，在从天然来源（包括鱼、甲壳类动物（磷虾）、藻类（生产长链《-3PUFA 的藻类）、软体动物）和从含有长链《-3PUFA的其它生物体衍生出的油中含有SPM和SPM 前体。这允许从天然来源生产具有抗炎和刺激消退活性的、故意含有或富集一种或多种专 门促消退介质（SPM)和SPM前体的油，以及含有这些油的营养补剂、药物制剂和化妆品制 剂，和使用这样的补剂和制剂通过抑制炎症或刺激炎症的消退而治疗或预防炎性病症和与 炎症有关的疾病的方法。下述的实施方案解释了这些方法和组合物的代表性实施例。尽管 如此，从这些实施方案的描述，基于下面提供的描述，可以做出和/或实践本发明的其它方 面。除非另有定义，在本文中使用的所有技术术语具有与本发明所属领域的普通技术人员 通常理解的相同的含义。
[0033] 本发明的第一方面由具有抗炎或刺激消退活性的油形成，特征在于，它们含有或 富集至少一种SPM或SPM前体，其中所述SPM或SPM前体源自从含有长链ω -3脂肪酸的生 物体得到的油。
[0034] 在本发明中使用的术语"富集"表示含有专门促消退介质（SPM)和/或SPM前体 的油，它含有的SPM和/或SPM前体的水平高于制备它的来源。
[0035] 在本发明中使用的术语"专门促消退介质（SPM) "表示PUFA-衍生的酶促氧合衍生 物，其具有有效的抗炎和消退活化活性，且其充当炎症应答的内源性调节剂以使发炎的组 织恢复至它的不发炎的和健康的状态。SPM充当内源性受体配体或变构调节剂以有效地活 化细胞应答，所述细胞应答协同地活化抗炎作用以及促进、刺激和触发炎症的消退。
[0036] 在本发明中使用的术语"SPM前体"表示PUFA的酶促地氧合的衍生物，其需要额外 的酶反应才能将它转化成SPM。与对应的PUFA底物本身相比，SPM前体是SPM的内源性形 成的更接近的底物。
[0037] 这些油含有或富集至少一种SPM或SPM前体，所述SPM或SPM前体源自从含有长 链〇-3PUFA的生物体（优选鱼、甲壳类动物、藻类和软体动物）或其它含有长链U-3PUFA 的生物体（诸如其它海洋生物体、植物、微生物生物体和被赋予形成长链ω-3多不饱和脂 肪酸的能力的转基因生物体）提取的油。
[0038] 可以存在于从天然来源提取的油中的SPM包括下述：
[0039] 消退素 El (RvEl ;5S，12R，18R-三羟基-二十碳-6Ζ，8Ε，10Ε，14Ζ，16Ε-五烯酸），
[0040] 18S-消退素 El(18S-RvEl ;5S, 12R, 18S-三羟基-二十碳-6Z，8E, 10E, 14Z, 16E-五 烯酸），
[0041] 20-羟基-RvEl(5S，12R，18R，20-四羟基-二十碳-6Z，8E，10E，14Z，16E-五烯酸），
[0042] 消退素 E2 (RvE2 ;5S，18-二羟基-二十碳-6E，8Z，11Z，14Z，16E-五烯酸），
[0043] 消退素 E3(RvE3 ;17, 18R-二羟基-二十碳-5Z，8Z，11Z，13E，15E-五烯酸），
[0044] 18S-消退素 E3(18S-RvE3 ;17, 18S-二羟基-二十碳-5Z, 8Z, 11Z, 13E, 15E-五烯 酸），
[0045] 17, 18-环氧-二十碳-5Z，8Z，11Z，13E，15E-五烯酸，
[0046] 脂氧素 A5(LXA5 ;5S，6R，15S-三羟基-二十碳-7E，9E，11Z，13E，17Z-五烯酸），
[0047] 15-表-脂氧素 A5(LXA5 ;5S, 6R, 15R-三羟基-二十碳-7E, 9E, 11Z, 13E, 17Z-五 烯酸），
[0048] maresin I (MaRl ;7R, 14S-二十二碳-4Z, 8E, 10E, 12Z, 16Z, 19Z-六烯酸），
[0049] 7S-maresin I (7S-MaRl ;7S, 14S-二十二碳-4Z, 8E, 10E, 12Z, 16Z, 19Z-六烯酸），
[0050] 7S, 14S-二 HDHA(7S, 14S-二羟基-二十二碳-4Z, 8E, 10Z, 12E, 16Z, 19Z-六烯酸），
[0051] 保护素 D1(PD1 ;10R，17S-二羟基-二十二碳-4Z，7Z，11E，13E，15Z，19Z-六烯酸），
[0052] 10S, 17S-HDHA (10S, 17S-二羟基-二十二碳-4Z, 7Z, I IE, 13Z, 15E, 19Z-六烯酸），
[0053] 14S, 21S-二 HDHA(14S, 21S-二羟基-二十二碳-4Z, 7Z, 10Z, 12E, 16Z, 19Z-六烯 酸），
[0054] 14S, 21R-二 HDHA(14S, 21R-二羟基-二十二碳-4Z, 7Z, 10Z, 12E, 16Z, 19Z-六烯 酸），
[0055] 14R, 21S-二 HDHA(14R, 21S-二羟基-二十二碳-4Z, 7Z, 10Z, 12E, 16Z, 19Z-六烯 酸），
[0056] 14R, 21R-二 HDHA(14R, 21R-二羟基-二十二碳-4Z, 7Z, 10Z, 12E, 16Z, 19Z-六烯 酸），
[0057] 13S, 14S-环氧-DHA(13S, 14S-环氧-二十二碳-4Z, 7Z, 9E, 11E, 16Z, 19Z-六烯 酸），
[0058] 16, 17S-二HDHA(16, 17S-二羟基-二十二碳-4Z, 7Z, 10Z, 12E, 14E, 19Z-六烯酸），
[0059] 16, 17-环氧-DHA (16, 17-环氧-二十二碳-4Z, 7Z, 10Z, 12E, 14E, 19Z-六烯酸），
[0060] 消退素 Dl (RvDl ;7S, 8R, 17S-三羟基-二十二碳-4Z, 9E, 11E, 13Z, 15E, 19Z-六烯 酸），
[0061] 消退素 D2(RvD2 ;7S, 16R, 17S-三羟基-二十二碳-4Z，8E, 10Z, 12E, 14E, 19Z-六烯 酸），
[0062] 消退素 D3(RvD3 ;4S, 11R, 17S-三羟基-二十二碳-5Z, 7E, 9E, 13Z, 15E, 19Z-六烯 酸），
[0063] 消退素 D4(RvD4 ;4S，5, 17S-三羟基-二十二碳-6E，8E, 10Z, 13Z, 15E, 19Z-六烯 酸），
[0064] 消退素 D5(RvD5 ;7S，17S-二羟基-二十二碳-5Z，8E，10Z，13Z，15E，19Z-六烯酸），
[0065] 消退素 D6(RvD6 ;4S，17S-二羟基-二十二碳-5E，7Z，10Z，14Z，16E，19Z-六烯酸），
[0066] 阿司匹林-触发的消退素 Dl (AT-RvDl ;7S，8R，17R-三羟基-二十二 碳-4Z，9E，11E，13Z，15E，19Z-六烯酸），
[0067] 阿司匹林-触发的消退素 D2 (AT-RvD2 ;7S，16R，17R-三羟基-二十二 碳-4Z，8E，10Z，12E，14E，19Z-六烯酸），
[0068] 阿司匹林-触发的消退素 D3(AT-RvD3 ;4S，11，17R-三羟基-二十二 碳-5Z，7E，9E，13Z，15E，19Z-六烯酸），
[0069] 阿司匹林-触发的消退素 D4(AT-RvD4 ;4S，5, 17R-三羟基-二十二 碳-6E，8E，10Z，13Z，15E，19Z-六烯酸），
[0070] 阿司匹林-触发的消退素 D5(AT-RvD5 ;7S，17R-二羟基-二十二 碳-5Z，8E，10Z，13Z，15E，19Z-六烯酸），
[0071] 阿司匹林-触发的消退素 D6(AT-RvD6 ;4S，17R-二羟基-二十二 碳-5E，7Z，10Z，14Z，16E，19Z-六烯酸），
[0072] 7S, 17S-二 HDPA n-3 (7S, 17S-二羟基-二十二碳-8E, 10Z, 13Z, 15Z, 19Z-五烯酸 (ω -3))
[0073] 脂氧素 A4 (LXA4;5S, 6R, 15S-三羟基-二十碳-7Ε, 9Ε, 11Ζ, 13Ε-四烯酸），
[0074] 15-表-脂氧素 A4(15-表-LXA4;5S，6R，15R-三羟基-二十碳-7E，9E，llZ，13E-四 烯酸），
[0075] δ 12-前列腺素 J2( δ 12-PGJ2;11-氧代-15S-羟基-前列腺素-5Z，9, 12E-三烯 酸（ll-〇x〇-15S-hydroxy-prosta_5Z，9, 12E_trienoic acid))
[0076] 15-脱氧-δ 12, 14-前列腺素 J2 (15-脱氧-δ 12, 14_PGJ2; 11-氧代-前列腺 素-5Z，9, 12E，14E-四稀酸（ll-〇x〇-prosta-5Z，9, 12E，14E_tetraenoic acid))
[0077] 11(12)-环氧-二十碳四烯酸（11 (12)_EpETE ;11 (12)-环氧-二十 碳-5Z，8Z，14Z，17Z-四烯酸）
[0078] 17(18)-环氧-二十碳四烯酸（17 (18)-EpETE ; 17 (18-环氧-二十 碳-5Z，8Z，11Z，14Z-四烯酸）
[0079] 19(20)-环氧-二十二碳五烯酸（19(20)-EpDPE ;19(20)_ 环氧-二十二 碳-4Z，7Z，10Z，13Z，16Z-五烯酸）
[0080] 10S, 17S-HDPA n-6 (10S, 17S-二羟基-二十二碳-4Z, 7Z, I IE, 13Z, 15E-五烯酸），
[0081 ] 7, 17-ROPA n-6 (7, 17-二羟基-二十二碳-4Z，8E，10Z，13Z，15E-五烯酸），
[0082] 7, 14-HDPA n-6 (7, 14-二羟基-二十二碳-4Z，8E，10Z，12Z，16Z-五烯酸），
[0083] 10S, 17S-HDPA n-6(10S, 17S-二羟基-二十二碳-7Z, 11E, 13Z, 15E, 19Z-五烯酸）， 和
[0084] 7, 17-HDPA n-6 (7, 17 二羟基-二十二碳-8E, 10Z, 13Z, 15E, 19Z-五烯酸）。
[0085] 在实施例1-3中显示了这些化合物在油和油级分中的存在的例子。
[0086] 可以在从天然来源提取的油中存在或富集的SPM的前体包括下述。在实施例1-3 中显示了这些化合物在油和油级分中的存在的例子。
[0087] 5S-HHPn (5S-羟基-二十碳-6丑，8乙11乙142，172-五烯酸)； 1 !S-ΗΠΡΠ (118-羟基-二十碳-5乙，82，12￡，142,172-五烯酸)； !28-ΗΠΡΠ (12S-羟基-二十碳-52,82,10丑，14乙172-五烯酸)； 12 R... H「P Π (12R-羟基-二十碳-5Z，8Z，10E4 4Z，i 7Z-五烯酸)； 15S-HEPn (15S-羟基-二十碳-52,82，112,1犯，172-五烯酸)； ISS-ΗΠΡΕ (18S-羟基-二十碳-52,82，112，142，16￡-五烯酸)； 18R-HEPE (18R-羟基-二十碳-5Z，8Z，11Z，14Z，16E-五稀酸)； 4S-HDHA (4S-羟基-二十二碳-5E.7Z. I ()Z. 13Z. 16Z. 19Z-六烯酸)； 7S-HSHA (7S-羟基-二十二碳-42,8￡，102，132，162，192-六烯酸)； i OS-HDHA (10S-羟基-二十二碳-42,7冗，11￡，132，162,192-六烯酸)； ! IS-HDHA (11S-羟基-二十二碳-42,72,9￡，132，162,19乙-六烯酸)； !4S-HDHA (14S-羟基-二十二碳-42,7冗，10厶12￡,162，192-六烯酸)； 14R-HDHA (14R-羟基-二十二碳-4乙72，102，12艮162，192-六烯酸)； !7S-HDHA (17S-羟基-二十二碳-42,72，10乙132，15￡，19冗-六烯酸)； 17R-HDHA (17R-羟基-二十二碳-4乙72，1(?，13乙15￡，192-六烯酸)； 20S-HDHA (20S-羟基-二十二碳-42,72,10乙132，162，192-六烯酸)； ITS-HDPAn-6 (17S-羟基-二十二碳-4乙72，102，132，15￡-五烯酸)；
[0088] 14S -HDPAn- 6 (14S-羟基-二十二碳-4Z，7Z，10Z，12E，16Z-五烯酸)； IOS-HDPAn-6 (10S-羟基-二十二碳-4Z，7Z，11E，13Z，16Z-五烯酸)； HS-HDPAn- 3 (17S-羟基-二十二碳-72,10乙132，15￡，1松-五烯酸)； 14S-HDPAn- 3 (17S-羟基-二十二碳-72，10乙12￡，162，192-五烯酸)； IOS-HDPAn-6 (10S-羟基-二十二碳-72，11￡，132，162,192-五烯酸)； 15 S-HETE (158-羟基-二十碳-52,8乙11乙13￡-四烯酸)；和/或 15R-HETE (15R-羟基-二十碳-5Z，8Z, 11Z, 13E-四烯酸).
[0089] 除了前述以外，从下述ω -3PUFA或ω -6PUFA中的任一种衍生出的SPM和SPM前 体可以存在或富集于从天然来源提取的油中。这些脂肪酸可以通过酶促氧合而产生SPM前 体和SPM。
[0090] 表 1
[0091] 脂肪酸名称 化学名称 十六碳三烯酸(HTA) \&2>(^3)全顺式-7,10，13-十六碳三烯酸 a-亚麻酸(ALA) \^饵-3>全顺式-9,12,15-十八碳三歸酸 十八碳四烯酸(SDA) 18:4尔-3)全赛'4-6,9,12,15-十八碳四烯酸 十九碳四烯酸 19:4 (n-3)全顺式-7,风/3,/6-十元硪淨I竣 二十碳三烯酸 20:3 (n-3)全顺式-从74,厂-二爹破三希激 二十碳四稀酸 2^必01-3)全顺式-8,11,14,17-二十碳四烯酸 二十碳五烯酸(EPA) 1以.5(11-3>全顺式-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸 二十一碳五烯酸 1\\5(11-3>全顺式-6,9,12,15,18-二十一碳五晞酸 二十二碳五烯酸(DPA) 22:5 (n-3)全顺式-7,70,73,二瘦^希遂 二十二碳六烯酸(DHA) 22\6 (μ-3)全)\H-4J, 10,13,16,19-二十二碳六雄酸 二十四碳五烯酸 24:5 (η-3)全顺式-9,72,75,从27-二^~四廣1^希遂 二十四碳六歸酸 24:6 (η-3)全顺式
[0092] 除了列出的SPM和SPM前体的例子以外，可以预见到，上述多不饱和脂肪酸的其 它单-、二-和三-羟基化的和环氧化的衍生物可以具有抗炎和促消退活性，并且可以被发 现存在和富集于从含有长链《-3PUFA的生物体得到的油中，所述生物体包括鱼、甲壳类动 物、藻类、软体动物和海洋生物体、植物、微生物生物体、以及被赋予形成长链《-3PUFA的 酶促能力的转基因生物体。同样地，可以在这样的油中鉴别和富集已知的SPM和新的SPM 的其它前体。另外，SPM和SPM前体可以作为酯和酰胺存在。所述酯可以是天然酯诸如甘 油三醋、甘油二醋、甘油单酯和磷脂，以及在工业过程中制备的醋，尤其是以乙酯的形式，所 述工业过程通常用在鱼油工业中以允许从粗制的和精制的鱼油浓缩EPA和DHA。
[0093] 采用提取和分离方法，例如，蒸馏技术和色谱分级分离技术和分离技术，可以富集 或浓缩可存在于从含有长链ω-3PUFA的生物体得到的油中的任何SPM、SPM前体、或SPM和 SPM前体的混合物。
[0094] 本发明已经发现，且已知的现有技术不曾预料到，SPM和SPM前体可以作为可 皂化物质存在于粗制油中，随后衍生出的精制油中，和其中已经以乙酯形式浓缩长链 〇-3PUFA(诸如EPA和DHA)的水平的油。例如，在实施例2(图5A)中证实，从鲚鱼提取的 广泛地采用的粗制油（其被视作ω-3工业的良好起始原料，因为它相对富含EPA和DHA)含 有D-系列消退素 RvDl和RvD2 (均以酰化形式）。作为含有长链ω -3PUFA的油与乙醇的酯 交换的结果，可皂化形式的SPM或SPM前体也可以作为乙酯存在，以得到脂肪酸-乙酯油， 该油可以采用用于《-3PUFA-乙酯浓缩和纯化的特定蒸馏、萃取和色谱工业规程进行浓缩 和分级分离。例如，许多可以充当SPM前体的单羟基化的脂质介质以可皂化形式存在于从 鲚鱼油、鲔鱼肝油制