% DSP和1.5%丙丁酚，水层含 70% MSP和30% DSP。 实施例86
Ex-86:向Ex-82A中得到的9.15g MSP溶液中加入3.5mL 1%盐 水、3mL丙酮和45uL 1N NaOH。室温下搅拌lmin后，沉积各层。
HPLC分析表明有机层含97.4% MSP、 0.9% DSP和1.7%丙丁酚，水 层含85。/oMSP、 14。/。DSP和1.3%丙丁酚。
实施例87
Ex-87:向Ex画82A中得到的9.15g MSP溶液中加入3.5mL 0.5% 盐水、3mL丙酮和45uL 1NNaOH。室温下搅拌1 min后，沉积各层。 HPLC分析表明有机层含97.8% MSP、 0.73% DSP和1.4%丙丁酚， 水层含66.9。/。MSP、 31.7% DSP和1.3%丙丁酚。
实施例88
Ex-88A:向装配有搅拌棒和氮气起泡器的250 mL圆底烧瓶中 加入10gMSP、 100mgDSP、 100mg丙丁酚、22.5g庚烷、67.5g乙酸 乙酯和20g丙酮。得到的溶液的HPLC分析表明含97.4% MSP、 1.14% DSP和1.5%丙丁酚。
Ex-88B:向Ex-88A中得到的12.0g MSP溶液中加入4.0mL水 和50uL 1N NaOH。室温下搅拌1 min后，沉积各层。HPLC分析表 明有机层含98.3% MSP、 0.18% DSP和1.6%丙丁酚，水层含60.2% MSP、 39% DSP和0.9%丙丁酚。
实施例89
Ex-89:向Ex-88A中得到的12.0g MSP溶液中加入4.0mL 0.5% 盐水和50uL 1N NaOH。室温下搅拌1 min后，沉积各层。HPLC分 析表明有机层含97.6。/cMSP、 0.85% DSP和1.5%丙丁酚，水层含86% MSP、 12。/。DSP和1.5%丙丁酚。
实施例90
Ex-90:向Ex-88A中得到的12.0gMSP溶液中加入4.0mL 0.13% 盐水和50uL 1N NaOH。室温下撹拌1 min后，沉积各层。HPLC分 析表明有机层含97.9% MSP、 0.5% DSP和1.6%丙丁酚，水层含74.2% MSP、 24.6。/oDSP和1.3%丙丁酚。
实施例91
Ex-91 A:向装配有搅拌棒和氮气起泡器的250 mL圆底烧瓶中
加入10g MSP、 100mg DSP、 100mg丙丁酚、45g庚烷、45g乙酸乙 酯和20g丙酮。得到的溶液的HPLC分析表明含97.6。/c) MSP、 1.12% DSP和1.3%丙丁酚。
Ex-91B:向Ex-91A中得到的12.0g MSP溶液中加入4.0mL水 和50uL 1N NaOH。室温下搅拌1 min后，沉积各层。HPLC分析表 明有机层含98.3% MSP、 0.18% DSP和1.6%丙丁酚，水层含85% MSP、 13.5％DSP和1.34%丙丁酚。
实施例92
Ex-92:向Ex-91A中得到的12.0g MSP溶液中加入4.0mL 0.5% 盐水和50uL 1N NaOH。室温下搅拌1 min后，沉积各层。HPLC分 析表明有机层含97.7% MSP、0.69% DSP和1.5%丙丁酚，水层含90.1% MSP、 7.7。/。DSP和1.5%丙丁酚。
实施例93
Ex-93:向Ex-91A中得到的12.0gMSP溶液中加入4.0mL 0.13% 盐水和50uL 1N NaOH。室温下搅拌1 min后，沉积各层。HPLC分 析表明有机层含98.1% MSP、0.37% DSP和1.6%丙丁酚，水层含75.2% MSP、 23.7％DSP和1.1%丙丁酚。
实施例94
Ex-94A:向装配有搅拌棒和氮气起泡器的250 mL圆底烧瓶中 加入10gMSP、 100mgDSP、 100mg丙丁酚、67.5g庚烷、22.5g乙酸 乙酯和20g丙酮。得到的溶液的HPLC分析表明含97.6% MSP、 0.96% DSP和1.5%丙丁酚。
Ex-94B:向Ex-94A中得到的12.0g MSP溶液中加入4.0mL水 和S0uL 1N NaOH。室温下搅拌1 min后，沉积各层。HPLC分析表 明有机层含98.3% MSP、 0.13% DSP和1.6%丙丁酚，水层含68% MSP、 3ly。DSP和1.4%丙丁酚。
实施例95
Ex-95:向Ex-94A中得到的12.0g MSP溶液中加入4.0mL 0.5%盐水和50uL IN NaOH。室温下搅拌1 min后，沉积各层。HPLC分 析表明有机层含97.8% MSP、0.64% DSP和1.6%丙丁酚，水层含89.7% MSP、 8.9。/。DSP和1.4%丙丁酚。
实施例96
Ex-96:向Ex-94A中得到的12.0g MSP溶液中加入4.0mL 0.13% 盐水和50uL 1N NaOH。室温下搅拌1 min后，沉积各层。HPLC分 析表明有机层含98.2。/。MSP、 0.32% DSP和1.5%丙丁酴，水层含86% MSP、 13Q/oDSP和1.3%丙丁酚。
实施例97
Ex-97A:向Ex-94A中得到的12.0g MSP溶液中加入4.0mL 0.5% 盐水、2mL丙酮和50uL 1NNaOH。室温下搅拌lmin后，沉积各层。 HPLC分析表明有机层含97.9% MSP、 0.55% DSP和1.5%丙丁酚， 水层含68。/。MSP、 31。/oDSP和1.4%丙丁酚。
Ex-97B:无需分离各层，将Ex-97A得到的双相混合物加热至 50°C 5 mm,然后在50。C保持使各层分离。HPLC分析表明有机层 含97.9。/oMSP、 0.57% DSP和1.5%丙丁酚。 实施例98
Ex-98A:向Ex-94A中得到的12.0g MSP溶液中加入4.0mL 0.5% 盐水和50uL IN LiOH。室温下搅拌1 min后，沉积各层。HPLC分 析表明有机层含97.9。/。MSP、 0.52% DSP和1.6%丙丁酚，水层含92% MSP、 6.50/。DSP和1.4%丙丁酚。
Ex-98B:无需分离各层，将Ex-98A得到的双相混合物加热至 50。C 5 min，然后在50°C保持使各层分离。HPLC分析表明有机层 含97.9Q/oMSP、 0.57% DSP和1.6%丙丁酚。
实施例99
Ex-99A:向Ex-94A中得到的12.0g MSP溶液中加入4.0mL 0.5% 盐水和50uL INKOH。室温下搅拌lmin后，沉积各层。HPLC分析 表明有机层含97.9% MSP、 0.5% DSP和1.5%丙丁酚，水层含85.6%MSP、 13。/。DSP和1.3%丙丁酚。
Ex-99B:无需分离各层，将从Ex-99A得到的双相混合物加热 至50。C 5 min,然后在50。C保持使各层分离。HPLC分析表明有机 层含97.9。/oMSP、 0.51% DSP和1.6%丙丁酚。
实施例100
Ex-100A:向装配有搅拌棒和氮气起泡器的250 mL圆底烧瓶中 加入10gMSP、 100mg DSP、 100mg丙丁酚、90g庚烷和36g丙酮。 得到的溶液的HPLC分析表明含97.5% MSP、 0.9% DSP和1.7%丙丁酚。
Ex-100B:向Ex-100A中得到的12.0g MSP溶液中加入4.0mL 0.5%盐水和50uL 1NNaOH。室温下搅拌lmin后，沉积各层。HPLC 分析表明有机层含98.4% MSP、 0.3% DSP和1.3%丙丁朌，水层含 92.1%MSP、 6.5。/oDSP和1.5%丙丁酚。
Ex-100C:无需分离各层，将从Ex-100B得到的双相混合物加 热至50。C 5 min,然后在50°C保持使各层分离。HPLC分析表明有 机层含98.3。/。MSP、 0.17。/。DSP和1.5%丙丁酚，水层含3P/。MSP和 69%DSP。 实施例101
Ex-101A:向Ex-100A中得到的12.0g MSP溶液中加入4.0mL 0.5%盐水和50uL IN LiOH。室温下搅拌lmin后，沉积各层。HPLC 分析表明有机层含98.3% MSP、 0.3% DSP和1.4%丙丁酚，水层含 86.9%MSP、 11.7。/。DSP和1.4%丙丁酚。
Ex-101B:无需分离各层，将从Ex-101A得到的双相混合物加 热至50。C 5 min,然后在50°C保持使各层分离。HPLC分析表明有 机层含98.3。/。MSP、 0.19。/oDSP和1.5%丙丁酚，水层含66.7％MSP、 32.3% DSP和0.96%丙丁酚。 实施例102
Ex-102A:向Ex-100A中得到的12.0g MSP溶液中加入4.0mL
0.5%盐水和50uL IN KOH。室温下撹拌lmin后，沉积各层。HPLC 分析表明有机层含98.2% MSP、 0.3% DSP和1.5%丙丁酚，水层含86% MSP、 13。/。DSP和1.3%丙丁酚。
Ex-102B:无需分离各层，将从Ex-102A得到的双相混合物加 热至50。C 5 min,然后在50。C保持使各层分离。HPLC分析表明有 机层含98.3% MSP、 0.15% DSP和1.5。/。丙丁酚，水层含57.7% MSP 和42.3% DSP。
实施例103
Ex-103A:向Ex-100A中得到的12.0g MSP溶液中加入4.0mL 0.13%盐水和50uL 1NK0H。室温下搅拌lmin后，沉积各层。HPLC 分析表明有机层含98.5% MSP、 0.12% DSP和1.4%丙丁酚，水层含 77.9%MSP、 21。/oDSP和1.0%丙丁酚。
Ex-103B:无需分离各层，将从Ex-103A得到的双相混合物加 热至S0。C 5 min，然后在50。C保持使各层分离。HPLC分析表明有 机层含98.4。/。MSP、 0.07% DSP和1.5%丙丁酚，水层含53.5% MSP 和46.5% DSP。
实施例104
Ex-104A:向装配有搅拌棒和氮气起泡器的250 mL圆底烧瓶中 加入10g MSP、 100mg DSP、 100mg丙丁酚、90g庚烷和20g乙酸乙 酯。得到的溶液的HPLC分析表明含97.3% MSP、 1.1% DSP和1.6%丙丁酚。
Ex-104B:向Ex-104A中得到的12.0g MSP溶液中加入4.0mL 0.5%盐水和50uL 1NNaOH。室温下搅拌lmin后，沉积各层。HPLC 分析表明有机层含97.8% MSP、 0.61% DSP和1.6%丙丁酚，水层含 92.4%MSP、 6。/oDSP和1.4%丙丁酚。
实施例105
Ex-105:向Ex-104A中得到的12.0gMSP溶液中加入4.0mL 0.13% 盐水和50uL 1N NaOH。室温下搅拌1 min后，沉积各层。HPLC分析表明有机层含^.1。/。MSP、 0.37% DSP和1.6%丙丁酚，水层含50% MSP和50%DSP。
实施例106
Ex-106:向Ex-104A中得到的12.0g MSP溶液中加入4.0mL水 和50uL 1N NaOH。室温下搅拌1 min后，沉积各层。HPLC分析表 明有机层含98.1。/。MSP、 0.3y。DSP和1.6%丙丁酚，水层含73% MSP 和27。/oDSP。
实施例107
Ex-107:向Ex-104A中得到的12.0g MSP溶液中加入4.0mL 0.5% 盐水、2mL乙醇和50uL 1NNaOH。 50°C下搅拌5 min后，沉积各层。 HPLC分析表明有机层含97.5% MSP、 0.87% DSP和1.6%丙丁盼， 水层含90% MSP和10% DSP。
实施例108
Ex-108:向Ex-104A中得到的12.0g MSP溶液中加入4.0mL 0.13% 盐水、2mL乙醇和50uL 1NNaOH。 5(TC下搅拌5 min后，沉积各层。 HPLC分析表明有机层含97.6% MSP、 0.83% DSP和1.6%丙丁酚， 水层含90.7% MSP和9.3% DSP。
实施例109
Ex-109:向Ex-104A中得到的12.0gMSP溶液中加入4.0mL水、 2 mL乙醇和50uL 1N NaOH。 50 。C下搅掉5 min后，沉积各层。HPLC 分析表明有机层含97.5% MSP、 0.83% DSP和1.6%丙丁酚，水层含 92.9% MSP和7.1% DSP。
实施例110
Ex-110:向装配有搅拌棒和氮气起泡器的200 mL圆底烧瓶中加 入5g MSP、 50mg DSP、 50mg丙丁酚、45g庚烷和10g乙醇。然后 将混合物加热至50。C 。得到的溶液的HPLC分析表明含97.3% MSP、 1.2% DSP和1.5%丙丁盼。然后加入水(20mL)和275 uL 1 N NaOH。 S0。C下搅拌5 min后，沉积各层。HPLC分析表明有机层含98.3%MSP、 0.13% DSP和1.5%丙丁酚，水层含46.6% MSP和53.4% DSP。
实施例111
Ex-lll:向装配有搅拌棒和氮气起泡器的200 mL圓底烧瓶中加 入5g MSP、 50mg DSP、 50mg丙丁酚、45g庚烷和10g乙醇。将混 合物加热至50"。得到的溶液的HPLC分析表明含97.4。/。MSP、 1.2% DSP和1.4%丙丁酚。然后加入0.13%盐水(20 mL)和275 uL 1 N NaOH。在50。C下搅拌5 min后，沉积各层。HPLC分析表明有机层 含98.3% MSP、 0.25% DSP和1.5%丙丁酚，水层含39.2% MSP和60.8% DSP。在50。C下1小时后，将该两相混合物加热至70。C并保持。HPLC 分析表明有机层含98.4% MSP、 0.19% DSP和1.4%丙丁酚，水层含 41.7% MSP和58.3% DSP。
实施例112
Ex-112:向装配有搅拌棒和氮气起泡器的200 mL圆底烧瓶中加 入5gMSP、 50mgDSP、 50mg丙丁酚、45g庚烷、7.65g THF和20mL 水。加热至65。C后，将混合物用275 uL 1NNaOH和100 mgNaCl处 理。WC下搅拌l5 min后，沉积各层。HPLC分析表明有机层含98.1% MSP、 0.43。/。DSP和1.5%丙丁酚，水层含59.8% MSP和40.2% DSP。
实施例113
Ex-113:向装配有搅拌棒和氮气起泡器的200 mL圆底烧瓶中加 入5g MSP、 50mg DSP、 50mg丙丁酚、45g庚烷、9.5g乙酸乙酯和20mL 水。加热至70。C后，将混合物用275 uL 1 N NaOH处理。7(TC下搅 拌l5 min后，沉积各层。HPLC分析表明有机层含98.3% MSP、 0.21% DSP和1.5。/。丙丁酚，水层含5.65% MSP和94.2% DSP。无需分离各 层，向该混合物中加入100mg NaCl，在70。C下老化15 min。 HPLC 分析表明有机层含97.5% MSP、 0.9% DSP和1.5%丙丁酚，水层含 49.6% MSP和50.4% DSP。
权利要求
1.一种从混合物中分离式I化合物和/或式I化合物的盐的方法其中R是连接基团，所述混合物包括所述式I化合物；所述式I化合物的盐；式II化合物和/或式II化合物的盐其中R是连接基团；有机相；和水相；该方法包括从所述混合物中移出水相，所述水相包含所述式II化合物和/或式II化合物的盐，因此留下有机相，有机相包含所述式I化合物和/或式I化合物的盐；从该有机相中分离所述式I化合物和/或式I化合物的盐。
2. —种从混合物中分离式III化合物和/或式III化合物的盐的方法<formula>complex formula see original document page 3</formula>其中R是键或-C(O)-，及X选自具有1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9 或10个碳原子的饱和、不饱和或部分不饱和的直链、支链或环状烃； 芳基；杂芳基；杂环；烷芳基；芳基烷基和烷基芳基烷基，所有这 些基团可任选被取代，所述混合物包含所述式III化合物；所述式III化合物的盐；式IV化合物和/或式IV化合物的盐其中R是键或-C(O)-,及X选自具有1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9 或10个碳原子的饱和、不饱和或部分不饱和的直链、支链或环状烃；芳基；杂芳基；杂环；烷芳基；芳基烷基和烷基芳基烷基，所有这 些基团可任选被取代；有机相；和水相； 该方法包括从所述混合物中移出水相，所述水相包含所述式IV化合物和/或式IV化合物的盐， 因此留下有机相，有机相包含所述式III化合物和/或式III化合物的盐； 从所述有机相中分离所述式III化合物和/或式III化合物的盐。
3. —种从混合物中分离式I化合物和/或式I化合物的盐的方法:<formula>complex formula see original document page 4</formula>其中R选自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(012)2-和-(012)3-,该混合物包括: 所述式I化合物； 所述式I化合物的盐； 式II化合物和/或式II化合物的盐有机相；和 水相；该方法包括从所述混合物中移出水相，所述水相包含所述式11化合物和/或式II化合物的盐， 因此留下有机相，有机相包含所述式I化合物和/或式I化合物的盐； 从所述有机相中分离所述式I化合物和/或式I化合物的盐。
4. 一种从混合物中分离丙丁酚单琥珀酸酯和/或丙丁酚单琥珀酸 酯的盐的方法丙丁酚单琥珀酸酯该混合物包括所述丙丁酚单琥珀酸酯；所述丙丁酚单琥珀酸酯的盐；丙丁酚双琥珀酸酯和/或丙丁酚双琥珀酸酯的盐；丙丁酚双琥珀酸酯有机相；和 水相； 该方法包括从所述混合物中移出水相，所述水相包含 所述丙丁酚双琥珀酸酯和/或丙丁酚双琥珀酸酯的盐，因此留下有机相，有机相包含所述丙丁酚单琥珀酸酯和/或丙丁酚单琥珀酸酯的盐；从所述有机相中分离所述丙丁酚单琥珀酸酯和/或丙丁酚单琥珀酸酯的盐。
5. 权利要求1、 2、 3或4的方法，其中所述有机相包含至少第 一种有机溶剂和第二种有才几溶剂。
6. 权利要求5的方法，其中所述笫一种有机溶剂是饱和、不饱 和或部分不饱和的直链、支链或环状烃。
7. 权利要求5的方法，其中所述第一种有机溶剂选自苯、曱苯、 二曱苯、均三曱基苯、萘、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、 十一烷、十二烷、十三烷、十四烷、十五烷、十六烷、十七烷、二 十》克、环己烷和石油醚。
8. 权利要求5的方法，其中所述第二种有机溶剂选自醚、酉旨、 醇、酰胺、腈或酮。
9. 权利要求5的方法，其中所述笫二种有机溶剂选自四氢呋喃、 乙酸乙酯、乙酸异丙酯、曱醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二曱基曱酰 胺、丙酮和2-丁酮。
10. 权利要求5的方法，其中所述笫一种有机溶剂是己烷、庚烷 或曱苯，而所述第二种有机溶剂是丙酮或2-丁酮。
11. 一种从第 一种混合物中分离式I化合物和/或式I化合物的盐 的方法<formula>complex formula see original document page 7</formula>其中R是连接基团，和所述第一种混合物包括所述式I化合物；II式化合物<formula>complex formula see original document page 7</formula>其中R是连接基团丙丁酚；所述方法包括 从所述第一种混合物中移出所述丙丁酚，得到第二种混合物，所述第二种混合物包含所述式I化合物；和所述式II化合物；部分中和所述第二种混合物，任选加入至少一种水性溶剂，并任选 加入至少一种有溶剂，因此得到部分中和的第三种混合物，所述部分中和的第三种混合物 包含水相； 有机相；所述式I化合物；所述式I化合物的盐；和所述式II化合物和/或式II化合物的盐； 从所述部分中和的第三种混合物中移出水相，所述水相包含所述式II化合物和/或式II化合物的盐； 因此留下有机相，有机相包含所述式I化合物和/或式I化合物的盐； 从所述有机相中分离所述式I化合物和/或式I化合物的盐。
12. —种从第一种混合物中分离式III化合物和/或式III化合物 的盐的方法<formula>complex formula see original document page 8</formula> III其中R是键或-C(O)-,及X选自具有1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9 或10个碳原子的饱和、不饱和或部分不饱和的直链、支链或环状烃；芳基；杂芳基；杂环；烷芳基；芳基烷基和烷基芳基烷基，所有这 些基团可任选被取代，所述第一种混合物包含所述式III化合物；式IV化合物，<formula>complex formula see original document page 8</formula> IV其中R是键或-C(O)-，及X选自具有1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9 或10个碳原子的饱和、不饱和或部分不饱和的直链、支链或环状烃； 芳基；杂芳基；杂环；烷芳基；芳基烷基和烷基芳基烷基，所有这 些基团可任选被取代；和丙丁酚；所述方法包括 从所述笫一种混合物中移出所述丙丁酚，得到第二种混合物，所述 第二种混合物包含所述式III化合物；和式IV化合物，部分中和所述第二种混合物，任选加入至少一种水性溶剂，并任选 加入至少 一种有才几溶剂，因此得到部分中和的第三种混合物，所述部分中和的第三种混合物 包含水相； 有机相；所述式III化合物；所述式III化合物的盐；和所述式IV化合物和/或式IV化合物的盐； 从所述部分中和的第三种混合物中移出水相，所述水相包含所述式IV化合物和/或式IV化合物的盐； 因此留下有机相，有机相包含所述式III化合物和/或式III化合物的盐； 从所述有机相中分离所述式III化合物和/或式III化合物的盐。
13. —种从第一种混合物中分离式I化合物和/或式I化合物的盐 的方法<formula>complex formula see original document page 10</formula>其中R选自國C(0)(CH2)2國、 合物包括所述式I化合物；式II化合物，-CH2-、 -(CH2)2^。-(CH2)3-，所述第一种混其中R选自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(CH2)^。-(CH2)3-;和丙丁酚；所述方法包括: 从所述第一种混合物中移出所紋丙丁酚，得到第二种混合物，所述 第二种混合物包含所述式I化合物；和所述式II化合物；部分中和所述笫二种混合物，任选加入至少一种水性溶剂，并任选 加入至少一种有机溶剂，因此得到部分中和的第三种混合物，所述部分中和的笫三种混合物 包含水相； 有机相；所述式I化合物；所述式I化合物的盐；和所述式II化合物和/或式II化合物的盐； 从所述部分中和的第三种混合物中移出水相，所述水相包含所述式II化合物和/或式II化合物的盐； 因此留下有机相，有机相包含所述式I化合物和/或式I化合物的盐； 从所述有机相中分离所述式I化合物和/或式I化合物的盐。
14. 一种从第一种混合物中分离丙丁酚单琥珀酸酯和/或丙丁紛 单琥珀酸酯的盐的方法丙丁酚单琥珀酸酯所述笫一种混合物包括所述丙丁酚单琥珀酸酯； 丙丁酚双琥珀酸酯；和丙丁酚双琥珀酸酯 丙丁酚；所述方法包括 从所述第一种混合物中移出所述丙丁酚，得到第二种混合物，所述 第二种混合物包含所述丙丁酚单琥珀酸酯；和所述丙丁酚双琥珀酸酯； 部分中和所述第二种混合物，任选加入至少 一种水性溶剂，并任选 加入至少 一种有机溶剂，因此得到部分中和的笫三种混合物，所述部分中和的第三种混合物 包含水相； 有机相；所述丙丁酚单琥珀酸酯；所述丙丁酚单琥珀酸酯的盐；和所述丙丁酚双琥珀酸酯和/或丙丁酚双琥珀酸酯的盐； 从所述部分中和的笫三种混合物中移出水相，所述水相包含所述丙丁酚双琥珀酸酯和/或丙丁盼双琥珀酸酯的盐； 因此留下有机相，有机相包含所述丙丁酚单琥珀酸酯和/或丙丁酚单琥珀酸酯的盐； 从所述有机相中分离所述丙丁酚单琥珀酸酯和/或丙丁酚单琥珀酸酯 的盐。
15. 权利要求ll、 12、 13或14的方法，其中所述有机相包含至 少笫 一种有机溶剂和笫二种有机溶剂。
16. 权利要求15的方法，其中所述笫一种有机溶剂是饱和、不 饱和或部分不饱和的直链、支链或环状烃。
17. 权利要求15的方法，其中所述第一种有机溶剂选自苯、曱 苯、二曱苯、均三甲基苯、萘、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、 癸烷、十一烷、十二烷、十三烷、十四烷、十五烷、十六烷、十七 烷、二十烷、环己烷和石油醚。.
18. 权利要求15的方法，其中所述第二种有机溶剂选自醚、西旨、 醇、酰胺、腈或酮。
19. 权利要求15的方法，其中所述第二种有机溶剂选自四氢呋 喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、曱醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二甲基曱酰胺、丙酮和2-丁酮。
20. 权利要求15的方法，其中所述第一种有机溶剂是己烷、庚 烷或曱苯，而所述第二种有机溶剂是丙酮或2-丁酮。
21. —种从第 一种混合物中分离式I化合物和/或式I化合物的盐 的方法其中R是连接基团，和丙丁酚；所述方法包括 从所述第一种混合物中移出所述丙丁酚，得到第二种混合物，所述 笫二种混合物包含所述式I化合物的盐；和所述式II化合物的盐；部分中和所述第二种混合物，任选加入至少一种水性溶剂，并任选 加入至少一种有机溶剂，因此得到部分中和的第三种混合物，所述部分中和的第三种混合物包含水相； 有机相；所述式I化合物；所述式I化合物的盐；和式II化合物和/或所述式II化合物的盐； 从所述部分中和的笫三种混合物中移出水相，所述水相包含所述式II化合物和/或式II化合物的盐； 因此留下有机相，有机相包含所述式I化合物和/或式I化合物的盐； 从所述有机相中分离所述式I化合物和/或式I化合物的盐。
22. —种从笫一种混合物中分离式III化合物和/或式III化合物 的盐的方法<formula>complex formula see original document page 14</formula>其中R是键或-C(O)-，及X选自具有1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9 或10个碳原子的饱和、不饱和或部分不饱和的直链、支链或环状烃； 芳基；杂芳基；杂环；烷芳基；芳基烷基和烷基芳基烷基，所有这 些基团可任选被取代，所述第一种混合物包含 所述式III化合物的盐；式IV化合物的盐，其中R是键或-C(O)-，及X选自具有1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9 或10个碳原子的饱和、不饱和或部分不饱和的直链、支链或环状烃； 芳基；杂芳基；杂环；烷芳基；芳基烷基和烷基芳基烷基，所有这 些基团可任选被取代；和丙丁酚；所述方法包括 从所述第一种混合物中移出所述丙丁酚，得到笫二种混合物，所述 笫二种混合物包含所述式m化合物的盐；和式IV化合物的盐， 部分中和所述第二种混合物，任选加入至少一种水性溶剂，并任选 加入至少一种有机溶剂，因此得到部分中和的第三种混合物，所述部分中和的第三种混合物 包含水相； 有机相；所述式III化合物；所述式III化合物的盐；和所述式IV化合物和/或式IV化合物的盐； 从所述部分中和的笫三种混合物中移出水相，所述水相包含所述式IV化合物和/或式IV化合物的盐； 因此留下有机相，有机相包含所述式III化合物和/或式III化合物的盐； 从所述有机相中分离所述式III化合物和/或式III化合物的盐。
23. —种从第一种混合物中分离式I化合物和/或式I化合物的盐的方法<formula>complex formula see original document page 16</formula>其中R选自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(CH2)24p-(CH2)3-,所述第一种混合物包括所述式I化合物的盐； 式II化合物的盐，<formula>complex formula see original document page 16</formula>其中R选自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(CH2)2-和-((CH2)3-；和丙丁酚；所述方法包括 从所述笫一种混合物中移出所述丙丁酚，得到第二种混合物，所述 第二种混合物包含所述式I化合物的盐；和所述式II化合物的盐； 部分中和所述第二种混合物，任选加入至少一种水性溶剂，并任选加入至少一种有机溶剂，因此得到部分中和的第三种混合物，所述部分中和的第三种混合物包含水相； 有机相；所述式I化合物；所述式I化合物的盐；和式II化合物和/或所述式II化合物的盐；从所述部分中和的笫三种混合物中移出水相，所述水相包含所述式II化合物和/或所述式II化合物的盐； 因此留下有机相，有机相包含所述式I化合物和/或式I化合物的盐；从所述有机相中分离所述式I化合物和/或式I化合物的盐。
24. —种从第 一种混合物中分离丙丁盼单琥珀酸酯和/或丙丁酚单琥珀酸酯的盐的方法<formula>complex formula see original document page 17</formula> 丙丁酚单琥珀酸酯所述第一种混合物包括所述丙丁酚单琥珀酸酯的盐； 丙丁酚双琥珀酸酯的盐；和<formula>complex formula see original document page 18</formula>丙丁酚双琥珀酸酯丙丁酚；所述方法包括从所述第一种混合物中移出所述丙丁酚，得到第二种混合物，所述第二种混合物包含所述丙丁酚单琥珀酸酯的盐；和所述丙丁酚双琥珀酸酯的盐； 部分中和所述第二种混合物，任选加入至少一种水性溶剂，并任选 加入至少 一种有机溶剂，因此得到部分中和的第三种混合物，所述部分中和的第三种混合物 包含水相； 有机相；所述丙丁酚单琥珀酸酯；所述丙丁酚单琥珀酸酯的盐；和述丙丁酚双琥珀酸酯和/或所丙丁酚双琥珀酸酯的盐； 从所述部分中和的第三种混合物中移出水相，所述水相包含所述丙丁酚双琥珀酸酯和/或丙丁酚双琥珀酸酯的盐； 因此留下有机相，有机相包含所述丙丁酚单琥珀酸酯和/或丙丁酚单琥珀酸酯的盐； 从所述有机相中分离所述丙丁酚单琥珀酸酯和/或丙丁酚单琥珀酸酯 的盐。
25.权利要求21、 22、 23或24的方法，其中所述有机相包含至 少笫 一种有机溶剂和第二种有机溶剂。
26. 权利要求25的方法，其中所述第一种有机溶剂是饱和、不饱和或部分不饱和的直链、支链或环状烃。
27. 权利要求25的方法，其中所述笫一种有机溶剂选自苯、甲 苯、二曱苯、均三曱基苯、萘、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、 癸烷、十一烷、十二烷、十三烷、十四烷、十五烷、十六烷、十七 :烷、二十纟克、环己纟克和石油醚。
28. 权利要求25的方法，其中所述第二种有机溶剂选自醚、西旨、 醇、酰胺、腈或酮。
29. 权利要求25的方法，其中所述第二种有机溶剂选自四氬呋 喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、曱醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二曱基 甲酰胺、丙酮和2-丁酮。
30. 权利要求25的方法，其中所述第一种有机溶剂是己烷、庚 烷或甲苯，而所述第二种有机溶剂是丙酮或2-丁酮。
31. —种从第 一种混合物中分离式I化合物和/或式I化合物的盐 的方法其中R是连接基团，所述笫一种混合物包括: 所述式I化合物； 式II化合物，其中R是连接基团，和丙丁酚；所述方法包括 部分中和所迷笫一种混合物，任选加入至少一种水性溶剂，并任选 力口入至少 一种有4几溶剂，因此得到部分中和的第二种混合物，所述部分中和的第二种混合物 包含水相； 有机相；所述式I化合物； 所述式I化合物的盐；所述式II化合物和/或式II化合物的盐；和 丙丁酚；从所述部分中和的第二种混合物中移出水相，该水相包含所述式II化合物和/或式II化合物的盐； 因此留下有机相，有机相包含所述式I化合物和/或式I化合物的盐；和丙丁酚；分离所述式I化合物和/或式I化合物的盐。
32. —种从第一种混合物中分离式III化合物和/或式m化合物 的盐的方法<formula>complex formula see original document page 21</formula>其中R是键或-C(O)-,及X选自具有1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9 或10个碳原子的饱和、不饱和或部分不饱和的直链、支链或环状烃； 芳基；杂芳基；杂环；烷芳基；芳基烷基和烷基芳基烷基，所有这 些基团可任选被取代，所述笫一种混合物包含所述式III化合物；式IV化合物， <formula>complex formula see original document page 21</formula> IV其中R是键或-C(O)-，及X选自具有1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9 或10个碳原子的饱和、不饱和或部分不饱和的直链、支链或环状烃； 芳基；杂芳基；杂环；烷芳基；芳基烷基和烷基芳基烷基，所有这 些基团可任选被取代；和丙丁朌；所述方法包括 部分中和所述第一种混合物，任选加入至少一种水性溶剂，并任选加入至少一种有机溶剂，因此得到部分中和的第二种混合物，所述部分中和的第二种混合物包含水相；有机相；所述式III化合物；所述式m化合物的盐；所述式IV化合物和/或式IV化合物的盐；和 丙丁酚；从该部分中和的第二种混合物中移出水相，所述水相包含所述式IV化合物和/或式IV化合物的盐； 因此留下有机相，有机相包含所述式III化合物和/或式III化合物的盐；和丙丁酚；分离所述式III化合物和/或式III化合物的盐。
33. —种从笫一种混合物中分离式I化合物和/或式I化合物的盐 的方法其中R选自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(0^)2-和-(0^)3-,所述第一种混 合物包括所述式I化合物；式II化合物，<formula>complex formula see original document page 23</formula>其中R选自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(CH2)2-和-(CH2)3-;和丙丁酚；所述方法包括 部分中和所述第一种混合物，任选加入至少一种水性溶剂，并任选加入至少一种有机溶剂，因此得到部分中和的第二种混合物，所述部分中和的第二种混合物包含水相； 有机相；所述式I化合物； 所述式I化合物的盐；所述式II化合物和/或式II化合物的盐；和丙丁酚；从该部分中和的第二种混合物中移出水相，所述水相包含所述式II化合物和/或式II化合物的盐； 因此留下有机相，有机相包含所述式I化合物和/或式I化合物的盐；和丙丁酚；分离所述式I化合物和/或式I化合物的盐。
34. —种从笫一种混合物中分离丙丁酚单琥珀酸酯和/或丙丁酚单琥珀酸酯的盐的方法丙丁酚单琥珀酸酯所述第一种混合物包括所述丙丁酚单琥珀酸酯； 丙丁酚双琥珀酸酯；和丙丁酚双琥珀酸酯 丙丁酚；所述方法包括 部分中和所述笫一种混合物，任选加入至少一种水性溶剂，并任选 加入至少一种有机溶剂，因此得到部分中和的第二种混合物，所述部分中和的第二种混合物 包含水相； 有机相；所述丙丁酚单琥珀酸酯； 所述丙丁酚单琥珀酸酯的盐；所述丙丁酚双琥珀酸酯和/或丙丁酚双琥珀酸酯的盐；和 丙丁酚；从该部分中和的笫二种混合物中移出水相，所述水相包含 所述丙丁酚双琥珀酸酯和/或丙丁酚双琥珀酸酯的盐；因此留下有机相，有机相包含所述丙丁酚单琥珀酸酯和/或丙丁酚单琥珀酸酯的盐；和 丙丁酚；分离所述丙丁酚单琥珀酸酯和/或丙丁酚单琥珀酸酯的盐。
35. 权利要求31、 32、 33或34的方法，其中所述有机相包含至 少第 一种有机溶剂和笫二种有机溶剂。
36. 权利要求35的方法，其中所述第一种有机溶剂是饱和、不 饱和或部分不饱和的直链、支链或环状烃。
37. 权利要求35的方法，其中所述第一种有机溶剂选自苯、曱 苯、二曱苯、均三曱基苯、萘、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、 癸烷、十一烷、十二烷、十三烷、十四烷、十五烷、十六烷、十七 烷、二十》克、环己烷和石油醚。
38. 权利要求35的方法，其中所述第二种有机溶剂选自醚、酉旨、 醇、酰胺、腈或酮。
39. 权利要求35的方法，其中所述第二种有机溶剂选自四氢呋 喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、曱醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二曱基 曱酰胺、丙酮和2-丁酮。
40. 权利要求35的方法，其中所述笫一种有机溶剂是己烷、庚 烷或甲苯，而所述笫二种有机溶剂是丙酮或2-丁酮。
41. 一种从第一种混合物中分离式I化合物和/或式I化合物的盐 的方法<formula>complex formula see original document page 25</formula>其中R是连接基团，所述第一种混合物包括:所述式I化合物的盐; 式II化合物的盐，<formula>complex formula see original document page 26</formula>其中R是连接基团，和丙丁酚；所述方法包括 部分中和所述第一种混合物，任选加入至少一种水性溶剂，并任选 加入至少一种有机溶剂，因此得到部分中和的第二种混合物，所述部分中和的第二种混合物 包含水相； 有机相；所述式I化合物； 所述式I化合物的盐；式II化合物和/或所述式II化合物的盐；和 丙丁酚；从所述部分中和的第二种混合物中移出水相，该水相包含所述式II化合物和/或式II化合物的盐； 因此留下有机相，有机相包含所述式I化合物和/或式I化合物的盐；和丙丁酚；分离所述式I化合物和/或式I化合物的盐。
42. —种从第一种混合物中分离式III化合物和/或式III化合物 的盐的方法其中R是键或-C(O)-,及X选自具有1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9 或10个碳原子的饱和、不饱和或部分不饱和的直链、支链或环状烃；芳基；杂芳基；杂环；烷芳基；芳基烷基和烷基芳基烷基，所有这 些基团可任选被取代，所述笫一种混合物包含所述式III化合物的盐；式IV化合物的盐，<formula>complex formula see original document page 27</formula>其中R是键或-C(O)-,及X选自具有1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9 或10个碳原子的饱和、不饱和或部分不饱和的直链、支链或环状烃； 芳基；杂芳基；杂环；烷芳基；芳基烷基和烷基芳基烷基，所有这 些基团可任选被取代；和丙丁酚；所述方法包括 部分中和所述第一种混合物，任选加入至少一种水性溶剂，并任选 力口入至少一种有冲几溶剂，因此得到部分中和的笫二种混合物，所述部分中和的第二种混合物 包含水相； 有机相；所述式III化合物； 所述式III化合物的盐； 所述式IV化合物和/或式IV化合物的盐；和 丙丁酚；从该部分中和的第二种混合物中移出水相，所述水相包含所述式IV化合物和/或式IV化合物的盐； 因此留下有机相，有机相包含所迷式m化合物和/或式m化合物的盐；和丙丁酚；分离所述式III化合物和/或式III化合物的盐。
43. —种从第一种混合物中分离式I化合物和/或式I化合物的盐 的方法<formula>complex formula see original document page 28</formula>其中R选自-C(0)(CH2)2-、 -CH2-、 -(012)2-和-(012)3-，所述第一种混 合物包括所述式I化合物的盐；式II化合物的盐，聚丙烯滤布的30"直径离心机上过滤。将各离心装载量的湿饼用23kg 室温下的庚烷漂洗，收集1045kg合并的母液和漂洗液。4批共收集 293kg MSP/DSP钠盐湿饼(含水和庚烷)。HPLC分析平均湿饼的组成 为76.6% MSP、 21.8% DSP和1.5%丙丁酚。母液的HPLC分析表明 含96.8%丙丁酚和3.2% MSP。Ex-17B:向装配有隔板、冷凝器和间距叶轮搅拌器的300加仑 夹套反应器中加入Ex-17A中4f到的291kg MSP/DSP钠盐湿饼(含水 和庚烷)。将湿饼在1045kg曱苯中搅拌，加热至75。C下约30 min。 将混合物冷却至45°C，保持40分钟。在45°C下，将浆状物在备有 1-3微米聚丙烯滤布的30加仑Nutsche压力过滤器中过滤。将滤液从 Nutsche中转移至装配有隔板、冷凝器和间距叶轮搅拌器的500加仑 夹套反应霧中。4批共收集46kg湿饼。头三批的平均湿饼的组成为 22.2% MSP、 77.5% DSP和0.3。/。丙丁酚。将最后批的湿饼用65kg曱 苯漂洗。最后批的湿饼的组成为3.1% MSP和96.9% DSP。经HPLC 测定，合并的漂洗液和滤液含87.2% MSP和12.8% DSP。将滤液再转移回300加仑夹套反应器中并加热至45。C,然后在 备有1-3微米聚丙烯滤布的30"直径离心机上过滤。将离心机中的 滤液转移至500加仑夹套反应器中。2批共收集66kg湿饼。将最后 批的湿饼用9kg曱苯漂洗。平均离心的湿饼组成为24.7%MSP、 75% DSP、 0.3%丙丁酚。合并的漂洗液和滤液含95.4% MSP、 3.2% DSP 和1.4%丙丁酚。将滤液通过加入39.9kg (150 mol) 13.7 wt% HC1和234 kg水部分 酸化。在25。C下搅拌1小时后，使混合物沉降1.5小时，除去296kg 水相(水层的pH为7.4)。向有机相中加入190kg水和190kg丙酮。在 50。C下搅拌l小时后，使混合物沉降3小时，移出241 kg水相。向 有机相中加入325 kg水和168 kg丙酮。在50°C下撹拌30 min后， 使混合物沉降30min，除去392kg水相。HPLC分析余下的有机相的 组成为96.9% MSP、 1.65Q/oDSP和1.3%丙丁酚。向有机相中加入340kg水。在50°C下搅拌30 min后，使混合 物沉降2小时，除去403kg水相。向有机相中加入303kg水和45 kg 丙酮。在50°C下搅拌40 min后，使混合物沉降75分钟，除去353kg 水相。向有机相中加入179kg水和1.9 kg (8 mol) 17 wt% NaOH。在 25。C下搅拌35 min后，使混合物沉降1小时，除去192kg水相。向 有机相中加入340kg水。在25。C下搅拌30 min后，使混合物沉降1 小时，除去484kg水相。HPLC分析余下的有机相的组成为98.5%MSP、 0.15% DSP和1.35%丙丁酚。向有机相中加入576kg水和0.8 kg (3.4 mol) 17 wt% NaOH。在 25°C下搅拌30 mm后，使混合物沉降2小时，除去597kg水相。HPLC 分析余下的有机相的组成为98.5% MSP、 0.12% DSP和1.36%丙丁酚。向有机相中加入170kg水。在25°C下搅拌30 min后，使混合 物沉降l小时，除去144kg水相。HPLC分析余下的有机相的组成为 98.5%MSP、 0.12% DSP和1.35%丙丁酚。将有机相通过加入20kg (75mol) 13.7 wt% HC1和168 kg水酸化。 在25°C下搅拌1小时后，使混合物沉降1小时，移出211 kg水相(水 层的pH为0.8)。将有机相用159kg水洗涤，移出268kg水相。将有 机相常压蒸馏浓缩，直至收集到约636kg馏出物。继续蒸馏，同时 加入272kg庚烷，再收集135kg ^出物。蒸馏结束时GC分析表明， 相对于庚烷，曱苯浓度小于40wt%。将温度调节至80。C,将混合物 再用499kg庚烷稀释。将混合物冷却至5°C以下，将得到的浆状液保持12小时。将浆 状液在备有1-3微米聚丙烯滤布的30"直径离心机上过滤。将各离 心装载量的湿饼用45kg冷庚烷漂洗，将该500加仑夹套反应器用289 kg庚烷漂洗。共收集1181kg合并的母液和漂洗液。4批共收集122kg 湿饼。HPLC分析平均湿饼的组成为99.8% MSP、 0.15% DSP和0.03% 丙丁酚。将湿饼在60。C下的圆锥形搅动干燥器中真空干燥8.5小时， 得到78.2kg干燥的MSP。因此留下有机相，有机相包含所述丙丁酚单琥珀酸酯和/或丙丁酚单琥珀酸酯的盐；和 丙丁盼；分离所述丙丁酚单琥珀酸酯和/或丙丁酚单琥珀酸酯的盐。
44.
45. 权利要求41、 42、 43或44的方法，其中所述有机相包含至少第一种有机溶剂和第二种有机溶剂。
46. 权利要求45的方法，其中所述第一种有机溶剂是饱和、不 饱和或部分不饱和的直链、支链或环状烃。
47. 权利要求45的方法，其中所述第一种有机溶剂选自苯、曱 苯、二曱苯、均三曱基苯、萘、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、 癸烷、十一烷、十二烷、十三烷、十四烷、十五烷、十六烷、十七 烷、二十;t克、环己烷和石油醚。
48. 权利要求45的方法，其中所述第二种有机溶剂选自醚、酉旨、 醇、酰胺、腈或酮。
49. 权利要求45的方法，其中所述第二种有机溶剂选自四氢呋 喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、曱醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二曱基 曱酰胺、丙酮和2-丁酮。
50. 权利要求45的方法，其中所述第一种有机溶剂是己烷、庚 烷或曱苯，而所述第二种有机溶剂是丙酮或2-丁酮。
全文摘要
本发明提供从单-和双-取代的丙丁酚衍生物的混合物中分离单-取代的丙丁酚衍生物的方法。尤其是，提供从单-和双-羧基取代的丙丁酚衍生物的混合物中分离单-羧基取代的丙丁酚衍生物的方法。
文档编号C07C261/00GK101203487SQ200680021994
公开日2008年6月18日 申请日期2006年4月21日 优先权日2005年4月21日
发明者C·查佩洛夫, M·D·魏因加滕 申请人:阿特罗吉尼克斯公司