专利名称：一种利用固定化酶裂解青霉素钾盐的反应釜的制作方法
技术领域：
本实用新型涉及以生物酶为催化剂的裂解反应装置，尤其涉及一种利用固
定化青霉素酰化酶裂解青霉素钾盐生产医药中间体6-氨基青霉烷酸(简称 6-APA)的反应釜。
背景技术：
利用固定化酶裂解青霉素钾盐生产6-APA的过程，是一个以固态青霉素酰 化酶为催化剂裂解青霉素钾盐溶液的液固两相反应过程。在酶活性正常条件下， 经无菌过滤的青霉素钾盐溶液进入反应釜，在无菌状态、适宜的温度、pH值下 与固定化酶充分混合进行裂解，经过滤使固定化酶与裂解液分离，裂解液进入 结晶罐加酸调pH值结晶，分离得6-APA晶体，固定化酶经处理后用于下一批 裂解反应。
此生产工艺的关键在于裂解反应，在裂解过程中要求固定化酶与裂解液充 分接触，以消除外扩散对反应速率的影响；因此反应过程要求固定化酶处于悬 浮状态，与料液充分接触，而固定化酶的密度比青霉素钾盐溶液密度大，易破 裂，这就要求搅拌系统既具有轴向和径向混合作用，但又不能转速太高产生较 强的剪切力。在整个裂解反应过程中，为减小裂解副产物苯乙酸(简称PAA)对 反应的抑制，确保反应顺利进行，要不断地加入氨水中和产生的PAA，使反应混 合液的pH保持适宜值，但釜内整体或局部pH值太高，都会损害固定化酶的活 性；因此为延长固定化酶的使用寿命，避免固定化酶与氨水直接接触是十分重 要的。裂解后的溶液需迅速与固定化酶分离，且过滤分离装置不能造成固定化酶的破碎、沉积、流失、固定化酶难与液体分离或过滤部位内部溶液不能充分 参与裂解反应等现象。因此， 一方面要求，在反应过程中过滤分离装置对固定
化酶的损坏较小；另一方面，过滤分离装置下部的空间应尽量减小，应有足够 的过滤面积，使盘下溶液利于循环，充分参与裂解反应，并易于溶液迅速与固 定化酶分离。通常的反应釜远远不能满足上述要求。
发明内容
本实用新型的目的在于，克服现有技术的不足，提供一种在低转速较小 剪切力下能够使固定化酶颗粒充分悬浮，利于保持酶颗粒的完整、减少破碎和 沉积，使液固两相充分接触的搅拌系统；加入的氨水经釜内溶液缓释后再与固 定化酶颗粒接触，避免了高浓度的氨水直接与固定化酶颗粒接触破坏酶活性的 加氨装置；利于反应产物进行充分的液固分离，利于支撑盘下部液体的循环， 使其充分参与裂解反应，提高滤盘下液体的裂解效率的过滤分离装置；从而达 到延长固定化酶的使用寿命，保持固定化酶有较高的活性、较大的生产能力， 显著提高产率、转化率、縮短裂解反应时间的固定化酶裂解青霉素钾盐反应釜。
本实用新型所述一种利用固定化酶裂解青霉素钾盐的反应釜，包括电机、 减速机、无菌机械密封、上封头、筒体、挡板、加氨装置、搅拌装置、夹套、 过滤分离装置及下封头。本实用新型所述釜筒体高径比大于1，釜筒体的基 本形式与现有技术的反应釜基本相同，所说的筒体是本实用新型的容器件，搅 拌、加入氨水的缓释、裂解反应、裂解完成后的液固分离都在筒体内进行。筒 体的外面设置有夹套，可用于通入冷水为筒体内的反应物质降温；为保证冷却 水的正常循环，在夹套的外面设置有通入筒体与夹套之间的冷却水进出口。在 筒体上设置有pH检测口、测温口、酶排出口，分别用于裂解反应液pH检测、 温度检测控制、固定化酶更换时釜内酶颗粒的排出。在筒体内壁上设置有4块挡板，有助于在低速搅拌下形成轴相混合。在筒体的上封头上，设置有人孔、
温度计套管，分别用于固定化酶的加入、釜内温度的检测。筒体的下封头为135° 锥形，减少了滤盘下部的存液量，在下部封头中心位置，设置有裂解液出口， 用于反应结束后合格物料的排出。
本实用新型所述一种利用固定化酶裂解青霉素钾盐的反应釜，其特征在于: 在上封头设置有氨水进口，上部用于和氨水的供液管道相联接，下部与釜内的 加氨装置相连，氨水通过供液管道经氨水进口进入釜内的加氨装置；该装置直 筒部分周围开有小孔，呈正三角形分布，外包不锈钢丝网，在装置上部设置了 一套弹簧顶栓自动关闭阀，底部设置固定短管，增强了搅拌装置的稳定性，避 免了固定化酶颗粒进入加氨装置内，保证了装置内氨水的及时稀释和向外扩散， 避免了高浓度的氨水直接与固定化酶颗粒接触破坏酶的活性，延长酶的使用寿 命。在上封头中间位置，设置有无菌机械密封，该密封有利于保持釜内无菌， 避免固定化酶被外来杂菌污染降低活性。无菌机械密封的下面设置有搅拌轴， 搅拌轴上装有搅拌器，直径为罐直径的2/3，搅拌级数为二级，搅拌器由主桨叶 和副桨叶组成，低转速较小剪切力下即可达到轴径向均匀混合，能够使固定化 酶颗粒充分悬浮，保持了固定化酶颗粒的完整、减少破碎和沉积、提高了产率、 转化率、縮短了裂解反应时间。在下封头与筒体之间，设置有过滤分离装置， 该装置由下部支撑盘、过滤丝网、上部压紧盘组成，用于裂解反应液与固定化 酶颗粒的快速分离，同时在反应过程中有利于支撑盘下部液体的循环，使其充 分参与裂解反应。
使用本实用新型所述的一种利用固定化酶裂解青霉素钾盐的反应釜技术， 可以使固定化酶的稳定性、生产能力显著提高，裂解反应时间縮短，青霉素钾 盐转化率提高。与现有技术的普通裂解反应釜相比，生产能力提高22.7%，裂解反应时间縮短28.6%，青霉素钾盐转化率提高2.8%。以4MS裂解反应釜为例， 在其他条件相同的情况下，普通裂解反应釜固定化酶重复利用次数为1100次， 最多可生产6-APA 136.4吨，每次裂解反应时间平均为135分钟，青霉素钾盐 转化率平均为96%;本实用新型所述的一种利用固定化酶裂解青霉素钾盐的反 应釜，固定化酶重复利用次数为1350次，可生产6-APA 167.4吨，每次裂解反 应时间平均为105分钟，青霉素钾盐转化率平均为98.8%。
附图1是本实用新型所述一种利用固定化酶裂解青霉素钾盐的反应釜的总 体结构示意图；l一过滤分离装置、2—冷却水进口、 3， 14一pH检测口、 4_挡 板、5—夹套、6—筒体、7—上封头、8—人孔、9一无菌机械密封、IO—电机、 ll一减速机、12—氨水进口、 13—冷却水出口、 15—加氨装置、16—温度计套 管、17—测温口、 18—酶排出口、 19一搅拌装置、20—裂解液出口 、 21— 下封头。
附图2是本实用新型所述一种利用固定化酶裂解青霉素钾盐的反应釜裂解 液过滤分离装置l的结构示意图；1-1—下部支撑盘、1-2—上部压紧盘、1-3 一过滤丝网。
附图3是本实用新型所述一种利用固定化酶裂解青霉素钾盐的反应釜加氨 装置15的结构示意图；15-l—开孔筒壁、15-2—顶栓、15-3—弹簧、15-4—不 锈钢丝网、15-5—固定短管。
附图4是本实用新型所述一种利用固定化酶裂解青霉素钾盐的反应釜搅拌 装置19的结构示意图；19-1一紧固件、19-2—主桨叶、19-3—副桨叶。
具体实施方式
现参照附图，以4M3固定化酶裂解青霉素钾盐反应釜为例，说明如下附图 1是本实用新型所述一种利用固定化酶裂解青霉素钾盐的反应釜的总体结构示 意图。由过滤分离装置l、冷却水进口2、 pH检测口3和14、挡板4、夹套5、 筒体6、上封头7、人孔8、无菌机械密封9、电机IO、减速机ll、氨水进口 12、 冷却水出口 13、加氨装置15、温度计套管16、测温口 17、酶排出口 18、搅拌 装置19、裂解液出口 20和下封头21组成。4M3固定化酶裂解青霉素钾盐的反应 釜，釜筒体高径比为1.3，所说的筒体6是本实用新型的容器件，搅拌、加入氨 水的缓释、裂解反应、裂解完成后的液固分离都在筒体内进行。筒体6的外面 设置有夹套5，可用于通入冷水为筒体内的反应物质降温。为保证冷却水的正常 循环，在夹套5的外面设置有通入筒体6与夹套5之间的冷却水进口 2和冷却 水出口 13。在筒体6上设置有pH检测口 3和14、测温口 17、 酶排出口 18， 分别用于裂解反应液pH检测、温度检测控制、固定化酶更换时釜内酶颗粒的排 出。在筒体内壁上设置有挡板4，有助于在低速搅拌下使釜内形成轴向混合。在 筒体的上封头7上，设置有人孔8、温度计套管16，分别用于固定化酶的加入、 釜内温度的检测；设置有氨水进口 12，上部用于和氨水的供液管道相联接，下 部与釜内的加氨装置15相连，氨水通过供液管道经氨水进口进入釜内的加氨装 置15，即避免了固定化酶颗粒进入加氨装置内，又保证了装置内氨水的及时稀 释和向外扩散，避免了高浓度的氨水直接与固定化酶颗粒接触破坏酶的活性。 在筒体的上封头7中间位置，设置有无菌机械密封9，无菌机械密封的上面设置 有减速机ll、搅拌电机10;无菌机械密封9的下面设置有搅拌轴，搅拌轴上装 有搅拌器19，低转速较小剪切力下即可达到轴径向均匀混合，能够使固定化酶 颗粒充分悬浮，保持了固定化酶颗粒的完整、减少破碎和沉积。筒体的下封头 21与筒体6之间，设置有过滤分离装置1，用于裂解反应液与固定化酶颗粒的快速分离，同时在反应过程中有利于支撑盘下部液体的循环，充分参与裂解反
应。筒体6的下封头21为135°锥形，减少了滤盘下部的存液量，在下部封头21 中心位置，设置有裂解液出口20，用于反应结束后合格物料的排出。
附图2是本实用新型所述一种利用固定化酶裂解青霉素钾盐的反应釜裂解 液过滤分离装置1的结构示意图。由环向开孔率为38%的下部支撑盘1-1、中 间80um的过滤丝网1-3、环向开孔率为45%的上部压紧盘1-2组成，用于裂解 反应液与固定化酶颗粒的快速分离，同时在反应过程中有利于支撑盘下部液体 的循环，使其充分参与裂解反应。
附图3是本实用新型所述一种利用固定化酶裂解青霉素钾盐的反应釜加氨 装置15的结构示意图。由开孔筒壁15-1、顶栓15-2、弹簧15-3、不锈钢丝网 15-4、固定短管15-5组成。开孔筒壁15-1长320mm，直径为108mm，周围开4> 5mm小孔，间距为10mm，呈正三角形分布，外包30um的316不锈钢丝网；在装 置上部设置了一套由弹簧15-3和顶栓15-2组成的自动关闭阀，保证了加入氨 水量的准确性；底部设置了一段cl)25X3的短管，用于固定加氨装置15，增强 了搅拌时该装置的稳定性。该装置避免了固定化酶颗粒进入加氨装置内，保证 了装置内氨水的及时稀释和向外扩散，起到了避免高浓度的氨水直接与固定化 酶颗粒接触破坏酶的活性，延长酶的使用寿命的目的。
附图4是本实用新型所述一种利用固定化酶裂解青霉素钾盐的反应釜搅拌 装置19的结构示意图。由紧固件19-1、主桨叶19-2、副桨叶19-3组成。搅拌 器直径为罐直径的2/3即1000mm，搅拌级数为二级，该系统通过长300mm的 主桨叶和长200mm的副桨叶有效组合，低转速较小剪切力下即可达到轴径向均 匀混合，能够使固定化酶颗粒充分悬浮，保持了酶颗粒的完整、减少破碎和沉 积。
权利要求1、一种利用固定化酶裂解青霉素钾盐的反应釜，包括电机(10)、减速机(11)、上封头(7)、筒体(6)、夹套(5)、下封头(21)及裂解液出口(20)，釜筒体(6)高径比大于1，是本实用新型的容器件，搅拌、加入氨水、裂解反应都在筒体(6)内进行，其特征在于，氨水进口(12)下部与釜内的加氨装置(15)相连，氨水在加氨装置(15)内稀释后向外扩散；在上封头(7)中间位置，设置有无菌机械密封(9)，无菌机械密封(9)下面设置的搅拌轴上装有由主桨叶(19-2)和副桨叶(19-3)组成的搅拌器(19)；在筒体的下封头(21)与筒体(6)之间，设置有过滤分离装置(1)。
2、 根据权利要求l所述的一种利用固定化酶裂解青霉素钾盐的反应釜，其 特征在于，分离装置(l)由开孔的下部支撑盘(1-1)、不锈钢的中间过滤丝网(l-3)、开孔的上部压紧盘(1-2)组成，。
3、 根据权利要求l所述的一种利用固定化酶裂解青霉素钾盐的反应釜，其 特征在于，加氨装置(15)的开孔筒壁(15-1)周围开小孔，呈正三角形分布， 外包不锈钢丝网(15-4)，在上部设置了一套弹簧(15-3)和顶栓(15-2)组成 的自动关闭阀，底部设置了固定短管(15-5)。
4、 根据权利要求l所述的一种利用固定化酶裂解青霉素钾盐的反应釜，其 特征在于，搅拌轴上装有搅拌器(19)，搅拌器(19)直径为罐直径的2/3，搅 拌级数为二级，由紧固件(19-1)、主桨叶(19-2)和副桨叶(19-3)组成。
专利摘要一种利用固定化酶裂解青霉素钾盐的反应釜，涉及有电机、减速机、无菌机械密封、上封头、筒体、加氨装置、搅拌装置、夹套、过滤分离装置及下封头组成。釜筒体高径比大于1，本实用新型的容器件，搅拌、反应和分离都在筒体内进行。上封头设置的氨水进口与釜内的加氨装置相连；上封头中间设置有无菌机械密封，与装有二级搅拌器的搅拌轴相联；在下封头与筒体之间，设置有过滤分离装置。采用本实用新型，在利用固定化酶裂解青霉素钾盐的反应中，保持了固定化酶颗粒的完整、减少了破碎和沉积、提高了使用次数和产率，提高了青霉素钾盐转化率，缩短了裂解反应时间。
文档编号C12M1/40GK201144247SQ200720030660
公开日2008年11月5日 申请日期2007年11月14日 优先权日2007年11月14日
发明者璐 郝, 郝常明, 黄雪菊 申请人:郝 璐;黄雪菊;郝常明