专利名称：一种生产高手性纯度的阿托伐他汀钙的新方法
技术领域：
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种生产高手性纯度的如式9所示的阿托伐他汀钙的侧链A9的方法，该侧链A9用于制备阿托伐他汀钙。
背景技术：
阿托伐他汀钙是由柏克-戴维斯公司(华纳-兰伯特分公司)研制，并与辉瑞公司联合销售的他汀类血脂调节药。阿托伐他汀钙属于一种竞争性、选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，能阻断HMG-CoA还原成羟甲戊酸，从而大大降低总胆固醇和低密度脂蛋白的含量。阿托伐他汀钙分子结构上存在两个手性中心，存在四种立体构型，其中如式10所示的立体构型，S卩(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]_3，5- 二羟基庚酸钙盐是活性成分，其它三种构型，即(3R，5S)-7-[2-(4-氟苯基)-5_异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]_3，5-二羟基庚酸钙盐、(3S，5R) -7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]-3，5- 二羟基庚酸钙盐和(3S，5S)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]_3，5- 二羟基庚酸钙盐是杂质，由于它们的结构非常接近，给活性成分的测定分
析带来了很大的困难，也影响了产物阿托伐他汀钙的手性纯度。
权利要求
1.一种制备如式9所示的高手性纯度的阿托伐他汀钙的侧链A9的方法，所述的方法包括以下步骤 (a)将如式5所示的化合物与丙酮缩合并用C1-C3烷基保护羧基后，得到如式6所示的化合物； (b)将如式6所示的化合物去掉羧基保护基，得到如式7所示的化合物； (c)将式7所示的化合物上叔丁基保护羧基得到如式8所示的化合物；和 (d)将如式8所示的化合物脱保护，得到如式9所示的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的如式5所示的化合物的制备方法包括以下步骤 (1)将如式3所示化合物和含有醛缩酶的全细胞催化剂接触，得到如式4所示的化合物；和 (2)将如式4所示的化合物在氧化剂的存在下反应，得到如式5所示的化合物； 其中所述的醛缩酶为2-脱氧-D-核糖-5-磷酸醛缩酶，所述的全细胞催化剂是过表达生物学活性形式的醛缩酶的微生物。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的C1-C3烷基为甲基。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的如式3所示的化合物的制备包括以下步骤 ⑴将如式I所示化合物与3-羟基丙胺反应，得到如式2所示的化合物；和 ( )将如式2所示的化合物在氧化剂的存在下反应，得到如式3所示的化合物。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的微生物是细菌，其选自下列属埃希式杆菌属(Escherichia)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、假单胞菌属(Pseudomonas)、链霉菌数(Streptomyces)、红球菌属(Rhodococcus)、芽孢杆菌属(Bacillus)以及乳酸杆菌属(Lactobacillus),更优选使用大肠杆菌(Escherichiacoli)。
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述的微生物是酵母，其选自以下属酵母菌属(Saccharomyces)、毕赤氏酵母菌属(Pichia)、裂殖酵母菌属(Shizosaccharomyces)以及念珠菌属(Candida)。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的全细胞催化的反应体系还包括pH值为6 8的磷酸缓冲液。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，反应底物与微生物的重量比为4 2 1，全细胞催化反应的转化温度为O 50°C。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的氧化剂为具有氧化性的碱金属盐。
10.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的氧化剂为亚氯酸钠。
全文摘要
本发明公开了一种生产如式9所示的高纯度的阿托伐他汀钙的侧链A9的新方法，具体包括以下步骤(a)将如式5所示的化合物与丙酮缩合并用C1-C3烷基保护羧基后，得到如式6所示的化合物；(b)将如式6所示的化合物去掉羧基保护基，得到如式7所示的化合物；(c)将式7所示的异构体混合物上叔丁基保护羧基得到如式8所示的化合物；和(d)将如式8所示的化合物脱保护，得到如式9所示的化合物。
文档编号C12R1/84GK103060396SQ201110321629
公开日2013年4月24日 申请日期2011年10月21日 优先权日2011年10月21日
发明者朱高军, 齐霞昌, 李博涛, 王朝东, 张海红, 刘勇, 潘新 申请人:武汉启瑞药业有限公司, 上海美悦生物科技发展有限公司