具有自适应水平的人乳寡糖(HMO)的婴儿配方食品体系的制作方法

本发明涉及包含人乳寡糖(HMO)的按年龄定制的营养组合物体系，其中每种营养组合物中存在的HBO的量根据婴儿的年龄进行选择。本发明还涉及所述按年龄定制的营养组合物体系，其用于向婴儿提供健康益处。

本发明还涉及包含一组按年龄定制的营养组合物的婴儿营养套盒以及包括喂养所述按年龄定制的营养组合物的婴儿营养方案。

最后，本发明涉及用于制备用于婴儿的一组按年龄定制的营养组合物的方法。

背景技术：

母乳是对于婴儿而言最有营养的可靠食品。它含有婴儿健康成长所需的各种营养素，例如蛋白质、脂质、碳水化合物、矿物质、维生素和微量元素。它还含有免疫相关组分，例如IgA、白细胞、寡糖、溶菌酶、乳铁蛋白、干扰素-γ、核苷酸、细胞因子等。这些化合物中的若干种在胃肠道中并且在一定程度上在上呼吸道中提供被动保护，防止病原体粘附到粘膜上，从而保护母乳喂养的婴儿免受侵入性感染。人乳还含有基本的脂肪酸、酶、激素、生长因子、聚胺以及可能在与母乳喂养相关的健康益处中起重要作用的其他生物活性化合物。

如果妇女无法用自己的母乳喂养她的孩子或者不能提供足够的母乳，或者在禁止母乳喂养时，可以用婴儿配方食品喂养婴儿。

婴儿配方食品专用于12个月以下的婴儿。婴儿配方食品旨在模拟人乳或其作为人乳的完全或部分替代品的适合性。

最近，人乳寡糖(HMO)已经被加入婴儿配方食品中。例如，WO2012156273公开了用于制备包含人乳寡糖混合物的婴儿配方食品或婴儿营养产品的方法。基于干质量，HMO是人乳中存在的第三大乳化合物群体。其在幼儿的早期发育中起着至关重要的作用。迄今为止已经确定了130多个不同的结构，但是这种多样性的功能影响尚为未知。乳中的大多数寡糖不能被人类婴儿消化。因此，HMO可以不易消化的碳水化合物的形式用作益生元，其由期望的肠道微生物群选择性地发酵。此外，HMO在免疫系统的成熟方面的已知作用及其作为免疫调节剂的预后用途显示出它对于婴儿出生后一年内的健康发育的重要性。

对于许多HMO，在现有技术中已经报道了非常大的浓度范围。这种差异可能部分是由于在喂养期间的不当采样工序、母亲的营养习惯、Lewis和分泌型状态造成的。在关于母乳中的HMO的现有技术中通常未充分描述这种变量。此外，现有技术中采用的分析方法并不总是最先进的，也可能未针对HMO定量进行验证。

最近，据发现，在泌乳期间母乳中的一些特定HMO的水平发生进化。例如，Chaturvedi等人假设乳寡糖模式的变化是人类哺乳26周后的固有特征，并且这一时期可能是岩藻糖基寡糖浓度急剧变化的时期(Chaturvedi et al.,2001；Fucosylated human milk oligosaccharides vary between individuals and over course of lactation,Glycobiology vol.11,no.5,pp.365-372(Chaturvedi等人，2001年；岩藻糖基化的人乳寡糖在个体之间和哺乳期过程中的变化，《糖生物学》，第11卷第5期第365-372页))。

这表明从婴儿出生到泌乳期结束，婴儿对HMO的需求发生进化，因此不能通过唯一的HMO负荷进行匹配。

发明目的

目前仍然需要向婴儿提供营养溶液，这种营养溶液反映出随着时间的推移婴儿不断进化的营养需求，并且具体地讲，更好地模拟了泌乳期间母乳的不断进化的营养质量和组成。更具体地讲，仍然需要在其HBO的量方面经过调整的组合物，其中所述组合物尤其解决给定年龄的婴儿的需求。

因此，本发明的目的是提供改进的婴儿营养体系，其考虑了婴儿不断进化的营养需求。更具体地讲，本发明旨在开发用于婴儿的营养组合物体系，其提供的HMO范围至少与婴儿出生后2个月内的母乳生理水平密切匹配，从而提供相同的功能。

这些目的通过独立权利要求来实现。从属权利要求进一步拓展本发明的中心思想。

技术实现要素：

在第一方面，本发明涉及按年龄定制的营养组合物体系，其包含用于0至1月龄婴儿的至少一种营养组合物A以及用于1月龄至2月龄婴儿的至少一种营养组合物B，其中营养组合物A和B包含人乳寡糖(HMO)，并且其中所述营养组合物A和所述营养组合物B中存在的HBO的量彼此不同。

在该第一方面的一个优选实施方案中，按年龄定制的营养组合物体系还包含用于2月龄至4月龄婴儿的至少一种营养组合物C，优选其中营养组合物C包含人乳寡糖(HMO)，更优选其中营养组合物A、B和C中存在的HBO的量彼此不同。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及根据第一方面的按年龄定制的营养组合物体系，其中每种营养组合物中存在的HBO的量根据婴儿的年龄进行选择。

在本发明的第一方面的又一个优选实施方案中，HMO以每升组合物为500至10000mg、优选1000至8000mg、1500至5000mg、或1800至4000mg的总量存在于营养组合物中。HMO还可以每升组合物为1863至3673mg、1883至3632mg、1902至3590mg、2000至3500mg、2500至3000mg、2558至2602mg的总量或2580mg含量存在于营养组合物中。在不同的营养组合物中可存在一种或若干种HMO。

在根据第一方面的按年龄定制的营养组合物体系的另一个优选实施方案中，所述至少一种营养组合物A中存在的HBO的量超过所述至少一种营养组合物B中存在的HBO的量，并且所述至少一种营养组合物B中存在的HBO的量超过所述至少一种营养组合物C中存在的HBO的量。

在一个具体实施方案中，本发明的按年龄定制的营养组合物体系还可包含至少一种用于4月龄以上婴儿的营养组合物D，以及任选的任何其他营养组合物E、F、G、H、I等。此外，该至少一种营养组合物D和任选的其他营养组合物(E、F等)可包含HMO，其中所述至少一种组合物D和任选的其他营养组合物(E、F等)中存在的HBO的量优选不同于营养组合物A、B和C中存在的HBO的量。更优选地，这些营养组合物A、B和C中的每一种中存在的HBO的量超过所述至少一种营养组合物D和任选的任何其他营养组合物(E、F等)中存在的HBO的量。特别优选的是，所述至少一种营养组合物D中存在的HBO的量超过所述至少一种营养组合物E中存在的HBO的量，所述至少一种营养组合物E中存在的HBO的量超过所述至少一种营养组合物F中存在的HBO的量，等等。

在根据第一方面的按年龄定制的营养组合物体系的另一个优选实施方案中，所述至少一种营养组合物A包含的HMO含量为每升组合物1000至10000mg、优选1500至8000mg、更优选2000至5000mg、甚至更优选3000至4000mg、甚至更优选3590至3673mg、并且最优选为3632mg。

在根据第一方面的按年龄定制的营养组合物体系的另一个优选实施方案中，所述至少一种营养组合物B包含的HBO的量为组合物的1500至3500mg、优选2000至3000mg、更优选2558至2602mg、最优选为2580mg。

在根据第一方面的按年龄定制的营养组合物体系的另一个优选实施方案中，所述至少一种营养组合物C包含的HBO的量为组合物的500至2500mg、优选1500至2000mg、更优选1863至1902mg、最优选为1883mg。

在一个具体实施方案中，根据第一方面的按年龄定制的营养组合物体系包含用于0至1月龄婴儿的两种营养组合物A。优选地，所述两种营养组合物A是用于0至3-7日龄婴儿的第一营养组合物A1，以及用于1月龄内其余时间段的第二营养组合物A2。例如，所述两种营养组合物A可以是用于0至7日龄婴儿的第一营养组合物A1，以及用于8日龄至1月龄婴儿的第二营养组合物A2。所述两种营养组合物A还可以是用于0至6日龄婴儿的第一营养组合物A1以及用于7日龄至1月龄婴儿的第二营养组合物A2，或者是用于0至5日龄婴儿的第一营养组合物A1以及用于6日龄至1月龄婴儿的第二营养组合物A2，或者是用于0至4日龄婴儿的第一营养组合物A1以及用于5日龄至1月龄婴儿的第二营养组合物A2，或者是用于0至3日龄婴儿的第一营养组合物A1以及用于4日龄至1月龄婴儿的第二营养组合物A2。这些营养组合物A1和A2优选包含人乳寡糖(HMO)，其中优选地，每种营养组合物A1和A2中存在的HBO的量根据婴儿的年龄进行选择。更优选地，营养组合物A1和A2中存在的HBO的量彼此不同。特别优选的是，营养组合物A1中存在的HBO的量超过营养组合物A2中存在的HBO的量。所述第一营养组合物A1可优选包含的HBO的量为组合物的5000至10000mg、更优选5000至8000mg。第二营养组合物A2可优选包含的HBO的量为组合物的1000至5000mg、优选1500至4000mg、更优选2000至3673mg、甚至更优选3000至3632mg、最优选为3590mg。

在另一个具体实施方案中，根据第一方面的按年龄定制的营养组合物体系包含用于0至1月龄婴儿的三种营养组合物A。优选地，所述三种营养组合物A是用于0至5日龄婴儿的第一营养组合物A1、用于6至15日龄婴儿的第二营养组合物A2以及用于1月龄内其余时间段(即，16日龄至30或31日龄)的婴儿的第三营养组合物A3。这些营养组合物A1、A2和A3优选包含人乳寡糖(HMO)，其中优选地，每种营养组合物A1、A2和A3中存在的HBO的量根据婴儿的年龄进行选择。更优选地，营养组合物A1、A2和A3中存在的HBO的量彼此不同。特别优选的是，营养组合物A1中存在的HBO的量超过营养组合物A2中存在的HBO的量，营养组合物A2中存在的HBO的量超过营养组合物A3中存在的HBO的量。所述第一营养组合物A1可优选包含的HBO的量为组合物的5000至10000mg、更优选5000至8000mg。第二营养组合物A2可优选包含的HBO的量为组合物的1000至5000mg、优选1500至4000mg、更优选2000至3673mg、甚至更优选3000至3632mg、最优选为3590mg。第三营养组合物A3可优选包含的HBO的量为组合物的500至4500mg、优选1000至4000mg、更优选2000至3500mg、更优选3000至3500mg。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及根据第一方面的按年龄定制的营养组合物体系，其中HMO选自天然存在于人类母乳中的HMO。

在根据第一方面的按年龄定制的营养组合物体系的另一个优选实施方案中，HMO选自“唾液酸化寡糖”、“岩藻糖基化寡糖”、“N-乙酰化寡糖”或它们的任何混合物。

在根据第一方面的按年龄定制的营养组合物体系的另一个优选实施方案中，HMO选自2'岩藻糖基乳糖(2'FL、2FL或2-FL)、3'唾液酸乳糖(3'SL、3SL或3SL-SL)、6'唾液酸乳糖(6'SL、6SL或6-SL)、乳糖-N-新四糖(LNnT)、乳糖-N-四糖(LNT)或它们的任何组合。

特别优选的是，在根据第一方面的按年龄定制的营养组合物体系的营养组合物中，2'岩藻糖基乳糖(2'FL、2FL或2-FL)、3'唾液酸乳糖(3'SL、3SL或3-SL)、6'唾液酸乳糖(6'SL、6SL或6-SL)、乳糖-N-新四糖(LNnT)和乳糖-N-四糖(LNT)中的每一种以每升组合物为50至5000mg的含量、或以每升组合物为70至4000mg、80至3000mg、95至2000mg、100至1700mg、125至1400mg、130至1300mg、150至920mg、190至900mg、200至800mg、205至650mg、231至600mg、239至550mg、240至540mg、250至500mg、255至400mg、280至350mg、或者300mg的含量存在。

在根据第一方面的按年龄定制的营养组合物体系的另一个优选实施方案中，2'岩藻糖基乳糖以每升组合物500至5000mg、优选800至4000mg、900至2000mg、920至1700mg、949至1520mg、980至1500mg、1000至1484mg、1000至1450mg、1200至1300mg、或1206至1210mg的含量存在于营养组合物中。

在根据第一方面的按年龄定制的营养组合物体系的另一个优选实施方案中，3'唾液酸乳糖以每升组合物150至280mg、优选190至250mg、200至240mg、205至231mg、210至230mg、211至225mg、或215至220mg的含量存在于营养组合物中。

在根据第一方面的按年龄定制的营养组合物体系的另一个优选实施方案中，6'唾液酸乳糖以每升组合物80至650mg、优选100至600mg、125至550mg、130至540mg、135至530mg、150至500mg、180至450mg、200至350mg、250至300mg、270至280mg、或272至275mg的含量存在于营养组合物中。

在根据第一方面的按年龄定制的营养组合物体系的另一个优选实施方案中，乳糖-N-新四糖以每升组合物50至350mg、优选70至280mg、80至255mg、95至239mg、100至220mg、110至200mg、120至180mg、130至165mg、或148至150mg的含量存在于营养组合物中。

在根据第一方面的按年龄定制的营养组合物体系的另一个优选实施方案中，乳糖-N-四糖以每升组合物200至4000mg、优选250至3000mg、300至1400mg、400至1300mg、490至1215mg、500至1138mg、504至1060mg、515至1000mg、600至850mg、700至800mg、730至750mg、或735至741mg的含量存在于营养组合物中。

在根据第一方面的按年龄定制的营养组合物体系的另一个优选实施方案中，2'岩藻糖基乳糖以每升组合物为500至5000mg、优选900至4000mg、更优选1000至2000mg、甚至更优选1300至1700mg、甚至更优选1450至1520mg、最优选为1484mg的含量存在于所述至少一种营养组合物A中。

在根据第一方面的按年龄定制的营养组合物体系的另一个优选实施方案中，2'岩藻糖基乳糖以每升组合物为1000至1500mg、优选1100至1300mg、更优选1200至1210mg、最优选为1206mg的含量存在于所述至少一种营养组合物B中。

在根据第一方面的按年龄定制的营养组合物体系的另一个优选实施方案中，2'岩藻糖基乳糖以每升组合物为800至1200mg、优选900至1000mg、更优选920至980mg、最优选为949mg的含量存在于所述至少一种营养组合物C中。

在根据第一方面的按年龄定制的营养组合物体系的另一个优选实施方案中，3'唾液酸乳糖以每升组合物为200至280mg、优选210至250mg、更优选225至240mg、最优选为231mg的含量存在于所述至少一种营养组合物A中。

在根据第一方面的按年龄定制的营养组合物体系的另一个优选实施方案中，3'唾液酸乳糖以每升组合物为150至250mg、优选190至230mg、更优选200至225mg、最优选为211mg的含量存在于所述至少一种营养组合物B中。

在根据第一方面的按年龄定制的营养组合物体系的另一个优选实施方案中，3'唾液酸乳糖以每升组合物为150至250mg、优选180至220mg、更优选200至210mg、最优选为205mg的含量存在于所述至少一种营养组合物C中。

在根据第一方面的按年龄定制的营养组合物体系的另一个优选实施方案中，6'唾液酸乳糖以每升组合物为450至650mg、优选500至600mg、更优选530至550mg、最优选为540mg的含量存在于所述至少一种营养组合物A中。

在根据第一方面的按年龄定制的营养组合物体系的另一个优选实施方案中，6'唾液酸乳糖以每升组合物为200至350mg、优选250至300mg、更优选270至280mg、最优选为275mg的含量存在于所述至少一种营养组合物B中。

在根据第一方面的按年龄定制的营养组合物体系的另一个优选实施方案中，6'唾液酸乳糖以每升组合物为80至180mg、优选100至150mg、更优选125至135mg、最优选为130mg的含量存在于所述至少一种营养组合物C中。

在根据第一方面的按年龄定制的营养组合物体系的另一个优选实施方案中，乳糖-N-新四糖以每升组合物为150至350mg、优选200至280mg、更优选220至255mg、最优选为239mg的含量存在于所述至少一种营养组合物A中。

在根据第一方面的按年龄定制的营养组合物体系的另一个优选实施方案中，乳糖-N-新四糖以每升组合物为100至200mg、优选120至180mg、更优选130至165mg、最优选为148mg的含量存在于所述至少一种营养组合物B中。

在根据第一方面的按年龄定制的营养组合物体系的另一个优选实施方案中，乳糖-N-新四糖以每升组合物为50至150mg、优选70至120mg、更优选80至110mg、最优选为95mg的含量存在于所述至少一种营养组合物C中。

在根据第一方面的按年龄定制的营养组合物体系的另一个优选实施方案中，乳糖-N-四糖以每升组合物为600至4000mg、优选700至3000mg、更优选800至1400mg、甚至更优选1000至1300mg、甚至更优选1060至1215mg、最优选为1138mg的含量存在于所述至少一种营养组合物A中。

在根据第一方面的按年龄定制的营养组合物体系的另一个优选实施方案中，乳糖-N-四糖以每升组合物为500至1000mg、优选600至850mg、更优选730至750mg、最优选为741mg的含量存在于所述至少一种营养组合物B中。

在根据第一方面的按年龄定制的营养组合物体系的另一个优选实施方案中，乳糖-N-四糖以每升组合物为300至700mg、优选400至600mg、更优选490至515mg、最优选为504mg的含量存在于所述至少一种营养组合物C中。

在第二方面，本发明涉及根据第一方面的按年龄定制的营养组合物体系，其用于向婴儿提供合适营养。

在第三方面，本发明涉及根据第一方面的按年龄定制的营养组合物体系用于喂养婴儿的用途。

在第四方面，本发明涉及根据第一方面的按年龄定制的营养组合物体系，其用于向婴儿提供健康益处，其中所述健康益处优选选自治疗或预防腹泻、治疗或预防肠道不适、促进断奶、免疫系统成熟、预防或控制过敏、减少以后生活中的心血管疾病、减少肥胖的风险、减少感染的风险、确保正常的生长曲线、改善或确保最佳认知、改善免疫功能和免疫防御、预防上呼吸道感染如中耳炎或普通感冒。

在第五方面，本发明涉及婴儿营养套盒，其包含根据第一方面的一组按年龄定制的营养组合物。

在根据第三方面的婴儿营养套盒的一个优选实施方案中，营养组合物以单剂量单元包装，优选其中每个单剂量单元包含足量的营养组合物，以便在用水重构后制备单次施用量，更优选其中单剂量单元为胶囊。

在第六方面，本发明涉及用于制备用于婴儿的一组营养组合物的方法，包括以下步骤：制备用于0至1月龄婴儿的至少一种营养组合物A和用于1月龄至2月龄婴儿的至少一种营养组合物B，其中每种组合物的制备包括将至少一种蛋白质源、碳水化合物源和脂肪源混合在一起；根据婴儿的年龄为所述至少一种营养组合物A和所述至少一种营养组合物B中的每一种选择HBO的量，并将所选择的量的HMO掺入相应的营养组合物中，使得所述营养组合物A和所述营养组合物B中存在的HBO的量彼此不同。

在一个优选实施方案中，根据第六方面的方法还包括以下步骤：制备用于2月龄至4月龄婴儿的至少一种营养组合物C，根据婴儿的年龄为所述营养组合物C选择HBO的量，并将所选择的量的HMO掺入至少一种营养组合物C中，优选使得营养组合物A、B和C中存在的HBO的量彼此不同。

在根据第六方面的方法的一个优选实施方案中，为营养组合物选择的HMO的总量为组合物的500至10000mg、优选1000至8000mg、1500至5000mg、或1800至4000mg。优选地，为营养组合物选择的HMO的总量为组合物的1863至3673mg、1883至3632mg、1902至3590mg、2000至3500mg、2500至3000mg、2558至2602mg、或者为2580mg。

在根据第六方面的方法的另一个优选实施方案中，为所述至少一种营养组合物A选择的HBO的量超过为所述至少一种营养组合物B选择的HBO的量，并且为所述至少一种营养组合物B选择的HBO的量超过为所述至少一种营养组合物C选择的HBO的量。

在另一个实施方案中，根据第六方面的方法还包括以下步骤：制备用于4月龄以上的婴儿的至少一种营养组合物D以及任选的任何其他营养组合物E、F、G、H、I等；根据婴儿的年龄为所述至少一种营养组合物D并任选地为所述其他营养组合物(E、F等)中的每一种选择HBO的量，并且分别将所选择的量的HMO掺入所述至少一种营养组合物D和任选地掺入其他营养组合物(E、F等)中。优选地，为所述至少一种营养组合物D并任选地为所述其他营养组合物(E、F等)中的每一种选择HBO的量，使得营养组合物A、B、C、D和任选的任何其他营养组合物E、F等中存在的HBO的量彼此不同。更优选地，为营养组合物A、B和C中的每一种选择的HBO的量超过为所述至少一种营养组合物D和任选地为任何其他营养组合物E、F等选择的HBO的量。特别优选的是，为所述至少一种营养组合物D选择的HBO的量超过为所述至少一种营养组合物E选择的HBO的量，为所述至少一种营养组合物E选择的HBO的量超过为所述至少一种营养组合物F选择的HBO的量，等等。

在根据第六方面的方法的另一个优选实施方案中，为所述至少一种营养组合物A选择的HMO的总量为组合物的1000至10000mg、优选1500至8000mg、更优选2000至5000mg、甚至更优选3000至4000mg、甚至更优选3590至3673mg、并且最优选为3632mg。

在根据第六方面的方法的另一个优选实施方案中，为所述至少一种营养组合物B选择的HMO的含量为每升组合物1500至3500mg、优选2000至3000mg、更优选2558至2602mg、最优选为2580mg。

在根据第六方面的方法的另一个优选实施方案中，为所述至少一种营养组合物C选择的HMO的含量为每升组合物500至2500mg、优选1500至2000mg、更优选1863至1902mg、最优选为1883mg。

在根据第六方面的方法的另一个优选实施方案中，制备用于0至1月龄婴儿的至少一种营养组合物A的步骤包括制备两种营养组合物A。优选地，这两种营养组合物A是用于0至3-7日龄婴儿的第一营养组合物A1以及用于1月龄内其余时间段的第二营养组合物A2。例如，所述两种营养组合物A可以是用于0至7日龄婴儿的第一营养组合物A1以及用于8日龄至1月龄婴儿的第二营养组合物A2，或者是用于0至6日龄婴儿的第一营养组合物A1以及用于7日龄至1月龄婴儿的第二营养组合物A2，或者是用于0至5日龄婴儿的第一营养组合物A1以及用于6日龄至1月龄婴儿的第二营养组合物A2，或者是用于0至4日龄婴儿的第一营养组合物A1以及用于5日龄至1月龄婴儿的第二营养组合物A2，或者是用于0至3日龄婴儿的第一营养组合物A1以及用于4日龄至1月龄婴儿的第二营养组合物A2。

优选的是，根据婴儿的年龄为营养组合物A1和A2中的每一种选择HBO的量，更优选地其中对所述HBO的量进行选择，使得营养组合物A1和A2中存在的HBO的量彼此不同。特别优选的是，为营养组合物A1和A2中的每一种选择HBO的量，使得为营养组合物A1选择的HBO的量超过为营养组合物A2选择的HBO的量。

对于营养组合物A1，选择的HBO的量可以为组合物的5000至10000mg、优选5000至8000mg。对于营养组合物A2，选择的HBO的量可以为组合物的1000至5000mg、优选1500至4000mg、更优选2000至3673mg、甚至更优选3000至3632mg、最优选为3590mg。

在根据第六方面的方法的另一个具体实施方案中，制备用于0至1月龄婴儿的至少一种营养组合物A的步骤包括制备三种营养组合物A。优选地，这三种营养组合物A是用于0至5日龄婴儿的第一营养组合物A1、用于6至15日龄婴儿的第二营养组合物A2以及用于1月龄内其余时间段(即，16日龄至30或31日龄)的婴儿的第三营养组合物A3。这些营养组合物A1、A2和A3优选包含人乳寡糖(HMO)，其中优选地，每种营养组合物A1、A2和A3中存在的HBO的量根据婴儿的年龄进行选择。更优选地，营养组合物A1、A2和A3中存在的HBO的量彼此不同。特别优选的是，营养组合物A1中存在的HBO的量超过营养组合物A2中存在的HBO的量，营养组合物A2中存在的HBO的量超过营养组合物A3中存在的HBO的量。所述第一营养组合物A1可优选包含的HBO的量为组合物的5000至10000mg、更优选5000至8000mg。第二营养组合物A2可优选包含的HBO的量为组合物的1000至5000mg、优选1500至4000mg、更优选2000至3673mg、甚至更优选3000至3632mg、最优选为3590mg。第三营养组合物A3可优选包含的HBO的量为组合物的500至4500mg、优选1000至4000mg、更优选2000至3500mg、更优选3000至3500mg。

在根据第六方面的方法的另一个优选实施方案中，在所述组合物的制备期间将所选的量的HMO掺入相应的营养组合物中，优选通过将HMO与蛋白质源、碳水化合物源和脂肪源混合在一起而实现。

在根据第六方面的方法的另一个优选实施方案中，通过在第一步骤中制备所述组合物，并在第二步骤中将HMO加入已制备的组合物中，从而将所选的量的HMO掺入相应的营养组合物中。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及根据第六方面的方法，其中HMO选自天然存在于人类母乳中的HMO。

特别优选的是，HMO选自“唾液酸化寡糖”、“岩藻糖基化寡糖”、“N-乙酰化寡糖”或它们的任何混合物。甚至更优选地，HMO选自2'岩藻糖基乳糖(2'FL、2FL或2-FL)、3'唾液酸乳糖(3'SL、3SL或3-SL)、6'唾液酸乳糖(6'SL、6SL或6-SL)、乳糖-N-新四糖(LNnT)、乳糖-N-四糖(LNT)或它们的任何组合。

同样特别优选的是，为根据第六方面的按年龄定制的营养组合物体系的营养组合物选择的2'岩藻糖基乳糖(2'FL、2FL或2-FL)、3'唾液酸乳糖(3'SL、3SL或3-SL)、6'唾液酸乳糖(6'SL、6SL或6-SL)、乳糖-N-新四糖(LNnT)和乳糖-N-四糖(LNT)中每一种的含量为每升组合物50至5000mg、更优选为组合物的70至4000mg、80至3000mg、95至2000mg、100至1700mg、125至1400mg、130至1300mg、150至920mg、190至900mg、200至800mg、205至650mg、231至600mg、239至550mg、240至540mg、250至500mg、255至400mg、280至350mg、或者300mg。

在根据第六方面的方法的另一个优选实施方案中，为营养组合物选择的2'岩藻糖基乳糖的含量为每升组合物500至5000mg、优选800至4000mg、900至2000mg、920至1700mg、949至1520mg、980至1500mg、1000至1484mg、1000至1450mg、1200至1300mg、或1206至1210mg。

在根据第六方面的方法的另一个优选实施方案中，为营养组合物选择的3'唾液酸乳糖的含量为每升组合物150至280mg、优选190至250mg、200至240mg、205至231mg、210至230mg、211至225mg、或215至220mg。

在根据第六方面的方法的另一个优选实施方案中，为营养组合物选择的6'唾液酸乳糖的含量为每升组合物80至650mg、优选100至600mg、125至550mg、130至540mg、135至530mg、150至500mg、180至450mg、200至350mg、250至300mg、270至280mg、或272至275mg。

在根据第六方面的方法的另一个优选实施方案中，为营养组合物选择的乳糖-N-新四糖的含量为每升组合物50至350mg、优选70至280mg、80至255mg、95至239mg、100至220mg、110至200mg、120至180mg、130至165mg、或148至150mg。

在根据第六方面的方法的另一个优选实施方案中，为营养组合物选择的乳糖-N-四糖的含量为每升组合物200至4000mg、更优选250至3000mg、300至1400mg、400至1300mg、490至1215mg、500至1138mg、504至1060mg、515至1000mg、600至850mg、700至800mg、730至750mg、或735至741mg。

在根据第六方面的方法的另一个优选实施方案中，为所述至少一种营养组合物A选择的2'岩藻糖基乳糖的含量为每升组合物500至5000mg、优选900至4000mg、更优选1000至2000mg、甚至更优选1300至1700mg、甚至更优选1450至1520mg、最优选为1484mg。

在根据第六方面的方法的另一个优选实施方案中，为所述至少一种营养组合物B选择的2'岩藻糖基乳糖的含量为每升组合物1000至1500mg、优选1100至1300mg、更优选1200至1210mg、最优选为1206mg。

在根据第六方面的方法的另一个优选实施方案中，为所述至少一种营养组合物C选择的2'岩藻糖基乳糖的含量为每升组合物800至1200mg、优选900至1000mg、更优选920至980mg、最优选为949mg。

在根据第六方面的方法的另一个优选实施方案中，为所述至少一种营养组合物A选择的3'唾液酸乳糖的含量为每升组合物200至280mg、优选210至250mg、更优选225至240mg、最优选为231mg。

在根据第六方面的方法的另一个优选实施方案中，为所述至少一种营养组合物B选择的3'唾液酸乳糖的含量为每升组合物150至250mg、优选190至230mg、更优选200至225mg、最优选为211mg。

在根据第六方面的方法的另一个优选实施方案中，为所述至少一种营养组合物C选择的3'唾液酸乳糖的含量为每升组合物150至250mg、优选180至220mg、更优选200至210mg、最优选为205mg。

在根据第六方面的方法的另一个优选实施方案中，为所述至少一种营养组合物A选择的6'唾液酸乳糖的含量为每升组合物450至650mg、优选500至600mg、更优选530至550mg、最优选为540mg。

在根据第六方面的方法的另一个优选实施方案中，为所述至少一种营养组合物B选择的6'唾液酸乳糖的含量为每升组合物200至350mg、优选250至300mg、更优选270至280mg、最优选为275mg。

在根据第六方面的方法的另一个优选实施方案中，为所述至少一种营养组合物C选择的6'唾液酸乳糖的含量为每升组合物80至180mg、优选100至150mg、更优选125至135mg、最优选为130mg。

在根据第六方面的方法的另一个优选实施方案中，为所述至少一种营养组合物A选择的乳糖-N-新四糖的含量为每升组合物150至350mg、优选200至280mg、更优选220至255mg、最优选为239mg。

在根据第六方面的方法的另一个优选实施方案中，为所述至少一种营养组合物B选择的乳糖-N-新四糖的含量为每升组合物100至200mg、优选120至180mg、更优选130至165mg、最优选为148mg。

在根据第六方面的方法的另一个优选实施方案中，为所述至少一种营养组合物C选择的乳糖-N-新四糖的含量为每升组合物50至150mg、优选70至120mg、更优选80至110mg、最优选为95mg。

在根据第六方面的方法的另一个优选实施方案中，为所述至少一种营养组合物A选择的乳糖-N-四糖的含量为每升组合物600至4000mg、优选700至3000mg、更优选800至1400mg、甚至更优选1000至1300mg、甚至更优选1060至1215mg、最优选为1138mg。

在根据第六方面的方法的另一个优选实施方案中，为所述至少一种营养组合物B选择的乳糖-N-四糖的含量为每升组合物500至1000mg、优选600至850mg、更优选730至750mg、最优选为741mg。

在根据第六方面的方法的另一个优选实施方案中，为所述至少一种营养组合物C选择的乳糖-N-四糖的含量为每升组合物300至700mg、优选400至600mg、更优选490至515mg、最优选为504mg。

在第七方面，本发明涉及婴儿营养方案，其包括在婴儿出生后0至1个月内用至少一种营养组合物A喂养婴儿，在所述婴儿出生后1个月至2个月内用至少一种营养组合物B喂养所述婴儿，其中营养组合物A和B包含人乳寡糖(HMO)，并且其中所述营养组合物A和所述营养组合物B中存在的HBO的量彼此不同。

在一个优选实施方案中，根据第七方面的婴儿营养方案还包括在所述婴儿出生2个月至4个月内用至少一种营养组合物C喂养所述婴儿，优选其中所述至少一种营养组合物C包含人乳寡糖(HMO)，更优选其中营养组合物A、B和C中存在的HBO的量彼此不同。

在另一个优选实施方案中，根据第七方面的婴儿营养方案还包括在所述婴儿出生4个月以后用至少一种营养组合物D和任选的任何其他营养组合物E、F、G、H、I等喂养所述婴儿。此外，该至少一种营养组合物D和任选的其他营养组合物(E、F等)可包含HMO，其中所述至少一种组合物D和任选的其他营养组合物(E、F等)中存在的HBO的量优选不同于营养组合物A、B和C中存在的HBO的量。

在另一个优选实施方案中，根据第七方面的婴儿营养方案包括在婴儿出生后0至1个月内用两种营养组合物A喂养婴儿。优选地，所述两种营养组合物A可以是用于0至3-7日龄婴儿的第一营养组合物A1，以及用于1月龄内其余时间段的第二营养组合物A2。例如，所述两种营养组合物A可以是用于0至7日龄婴儿的第一营养组合物A1以及用于8日龄至1月龄婴儿的第二营养组合物A2，或者是用于0至6日龄婴儿的第一营养组合物A1以及用于7日龄至1月龄婴儿的第二营养组合物A2，或者是用于0至5日龄婴儿的第一营养组合物A1以及用于6日龄至1月龄婴儿的第二营养组合物A2，或者是用于0至4日龄婴儿的第一营养组合物A1以及用于5日龄至1月龄婴儿的第二营养组合物A2，或者是用于0至3日龄婴儿的第一营养组合物A1以及用于4日龄至1月龄婴儿的第二营养组合物A2。这些营养组合物A1和A2可包含人乳寡糖(HMO)，其中优选地，每种营养组合物A1和A2中存在的HBO的量根据婴儿的年龄进行选择。更优选地，营养组合物A1和A2中存在的HBO的量彼此不同，最优选地，营养组合物A1中存在的HBO的量超过营养组合物A2中存在的HBO的量。

在另一个具体实施方案中，根据第七方面的婴儿营养方案包括在婴儿出生后0至1个月内用三种营养组合物A喂养婴儿。优选地，所述三种营养组合物A可以是用于0至5日龄婴儿的第一营养组合物A1、用于6至15日龄婴儿的第二营养组合物A2以及用于1月龄内其余时间段(即，16日龄至30或31日龄)的婴儿的第三营养组合物A3。这些营养组合物A1、A2和A3优选包含人乳寡糖(HMO)，其中优选地，每种营养组合物A1、A2和A3中存在的HBO的量根据婴儿的年龄进行选择。更优选地，营养组合物A1、A2和A3中存在的HBO的量彼此不同。特别优选的是，营养组合物A1中存在的HBO的量超过营养组合物A2中存在的HBO的量，营养组合物A2中存在的HBO的量超过营养组合物A3中存在的HBO的量。所述第一营养组合物A1可优选包含的HBO的量为组合物的5000至10000mg、更优选5000至8000mg。第二营养组合物A2可优选包含的HBO的量为组合物的1000至5000mg、优选1500至4000mg、更优选2000至3673mg、甚至更优选3000至3632mg、最优选为3590mg。第三营养组合物A3可优选包含含量为每升组合物500至4500mg、优选1000至4000mg、更优选2000至3500mg、更优选3000至3500mg的HMO。

在一个特别优选的实施方案中，根据第七方面的婴儿营养方案的营养组合物A(例如，A1、A2、A3)、B、C、D、E、F等分别对应于根据本发明的第一方面的营养组合物A(例如，A1、A2、A3)、B、C、D、E、F等。

本发明的其他方面和实施方案在下文中描述。

在第八方面，本发明涉及用于向婴儿提供营养的方法。该方法可包括：

-在婴儿出生后0至1个月内用至少一种营养组合物A喂养婴儿，

-在所述婴儿出生1个月至2个月内用至少一种营养组合物B喂养所述婴儿；

其中营养组合物A和B包含HMO，并且其中所述营养组合物A和B中存在的HBO的量彼此不同。

该方法还可包括：

-在所述婴儿出生2个月至4个月内用至少一种营养组合物C喂养所述婴儿；

优选其中所述至少一种营养组合物C包含HMO；

并且更优选其中营养组合物A、B和C中存在的HBO的量彼此不同。

附图说明

图1A示出了人乳中HMO随时间不断进化的浓度，以mg表示。

图1B示出了人乳中HMO随时间不断进化的浓度，以mg表示。

图2示出了产后1、2和4个月的人母乳中2'岩藻糖基乳糖浓度的汇总统计结果。

图3示出了产后1、2和4个月的人母乳中3'唾液酸乳糖浓度的汇总统计结果。

图4示出了产后1、2和4个月的人母乳中乳糖-N-新四糖浓度的汇总统计结果。

图5示出了产后1、2和4个月的人母乳中6'唾液酸乳糖浓度的汇总统计结果。

图6示出了产后1、2和4个月的人母乳中乳糖-N-四糖浓度的汇总统计结果。

具体实施方式

本发明提供了用于婴儿的按年龄定制的营养组合物体系。

在本发明的上下文中，术语“婴儿”是指年龄未满12个月的儿童。

表述“在0至1个月之间”、“0至1个月”、“从出生起至1个月之间”、“从出生起至1个月”可互换使用。

营养组合物

如本文所用，表述“组合物”、“本发明的组合物”、“营养组合物”和“本发明的营养组合物”旨在是指在本发明的按年龄定制的营养组合物体系中所包含的营养组合物。

在本发明的上下文中，术语“营养组合物”是指向个体提供营养益处并且可以由人或动物安全食用的任何种类的组合物。所述营养组合物可以是固体、半固体或液体形式，并且可包含一种或多种常量营养素、微量营养素、食品添加剂、水等。例如，营养组合物可包含以下常量营养素：蛋白质源、脂质源、碳水化合物源以及它们的任何组合。此外，营养组合物可包含以下微量营养素：维生素、矿物质、纤维、植物化学物质、抗氧化剂、益生元、益生菌以及它们的任何组合。该组合物还可包含食品添加剂，例如稳定剂(以固体形式提供时)或乳化剂(以液体形式提供时)。

营养组合物通常含有蛋白质源。蛋白质含量可以为1.6至3g/100kcal，例如小于2.0g/100kcal，例如1.8至2g/100kcal，或者小于1.8g/100kcal。

只要满足必需氨基酸含量的最低要求并确保有利生长，蛋白质的类型被认为对本发明无关紧要。因此，可使用基于乳清、酪蛋白以及它们的混合物的蛋白质源，也可使用基于大豆的蛋白质源。就所关注的乳清蛋白而言，蛋白质源可基于酸乳清或甜乳清或它们的混合物，并且可包含任何所需比例的α-乳白蛋白和β-乳球蛋白。在一些有利的实施方案中，蛋白质源以乳清为主(即多于50％的蛋白质来自乳清蛋白，例如60％或70％)。

该蛋白质可为完整的或水解的，或为完整蛋白质和水解蛋白质的混合物。所谓术语“完整的”是指蛋白质的主要部分是完整的，即分子结构未发生改变，例如至少80％的蛋白质未发生改变，例如至少85％的蛋白质未发生改变，优选地，至少90％的蛋白质未发生改变，甚至更优选地，至少95％的蛋白质未发生改变，例如至少98％的蛋白质未发生改变。在一个具体实施方案中，100％的蛋白质未发生改变。

术语“水解的”是指在本发明的上下文中，蛋白质被水解或分解成它的组成氨基酸。

该蛋白质可以是完全水解或部分水解的。例如，对于被认为处于发生牛乳变应性风险的婴儿或幼儿而言，提供部分水解的蛋白质(水解程度在2％与20％之间)可能是可取的。如果需要水解的蛋白质，则可根据需要并且如本领域已知的那样进行水解过程。例如，可通过在一个或多个步骤中对乳清级分进行酶法水解来制备乳清蛋白水解物。如果用作原料的乳清级分基本上不含乳糖，则发现该蛋白质在水解过程中经受少得多的赖氨酸封闭。这使得能够将赖氨酸封闭的程度从约15重量％的总赖氨酸降至低于约10重量％的赖氨酸；例如约7重量％的赖氨酸，这大大地提高了蛋白质源的营养质量。

在本发明的一个实施方案中，至少70％的蛋白质被水解，优选地，至少80％的蛋白质被水解，例如至少85％的蛋白质被水解，甚至更优选地，至少90％的蛋白质被水解，例如至少95％的蛋白质被水解，尤其是至少98％的蛋白质被水解。在一个具体实施方案中，100％的蛋白质被水解。在一个具体的实施方案中，组合物的蛋白质是水解的、完全水解的或部分水解的。蛋白质的水解程度(DH)可介于8和40之间、或介于20和60之间、或介于20和80之间，或大于10、20、40、60、80或90。

在一个具体实施方案中，营养组合物是低变应原性营养组合物。

营养组合物通常含有碳水化合物源。这在本发明的营养组合物为婴儿配方食品的情况下是特别优选的。在这种情况下，尽管碳水化合物的优选来源之一是乳糖，但可使用婴儿配方食品中常用的任何碳水化合物来源，例如乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、淀粉以及它们的混合物。

营养组合物通常含有脂质源。这在本发明的营养组合物为婴儿配方食品的情况下是特别相关的。在这种情况下，脂质源可以是适合用于婴儿配方食品中的任何脂质或脂肪。一些合适的脂肪源包括棕榈油、高油酸向日葵油和高油酸红花油。也可加入必需脂肪酸亚油酸和α-亚麻酸，以及少量包含大量预先形成的花生四烯酸和二十二碳六烯酸的油，例如鱼油或微生物油。脂肪源中n-6脂肪酸与n-3脂肪酸的比率可为约5:1至约15:1，例如约8:1至约10:1。

营养组合物还可包含据悉日常饮食中必不可少并且人体大量需求以满足营养需要的一切维生素和矿物质。已确定某些维生素和矿物质的最低需求量。矿物质、维生素和任选地存在于本发明组合物中的其他营养物质的例子包括维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素E、维生素K、维生素C、维生素D、叶酸、肌醇、烟酸、生物素、泛酸、胆碱、钙、磷、碘、铁、镁、铜、锌、锰、氯、钾、钠、硒、铬、钼、牛磺酸和左旋肉碱。矿物质通常以盐的形式添加。特定矿物质和其他维生素的存在和量将根据适用人群而有所不同。

如果需要，营养组合物可含有乳化剂和稳定剂，例如大豆卵磷脂、柠檬酸单和双甘油酯等。

营养组合物可含有益生菌。术语“益生菌”是指对宿主的健康或良好状态具有有益效果的微生物细胞制剂或微生物细胞成分。(Salminen S,Ouwehand A.Benno Y.et al.“Probiotics:how should they be defined”Trends Food Sci.Technol.1999:10 107-10(Salminen S、Ouwehand A.、Benno Y.等人，“为益生菌下定义的方法”，《食品科学与技术趋势》，1999年，第10卷，第107-110页))。微生物细胞一般为细菌或酵母。

最常用的益生菌微生物主要是以下属的细菌和酵母：乳酸杆菌属(Lactobacillus)物种、链球菌属(Streptococcus)物种、肠球菌属(Enterococcus)物种、双歧杆菌属(Bifidobacterium)物种和酵母属(Saccharomyces)物种。在一些具体实施方案中，益生菌是益生菌菌株。在一些具体实施方案中，其具体为双歧杆菌和/或乳酸杆菌。

合适的益生菌菌株包括可以商品名LGG得自芬兰维利奥公司(Valio Oy)的鼠李糖乳杆菌ATCC 53103、鼠李糖乳杆菌CGMCC 1.3724、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)CNCM I-2116、约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)CNCM I-1225、由新西兰布利斯技术有限公司(BLIS Technologies Limited)以商品名KI2出售的唾液链球菌(Streptococcus salivarius)DSM 13084、由丹麦科汉森公司(Christian Hansen company)以商品名Bb 12特别出售的乳双歧杆菌CNCM 1-3446、由日本森永乳业株式会社(Morinaga Milk Industry Co.Ltd.)以商品名BB536出售的长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)ATCC BAA-999、由丹尼斯克公司(Danisco)以商品名Bb-03出售的短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、由森永(Morinaga)以商品名M-16V出售的短双歧杆菌、由宝洁公司(Procter&Gamble Co.)以商品名Bifantis出售的婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)，以及由拉曼集团罗塞尔研究院(Lallemand,Institut Rosell)以商品名R0070出售的短双歧杆菌。

营养组合物以干重计每g可包含10e3至10e12cfu的益生菌菌株，更优选地包含介于10e7和10e12cfu之间、例如介于10e8和10e10cfu之间的益生菌菌株。

在一个实施方案中，益生菌是活的。在另一个实施方案中，益生菌是非复制的或失活的。在一些其他实施方案中，可同时存在活的益生菌和失活的益生菌。

除此前提到的人乳寡糖外，营养组合物还可包含至少一种不易消化的寡糖(例如，益生元)。益生元的示例包括某些寡糖，例如低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)和/或牛乳衍生寡糖(BMO)。其含量通常介于组合物重量的0.3％和10％之间。其含量可以为2至8g重构营养组合物(例如，重构的配方食品)。

营养组合物可以呈营养产品、优选食品、营养补充剂、全餐、全营养配方食品、药物制剂，功能性食品、饮料产品以及它们的组合的形式。

在一个具体实施方案中，营养组合物是“合成营养组合物”(即，非母乳)。表述“合成组合物”是指采用化学和/或生物方法制得的混合物，该混合物的化学性质可能与哺乳动物乳汁中天然存在的混合物相同。

最优选地，本发明的营养组合物呈适于婴儿需求的营养产品例如婴儿配方食品的形式。

在本发明的上下文中，表述“婴儿配方食品”是指专用于婴儿在出生后头12个月期间的特定营养用途的营养产品，其满足所述婴儿的营养需求。应当了解，婴儿配方食品可以是人乳的完全或部分替代品，即，可以单独使用婴儿配方食品喂养婴儿，也可以将婴儿配方食品用作人乳的补充。有关婴儿配方食品的更多详细信息，请参见有关婴儿配方食品和较大婴儿配方食品的2006年12月22日公布的欧盟指令2006/141/EC和/或1991年5月14日公布的91/321/EEC中的第1.2(c)条。表述“婴儿配方食品”包括“一段婴儿配方食品”(即，专用于婴儿在出生后头四个月期间的特定营养用途的食品)和“后续配方食品”(即，专用于超过四个月大的婴儿的特定营养用途并且构成此类人的逐渐多样化饮食中的主要液体成分的食品)。

营养组合物体系

如本文进一步所用，术语“营养组合物体系”涉及根据本发明的至少两种单独的营养组合物的选择或范围。

例如，营养组合物体系可以呈包括至少两种单独营养产品的营养产品范围或一系列营养产品的形式，其中所述范围的每种营养产品包含根据本发明的单独营养组合物。

优选地，本发明的营养组合物体系涉及营养产品系列，其中所述营养产品是婴儿配方食品。这些婴儿配方食品可以配制备使得它们可提供人乳的完全或部分替代品。

人乳寡糖(HMO)

术语“HMO”是指人乳寡糖。这些碳水化合物对于消化酶水解高度耐受，这表明其表现的重要功能可能不与其热值直接相关。本领域已特别指出，这些碳水化合物在婴儿和幼儿的早期发育(例如，免疫系统成熟)过程中发挥关键作用。在人乳中发现了许多不同种类的HMO。每种寡糖的结构都以葡萄糖、半乳糖、唾液酸(N-乙酰神经氨酸)、岩藻糖和/或N-乙酰基葡糖胺与这些分子间各式各样的键的组合为基础，因此人乳含有大量种类各不相同的寡糖，迄今已鉴定出逾130种寡糖结构。几乎所有寡糖的还原端都有乳糖分子，且非还原端的末端位置都由唾液酸和/或岩藻糖(如果有的话)占据。HMO可以呈酸性(例如，含带电唾液酸的寡糖)，也可以呈中性(例如，岩藻糖基化寡糖)。

本发明的营养组合物体系中所包含的HMO优选是“唾液酸化寡糖”、“岩藻糖基化寡糖”、“N-乙酰化寡糖”或它们的任何混合物。

“唾液酸化寡糖”是含带电唾液酸的寡糖，即含唾液酸残基的寡糖。这种寡糖呈酸性。一些例子为3-SL(3'-唾液酸乳糖)和6-SL(6'-唾液酸乳糖)。它们可采用色谱技术或过滤技术从天然来源(例如动物乳汁)中隔离。或者，也可利用特殊的唾液酸转移酶和/或唾液酸酶，采用生物技术手段制得唾液酸化寡糖，其中生物技术手段包括基于酶(重组酶或天然酶)的发酵技术、化学合成或微生物发酵技术。在后一种情况下，微生物可表达其天然酶和底物，也可经工程改造产生相应的底物和酶。可使用单一微生物培养物或混合培养物。可以最初具有任意聚合度(DP)的受体底物为起始物，逐步聚合(从DP＝1开始)形成唾液酸化寡糖。或者，可由乳糖和游离N'-乙酰神经氨酸(唾液酸)通过化学合成制得唾液酸乳糖。唾液酸乳糖也可从(例如)日本协和发酵工业株式会社(Kyowa Hakko Kogyo)商购获得。

“岩藻糖基化寡糖”是含岩藻糖残基的寡糖。这种寡糖呈中性。一些实施例为2-FL(2'岩藻糖基乳糖)、3-FL(3-岩藻糖基乳糖)、二岩藻糖基乳糖、乳糖-N-岩藻戊糖(例如，乳糖-N-岩藻戊糖I、乳糖-N-岩藻戊糖II、乳糖-N-岩藻戊糖III、乳糖-N-岩藻戊糖V)、乳糖-N-岩藻己糖、乳糖-N-二岩藻己糖I、岩藻糖基乳糖-N-己糖、岩藻糖基乳糖-N-新己糖、二岩藻糖基乳糖-N-己糖I、二岩藻糖基乳糖-N-新己糖II，以及这些物质的任意组合。在一个优选实施方案中，其为2-FL。可采用层析技术或过滤技术从天然来源(例如动物乳汁)中分离出岩藻糖基化寡糖。或者，也可利用特殊的岩藻糖基转移酶和/或岩藻糖苷酶，采用生物技术手段制得岩藻糖基化寡糖，其中生物技术手段包括基于酶(重组酶或天然酶)的发酵技术、或微生物发酵技术。在采用生物技术手段的情况下，微生物可表达其天然酶和底物，或者可被工程改造成能够产生相应的底物和酶。可使用单一微生物培养物和/或混合培养物。可以最初具有任意聚合度(DP)的受体底物为起始物，逐步聚合(从DP＝1开始)形成岩藻糖基化寡糖。或者，可以乳糖和游离岩藻糖为原料，化学合成岩藻糖基化寡糖。岩藻糖基化寡糖也可从(例如)日本协和发酵工业株式会社(Kyowa,Hakko,Kogyo)购得。

表述“N-乙酰化寡糖”涵盖“N-乙酰氨基乳糖苷”和“包含N-乙酰氨基乳糖苷的寡糖”。这种寡糖是包含N-乙酰氨基乳糖苷残基的中性寡糖。合适的例子为LNT(乳糖-N-四糖)和LNnT(乳糖-N-新四糖)。它们可采用酶转移法，即使用糖基转移酶将供体部分的糖单元转移到受体部分来化学合成，如例如美国专利No.5,288,637和WO 96/10086中所述。或者，它们可以通过将游离的或与寡糖(例如，乳果糖)结合的酮-己糖(例如，果糖)化学转化成N-乙酰己糖胺或包含N-乙酰己糖胺的寡糖来制备，如Wrodnigg,T.M.；Stutz,A.E.(1999)Angew.Chem.Int.Ed.38:827-828(Wrodnigg,T.M.、Stutz,A.E.，1999年，《应用化学国际版》(德国)，第38卷，第827-828页)中所述。然后可将用这种方式制得的N-乙酰氨基乳糖苷转移到作为受体部分的乳糖。

本发明的营养组合物中所包含的人乳寡糖(HMO)的总量优选在组合物的500至10000mg、更优选1000至8000mg、1500至5000mg、1800至4000mg、1863至3673mg、1883至3632mg、1902至3590mg、2000至3500mg、2500至3000mg、或2558至2602mg的范围内。

优选地，本发明的营养组合物中所包含的HMO选自天然存在于人类母乳中的HMO。这样的HMO的示例包括2'岩藻糖基乳糖(2'FL、2FL或2-FL)、3'唾液酸乳糖(3'SL、3SL或3-SL)、6'唾液酸乳糖(6'SL、6SL或6-SL)、乳糖-N-新四糖(LNnT)、乳糖-N-四糖(LNT)。

2'岩藻糖基乳糖可以每升组合物为500至5000mg含量存在于本发明的营养组合物中。优选地，所述营养组合物中2'岩藻糖基乳糖存在的含量可为组合物的800至4000mg、900至2000mg、920至1700mg、949至1520mg、980至1500mg、1000至1484mg、1000至1450mg、1200至1300mg、或1206至1210mg。

3'唾液酸乳糖可以每升组合物为150至280mg含量存在于本发明的营养组合物中。优选地，所述营养组合物中3'唾液酸乳糖存在的含量可为组合物的190至250mg、200至240mg、205至231mg、210至230mg、211至225mg、或215至220mg。

6'唾液酸乳糖可以每升组合物为80至650mg含量存在于本发明的营养组合物中。优选地，所述营养组合物中6'岩藻糖基乳糖存在的含量可为组合物的100至600mg、125至550mg、130至540mg、135至530mg、150至500mg、180至450mg、200至350mg、250至300mg、270至280mg、或272至275mg。

3'-唾液酸乳糖(3'-SL)和6'-唾液酸乳糖(6'-SL)可以6:1至1:10、优选5.9:1至1.5:10、例如介于5.86:1和1.53:10之间的重量比包含在营养组合物中，例如以1:1的比例。在另一个具体实施方案中，3'-唾液酸乳糖(3'-SL)和6'-唾液酸乳糖(6'-SL)可以一定重量比包含在按年龄定制的营养组合物体系的营养组合物中，所述重量比可随时间推移发生进化，例如以与人类母乳中这种比例的进化类似的方式。例如，在所述至少一种营养组合物A中3'SL:6'SL之比可为1.53:10，然后3'SL的含量可以在组合物B、C和任何其它组合物(D、E、F...)中逐渐增大(并且因此3'SL:6'SL之比也逐渐增大)。

乳糖-N-新四糖可以每升组合物为50至350mg含量存在于本发明的营养组合物中。优选地，所述营养组合物中乳糖-N-新四糖存在的含量可为组合物的70至280mg、80至255mg、95至239mg、100至220mg、110至200mg、120至180mg、130至165mg、或148至150mg。

乳糖-N-四糖可以每升组合物为200至4000mg含量存在于本发明的营养组合物中。优选地，所述营养组合物中乳糖-N-四糖存在的含量可为组合物的250至3000mg、300至1400mg、400至1300mg、490至1215mg、500至1138mg、504至1060mg、515至1000mg、600至850mg、700至800mg、730至750mg、或735至741mg。

按年龄定制的营养组合物体系

本发明人首次开发了模拟人乳中HMO变化水平的营养组合物体系，根据此前的报道HMO在泌乳期内随时间而减少。具体地讲，本发明的这种新型营养组合物体系提供了独特的方法，用于模拟在婴儿发育的早期阶段、即在婴儿出生后的头几天、几周和几个月内HMO水平的降低。

因此，优选地，本发明的各营养组合物中存在的HBO的量彼此不同。

具体地讲，本发明的按年龄定制的营养组合物体系包含至少一种用于0至1月龄的婴儿的营养组合物A，以及至少一种用于1月龄以上且至多2月龄的婴儿的营养组合物B，其中所述营养组合物A和所述营养组合物B中存在的HBO的量彼此不同。

由于人乳中HBO的量随时间降低，因此所述至少一种营养组合物A中存在的HBO的量优选地超过所述至少一种营养组合物B中存在的HBO的量。

在本发明的营养组合物体系的上下文中，表述“至少一种营养组合物”是指所述体系可包含特定营养组合物中的不止一种。例如，“至少一种营养组合物A”是指该体系可包含1至100、2至50、4至30、5至20、6至10种单独的组合物A，或1至10、1至8、1至6、1至4、1至3种单独的组合物A，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10种或更多种营养组合物A。相应地，“至少一种营养组合物B”是指该体系可包含例如1至100、2至50、4至30、5至20、6至10种单独的组合物B，或1至10、1至8、1至6、1至4、1至3种单独的组合物B，“至少一种营养组合物C”是指该体系可包含1至100、2至50、4至30、5至20、6至10种单独的组合物C，或1至10、1至8、1至6、1至4、1至3种单独的组合物C。相同的情况用于组合物A1、A2、A3、D、E、F等。

通常，每种营养组合物A和B中存在的HBO的量根据婴儿年龄进行选择。

例如，对所述至少一种营养组合物A中HBO的量进行选择，使得其反映出在母乳喂养的第一个月期间人乳中HMO的含量概况，并且因此特别适合于0至1月龄新生儿的营养需求。相应地，通常对所述至少一种营养组合物B中HBO的量进行选择，使得其反映出在母乳喂养的第二个月期间人乳中HMO的含量概况，并因此适合于1月龄以上且至多2月龄的婴儿的营养需求。

因此，按年龄定制的营养组合物体系适于发育中婴儿的HMO需求，并“在适当的时间”提供“适当浓度”的HMO。

当提及用于某一年龄段婴儿的营养组合物时，这可意味着：该营养组合物是按年龄定制的；该营养组合物满足该特定年龄段婴儿的需要；该营养组合物适应于该特定年龄段婴儿的需要；该营养组合物旨在施用给(或喂养或给予)该年龄段的婴儿；该营养组合物要向该年龄段的婴儿施用(或喂养或给予)，并且/或者将向该年龄段的婴儿施用(或喂养或给予)。

有利的是，使HMO剂量适应于给定年龄婴儿的需要的这一做法避免了HMO过量，从而降低了与那些配料相关联的副作用(诸如胃肠症状)的风险。此外，所述使HMO剂量随时间进行适应的这一做法使得这些化合物在整个婴儿期都能得到最佳供应，从而刺激婴儿在其出生后的头一年中健康发育。

优选地，本发明的按年龄定制的营养组合物体系还包含至少一种用于2月龄以上且至多4月龄的婴儿的含HMO营养组合物C。

通常，所述至少一种组合物C中存在的HBO的量与组合物A和B不同。

由于发现人乳中HBO的量在婴儿出生后的第二个月至第四个月进一步降低，因此所述至少一种组合物C中存在的HBO的量优选地低于所述至少一种营养组合物A和所述至少一种营养组合物B各自中存在的HBO的量。

跟营养组合物A和B中的情况一样，组合物C中存在的HBO的量优选地根据婴儿的年龄进行选择。通常，对所述量进行选择，使得其反映出在母乳喂养的第二个月直到第四个月的人乳中HMO的含量概况。因此，将第三营养组合物C纳入到本发明的按年龄定制的营养组合物体系中，可为该体系提供对于发育中婴儿不断进化的HMO需求的仍然增强的适应作用。

通常，用于0至1月龄婴儿的所述至少一种营养组合物A可包含：HBO的量为所述组合物的1000至10000mg，优选地1500至8000mg，更优选地2000至5000mg的HMO，甚至更优选地含量为所述组合物的3000至4000mg，甚至更优选地3590至3673mg，最优选地3632mg。

更具体地讲，所述至少一种组合物A可包含：2'岩藻糖基乳糖含量为每升组合物500至5000mg，优选地900至4000mg，更优选地1000至2000mg，甚至更优选地1300至1700mg，更优选地1450至1520mg，最优选地1484mg；3'唾液酸乳糖含量为每升组合物200至280mg，优选地210至250mg，更优选地225至240mg，最优选地231mg；6'唾液酸乳糖含量为每升组合物450至650mg，优选地500至600mg，更优选地530至550mg，最优选地540mg；乳糖-N-新四糖含量为每升组合物150至350mg，优选地200至280mg，更优选地220至255mg，最优选地239mg；和/或乳糖-N-四糖含量为每升组合物600至4000mg，优选地700至3000mg，更优选地800至1400mg，甚至更优选地1000至1300mg，甚至更优选地1060至1215mg，最优选地1138mg。

在优选的实施方案中，所述至少一种组合物A包含HMO共混物，该HMO共混物包含2'岩藻糖基乳糖、3'唾液酸乳糖、6'唾液酸乳糖、乳糖-N-新四糖和乳-N-四糖。特别优选地的是，该共混物包含上文针对组合物A所限定含量的2'岩藻糖基乳糖、3'唾液酸乳糖、6'唾液酸乳糖、乳糖-N-新四糖和乳-N-四糖。

此外，通常，用于1月龄以上且至多2月龄婴儿的所述至少一种营养组合物B可包含：以所述组合物含量计，HMO为1500至3500mg，优选地2000至3000mg，更优选地2558至2602mg，最优选地2580mg。

更具体地讲，所述至少一种组合物B可包含的2'岩藻糖基乳糖含量为每升组合物1000至1500mg，优选地1100至1300mg，更优选地1200至1210mg，最优选地1206mg；3'唾液酸乳糖含量为每升组合物150至250mg，优选地190至230mg，更优选地200至225mg，最优选地211mg；6'唾液酸乳糖含量为每升组合物200至350mg，优选地250至300mg，更优选地270至280mg，最优选地275mg；乳糖-N-新四糖含量为每升组合物100至200mg，优选地120至180mg，更优选地130至165mg，最优选地148mg；和/或乳糖-N-四糖含量为每升组合物500至1000mg，优选地600至850mg，更优选地730至750mg，最优选地741mg。

在优选的实施方案中，所述至少一种组合物B包含HMO共混物，该HMO共混物包含2'岩藻糖基乳糖、3'唾液酸乳糖、6'唾液酸乳糖、乳糖-N-新四糖和乳-N-四糖。特别优选地的是，该共混物包含上文针对组合物B所限定含量的2'岩藻糖基乳糖、3'唾液酸乳糖、6'唾液酸乳糖、乳糖-N-新四糖和乳-N-四糖。

在本发明的按年龄定制的营养组合物体系还包含用于2月龄以上且至多4月龄婴儿的含HMO营养组合物C的情况下，所述至少一种组合物C包含：按组合物C含量计，HMO为500至2500mg，优选地1500至2000mg，更优选地1863至1902mg，最优选地1883mg。

更具体地讲，所述至少一种组合物C可包含2'岩藻糖基乳糖含量为每升组合物800至1200mg，优选地900至1000mg，更优选地920至980mg，最优选地949mg；3'唾液酸乳糖含量为每升组合物150至250mg，优选地180至220mg，更优选地200至210mg，最优选地205mg；6'唾液酸乳糖含量为每升组合物80至180mg，优选地100至150mg，更优选地125至135mg，最优选地130mg；乳糖-N-新四糖含量为每升组合物50至150mg，优选地70至120mg，更优选地80至110mg，最优选地95mg；和/或乳糖-N-四糖含量为每升组合物300至700mg，优选地400至600mg，更优选地490至515mg，最优选地504mg。

在优选的实施方案中，所述至少一种组合物C包含HMO共混物，该HMO共混物包含2'岩藻糖基乳糖、3'唾液酸乳糖、6'唾液酸乳糖、乳糖-N-新四糖和乳-N-四糖。特别优选地的是，该共混物包含上文针对组合物C所限定含量的2'岩藻糖基乳糖、3'唾液酸乳糖、6'唾液酸乳糖、乳糖-N-新四糖和乳-N-四糖。

在另一个特别优选的实施方案中，本发明的按年龄定制的营养组合物体系分别包含第一营养组合物A、第二营养组合物B和第三营养组合物C。

还可存在用于4月龄以上婴儿的至少一种营养组合物D，以及任选的任何其他营养组合物E、F等。此外，该至少一种营养组合物D和任选的其他营养组合物(E、F等)可包含HMO，其中所述至少一种组合物D和任选的其他营养组合物(E、F等)中存在的HBO的量优选不同于营养组合物A、B和C中存在的HBO的量。

跟营养组合物A、B和C中的情况一样，所述至少一种组合物D中存在的HBO的量优选地根据婴儿的年龄进行选择。通常，对所述量进行选择，使得其反映出从母乳喂养的第四个月直到哺乳期结束的人乳中HMO的含量概况，并且优选地反映出母乳喂养的第四个月至母乳喂养的第5、6、7、8、9、10、11或第12个月的人乳中HMO的含量概况。

同样，每种任选的其他组合物E、F等中的存在的HBO的量优选地根据婴儿的年龄进行选择，并且通常使得其反映出从母乳喂养的第四个月直到哺乳期结束，更优选地从母乳喂养的第5个月直至第6、7、8、9、10、11或第12个月，最优选地从母乳喂养的第5至第12个月、第6至第11个月、第7至第10个月，或第8至第9个月的人乳中HMO的含量概况。

由于发现人乳中HBO的量从婴儿出生后第四个月至哺乳期结束(例如，直至母乳喂养的第6、7、8、9、10、11或第12个月)进一步降低，因此所述至少一种营养组合物D和任选地任何其他营养组合物E、F等中存在的HBO的量，低于其在营养组合物A、B和C中的任一种组合物中存在的含量。特别优选的是，所述至少一种营养组合物C中存在的HBO的量超过所述至少一种营养组合物D中存在的HBO的量。在本发明的按年龄定制的营养组合物体系还包含营养组合物E、F等的那些实施方案中，特别优选的是，所述至少一种营养组合物D中存在的HBO的量超过所述至少一种营养组合物E中存在的HBO的量，所述至少一种营养组合物E中存在的HBO的量超过所述至少一种营养组合物F中存在的HBO的量，等等。

将所述至少一种营养组合物D和任选的其他营养组合物(E、F等)纳入到本发明的按年龄定制的营养组合物体系中，可为该体系提供对于发育中婴儿不断进化的HMO需求的仍然增强的适应作用。

通过为0至1月龄的婴儿提供两种营养组合物A，即用于婴儿出生后的前3至前7天的第一营养组合物A1，以及用于直至出生后1个月的剩余时间的第二种营养组合物A2。来实现对这些需求更进一步的适应作用。

例如，本发明的营养组合物体系可包含用于0至7日龄婴儿的第一营养组合物A1，以及用于8日龄至1月龄婴儿的第二营养组合物A2。

或者，本发明的营养组合物体系可包含用于0至6日龄婴儿的第一营养组合物A1，以及用于7日龄至1月龄婴儿的第二营养组合物A2。

又或者，本发明的营养组合物体系可包含用于0至5日龄婴儿的第一营养组合物A1，以及用于6日龄至1月龄婴儿的第二营养组合物A2。

再或者，本发明的营养组合物体系可包含用于0至4日龄婴儿的第一营养组合物A1，以及用于5日龄至1月龄婴儿的第二营养组合物A2。

再或者，本发明的营养组合物体系可包含用于0至3日龄婴儿的第一营养组合物A1，以及用于4日龄至1月龄婴儿的第二营养组合物A2。

此外，本发明的营养组合物体系可包含用于0至2日龄婴儿的第一营养组合物A1，和用于3日龄至1月龄婴儿的第二营养组合物A2，或者包含用于0至1日龄婴儿的第一营养组合物A1，和用于2日龄至1月龄婴儿的第二营养组合物A2。

通常，营养组合物A1和A2均包含HMO，每种营养组合物A1和A2中存在的HBO的量根据婴儿年龄进行选择。

由于发现人乳中HBO的量从出生之日至出生后1个月降低，因此营养组合物A1和A2优选地其中存在的HBO的量彼此不同，并且通常使得营养组合物A1中存在的HBO的量超过营养组合物A2中存在的HBO的量。例如，所述第一营养组合物A1可包含的HMO含量为每升组合物5000至10000mg，优选地5000至8000mg，而第二营养组合物A2可包含的HMO含量为每升组合物1000至5000mg，优选地1500至4000mg，更优选地2000至3673mg，甚至更优选地3000至3632mg，最优选地3590mg。

在另一个具体实施方案中，本发明的营养组合物体系可包含用于0至5日龄婴儿的第一营养组合物A1、用于6至15日龄婴儿的第二营养组合物A2，以及用于1月龄内其余时间段(即，16日龄至30或31日龄)的婴儿的第三营养组合物A3。这些营养组合物A1、A2和A3优选包含人乳寡糖(HMO)，其中优选地，每种营养组合物A1、A2和A3中存在的HBO的量根据婴儿的年龄进行选择。更优选地，营养组合物A1、A2和A3中存在的HBO的量彼此不同。特别优选的是，营养组合物A1中存在的HBO的量超过营养组合物A2中存在的HBO的量，营养组合物A2中存在的HBO的量超过营养组合物A3中存在的HBO的量。所述第一营养组合物A1可优选包含的HMO含量为每升组合物5000至10000mg、更优选5000至8000mg。第二营养组合物A2可优选包含的HMO含量为每升组合物1000至5000mg、优选1500至4000mg、更优选2000至3673mg、甚至更优选3000至3632mg、最优选为3590mg。第三营养组合物A3可优选包含的HMO含量为每升组合物500至4500mg、优选1000至4000mg、更优选2000至3500mg、更优选3000至3500mg。

有利的是，这些营养组合物A(例如A1、A2、A3)、B、C、D、E、F等中的每一种包含HMO共混物，该HMO共混物包含上述给定量的2'岩藻糖基乳糖、3'唾液酸乳糖、6'唾液酸乳糖、乳糖-N-新四糖和乳-N-四糖。如此一来，由本发明的按年龄定制的营养组合物体系尽可能相近地再现了人乳中HMO水平随时间的进化。

通常，各种营养组合物A(例如A1、A2、A3)、B、C、D、E、F等呈婴儿配方食品的形式，其中这些婴儿配方食品可以是人乳的完全或部分替代品。

婴儿营养套盒

在另一个实施方案中，本发明的营养组合物体系可以是婴儿营养套盒的形式。优选地，所述套餐包括一组根据本发明的按年龄定制的营养组合物。

例如，这种套餐可包括一组本发明的营养组合物A，其数量足以将一名新生儿从出生喂养到1月龄。

作为另外一种选择或除此之外，该套餐可包括一组本发明的营养组合物B，其数量足以将一名婴儿从1月龄喂养至2月龄。

作为另外一种选择或除此之外，该套餐还可包括一组本发明的营养组合物C，其数量足以将一名婴儿从2月龄喂养至4月龄。

在一个优选的实施方案中，本发明的婴儿营养套盒包括如上定义的一组营养组合物A和一组营养组合物B的组合。甚至更优选地，所述套餐还包括一组如上定义的营养组合物C。因此，该婴儿营养套盒为婴儿提供了按年龄定制的营养组合物体系，其特别适合于0至4月龄婴儿的不断进化的营养需求。

该套餐还可包括一组本发明的营养组合物D，其数量足以将一名婴儿从4月龄喂养至5、6、7、8、9、10、11或12月龄。任选地，该套餐可包括足任何其他营养组合物E、F等，其数量足以将一名婴儿从四月龄喂养至6、7、8、9、10、11或12月龄，优选地从5月龄至12月龄，从6月龄至11月龄，从7月龄至10月龄，从8月龄至9月龄。

在一个具体实施方案中，本发明的婴儿营养套盒包含两种营养组合物A，即如上所述的第一营养组合物A1和第二营养组合物A2。

本发明的婴儿营养套盒中所包含的第一营养组合物A1含量可足以将一名婴儿从其出生喂养至出生后头3天至头7天，并且所述套餐中所包含的第二营养组合物A2含量可足以至出生后1个月的剩余时间内喂养所述婴儿。

在另一个具体实施方案中，本发明的婴儿营养组合物包含如上所述的三种营养组合物A，即用于0至5日龄婴儿的第一营养组合物A1、用于6至15日龄婴儿的第二营养组合物A2，以及用于1月龄内其余时间段(即，16日龄至30或31日龄)的婴儿的第三营养组合物A3。

通常，套餐中各种按年龄定制的营养组合物为婴儿配方食品的形式，其中这些婴儿配方食品可以是人乳的完全或部分替代品。

套餐中的一组按年龄定制的营养组合物可以按单剂量单元包装，优选地其中每个单剂量单元包含足量的营养组合物，以便在用水重构后制备单次施用量。

通常，所述单剂量单元包含10g至30g粉末状营养组合物，或者1mL至50mL营养组合物浓缩物。优选地，单剂量单元为胶囊形式。例如，WO2010/128051、WO2010/128031、WO2010/128028和WO2014/082924描述了合适的胶囊。胶囊可为一次性胶囊，配备有容纳在胶囊内的开启装置，利用该装置，可直接将复溶的配方食品从胶囊排入接收容器。接收容器可为(例如)婴儿奶瓶。WO2006/077259描述了一种使用胶囊分配婴儿营养组合物的方法。

在优选的实施方案中，胶囊可经特别设计，用于插入饮料制备机(例如婴儿配方食品制备机)中。合适的胶囊和机器在例如WO2012/034819、WO2012/062842、WO2012/104173和WO2012/146470中有所描述。

单次量单元还可为条状包装(泡罩包装)或小袋的形式。

若各种营养组合物为本发明所述婴儿营养套装的一部分，则可将其包装到多个单独的胶囊中，并且以装有足量胶囊的合装包的形式提供给消费者，以满足婴儿在一段时间(如一周或一个月)内的需求。

例如，该套餐可包括一定量的包含足量营养组合物A的单剂量单元，例如1至60、2至50、3至40、4至30、5至20、6至15、7至12或8至10个包含足量营养组合物A的单剂量单元。

作为另外一种选择或除此之外，该套餐可包括一定量的包含足量营养组合物B的单剂量单元，例如1至60、2至50、3至40、4至30、5至20、6至15、7至12或8至10个包含足量营养组合物B的单剂量单元。

作为另外一种选择或除此之外，该套餐还可包括一定量的包含足量营养组合物C的单剂量单元，例如1至60、2至50、3至40、4至30、5至20、6至15、7至12或8至10个包含足量营养组合物C的单剂量单元。

作为另外一种选择或除此之外，该套餐还可包括一定量的包含足量营养组合物A1的单剂量单元，例如1至60、2至50、3至40、4至30、5至20、6至15、7至12或8至10个包含足量营养组合物A1的单剂量单元。

作为另外一种选择或除此之外，该套餐还可包括一定量的包含足量营养组合物A2的单剂量单元，例如1至60、2至50、3至40、4至30、5至20、6至15、7至12或8至10个包含足量营养组合物A2的单剂量单元。

作为另外一种选择或除此之外，该套餐还可包括一定量的包含足量营养组合物A3的单剂量单元，例如1至60、2至50、3至40、4至30、5至20、6至15、7至12或8至10个包含足量营养组合物A3的单剂量单元。

作为另外一种选择或除此之外，该套餐还可包括一定量的单剂量单元，其包含上述量的足量营养组合物D或E或F等。

按年龄定制的营养组合物体系的使用方式

本发明的按年龄定制的营养组合物体系或本发明的婴儿营养套盒可具体用于喂养婴儿，从而向所述婴儿提供合适的营养。

包括一组本发明的按年龄定制的营养组合物的所述按年龄定制的营养组合物体系或婴儿营养套盒，其还可用于向婴儿提供健康益处。

例如，本发明的按年龄定制的营养组合物体系或婴儿营养套盒可以用于以下用途：治疗或预防腹泻、治疗或预防肠道不适、促进断奶、使免疫体系成熟、预防或控制过敏、减少以后生活中的心血管疾病、降低肥胖的风险、降低感染的风险、确保正常的生长曲线、改善或确保最佳认知、改善免疫功能和免疫防御，或预防上呼吸道感染如中耳炎或普通感冒。

用于制备用于婴儿的一组营养组合物的方法

本发明还涉及用于制备用于婴儿的一组营养组合物的方法。

在该方法的第一步骤中，制备至少一种营养组合物，其特别适于0至1月龄婴儿的营养需求(组合物A)。在同一步骤中，该方法包括制备至少一种其他营养组合物，其特别适于1月龄以上且至多2月龄婴儿的营养需求(组合物B)。

优选地是，在该方法的第一步骤中，制备至少一种另外的营养组合物，其特别适于2月龄以上且至多4月龄婴儿的营养需求(组合物C)。

该营养组合物可按任何合适的方式制备。例如，该营养组合物可通过将蛋白质源、碳水化合物源和脂肪源以合适的比例混合在一起而制备。如果使用乳化剂，则可将其包含在混合物中。此时可添加维生素和矿物质，但通常稍迟一会儿添加，以免热降解。可先将任何亲脂性维生素、乳化剂等物质溶解于脂肪来源中，再混合。然后可混入水(优选经过反渗透的水)，形成液体混合物。

随后可对液体混合物进行热处理，以降低细菌量。例如，可将液体混合物迅速加热到约80℃至约110℃范围内的温度，保持约5秒至约5分钟。这可通过蒸汽喷射或热交换器(例如板式热交换器)来进行。

然后可将液体混合物冷却到约60℃至约85℃，例如通过急速冷却的方法。接着可匀化液体混合物；例如分两个阶段进行，第一阶段在约7MPa至约40MPa下进行，第二阶段在约2MPa至约14MPa下进行。然后可将匀化的混合物进一步冷却，以便添加任何热敏组分，诸如维生素和矿物质。此时顺便将经匀化混合物的pH和固形物含量标准化。

可将匀化的混合物转移进合适的干燥装置(诸如喷雾干燥器或冷冻干燥器)，将其转变成粉末。该粉末应具有小于约3重量％的含水量。或者，将均质混合物进行浓缩。

在本制备方法的第二步骤中，根据婴儿的年龄，为营养组合物A和B中的每一种选择HBO的量。

在一个优选的实施方案中，该方法的第二步骤还包括根据婴儿的年龄为至少一种其他营养组合物C选择HBO的量。

在一个特别优选的实施方案中，为组合物A，B和C中的每一种选择HBO的量，使得这些营养组合物中存在的HBO的量彼此不同。

更优选地，为所述至少一种营养组合物A选择HBO的量，使其超过为所述至少一种营养组合物B所选择的HBO的量，并且任选地，为所述至少一种组合物B选择HBO的量，使其超过为所述至少一种营养组合物C所选择的HBO的量。

在一个实施方案中，本发明方法的第一步骤还包括制备至少一种另外的营养组合物，其特别适于4月龄以上婴儿的营养需求，例如适于4月龄至5、6、7、8、9、10、11或12月龄婴儿的营养需求(组合物D)。

在该实施方案中，该方法的第二步骤还可包括根据婴儿的年龄为所述至少一种另外的营养组合物D选择HBO的量，其中该量优选地不同于为组合物A、B和C中的每一种所选择的HBO的量，更优选地使得为组合物A、B和C中的每一种所选择的的量超过为营养组合物D所选择的量。

本发明方法的第一步骤还可包括制备另外的营养组合物，其特别适于4月龄以上婴儿的营养需求，优选地适于5至12月龄、6至11月龄、7至10月龄、8至9月龄婴儿的营养需求(组合物E、F等)。在这种情况下，该方法的第二步骤还可包括根据婴儿的年龄为其他营养组合物E、F等中的每一种选择HBO的量，其中这些含量优选地彼此不同，并且还不同于为组合物A、B、C和D各自所选择的HBO的量，更优选使得为组合物A、B、C和D各自所选择的HBO的量超过为营养组合物E选择的HBO的量，并且所述为组合物E选择的含量超过为营养组合物F选择的含量，并且所述为组合物F选择的量超过为营养组合物G等选择的量。

在另一个具体实施方案中，制备适于0至1月龄婴儿的营养需求的至少一种营养组合物(组合物A)的第一步骤包括制备两种不同的营养组合物，即特别适于前3至7日龄的婴儿(组合物A1)的营养需求的第一营养组合物，和特别适于直至1月龄的剩余时间内婴儿的营养需求的第二营养组合物(组合物A2)。

同样在该具体实施方案中，该方法的第二步骤还包括根据婴儿的年龄为营养组合物A1和A2中的每一种选择HBO的量，更优选地其中对所述HBO的量进行选择，使得营养组合物A1和A2中存在的HBO的量彼此不同。特别优选的是，为营养组合物A1和A2中的每一种选择HBO的量，使得为营养组合物A1选择的HBO的量超过为营养组合物A2选择的HBO的量。

更具体地讲，可为任何上述营养组合物以每升组合物为500至10000mg、优选地1000至8000mg、1500至5000mg或1800至4000mg的总量选择HMO。优选地，营养组合物中存在的HMO含量为每升组合物1863至3673mg、1883至3632mg、1902至3590mg、2000至3500mg、2500至3000mg、2558至2602mg或2580mg，具体取决于婴儿的年龄。

在本方法中，具体地讲，HMO可选自“唾液酸化寡糖”、“岩藻糖基化寡糖”、“N-乙酰化寡糖”或它们的任何混合物，并且优选地选自天然存在于母乳中的HMO，例如2'岩藻糖基乳糖(2'FL或2FL或2-FL)、3'唾液酸乳糖(3'SL或3SL或3-SL)、6'唾液酸乳糖(6'SL或6SL或6-SL)、乳躺-N-新四糖、乳糖-N-四糖(LNT)或它们的任何组合。

在本发明方法的第三步骤中，将在所述方法的第二步骤中所选择的量的HMO掺入相应的营养组合物中。

可通过干混合将HMO加入到在第一步骤中制备的粉末状营养组合物中。

或者，可在营养组合物制备期间的较早阶段加入HMO，例如通过与蛋白质源、碳水化合物源和脂肪源一起混合加入。技术人员能够确定何时将HMO掺入营养组合物中。

例如，在一个替代实施方案中，本发明的方法可包括第一步骤：根据0至1月龄的婴儿的特定HMO需求选择HBO的量，并根据1月龄至2月龄的婴儿的特定HMO需求选择HBO的量。

优选地，在该方法的第一步骤中，根据2月龄至4月龄的婴儿的特定HMO需求选择更多的HBO的量。

在该替代实施方案的第二步骤中，根据0至1月龄的婴儿的特定HMO需求选择的HBO的量与至少蛋白质源、碳水化合物源和脂肪源混合在一起，以提供用于0至1月龄的婴儿的营养组合物A。优选地，蛋白质源、碳水化合物源和脂肪源含量特别适于0至1月龄的婴儿的营养需求。

在相同的步骤中，根据1月龄至2月龄的婴儿的特定HMO需求选择的HBO的量与至少蛋白质源、碳水化合物源和脂肪源混合，以提供用于1月龄至2月龄的婴儿的营养组合物B。优选地，蛋白质源、碳水化合物源和脂肪源含量特别适于1月龄至2月龄的婴儿的营养需求。

优选地，相同的步骤中包括将根据2月龄至4月龄的婴儿的特定HMO需求选择的HBO的量与至少蛋白质源、碳水化合物源和脂肪源混合，以提供用于2月龄至4月龄的婴儿的营养组合物C。优选地，蛋白质源、碳水化合物源和脂肪源含量特别适于2月龄至4月龄的婴儿的营养需求。

任选地，替代实施方案的第一步骤还包括根据4月龄以上婴儿的特定HMO需求选择HBO的量，例如根据4月龄至5、6、7、8、9、10、11或12月龄的婴儿的特定HMO需求。然后，该方法的第二步骤包括将根据4月龄至5、6、7、8、9、10、11或12月龄的婴儿的特定HMO需求选择的HBO的量与至少蛋白质源、碳水化合物源和脂肪源混合，以提供用于4月龄至5、6、7、8、9、10、11或12月龄的婴儿的营养组合物D。优选地，蛋白质源、碳水化合物源和脂肪源含量特别适于4月龄至5、6、7、8、9、10、11或12月龄的婴儿的营养需求。

替代实施方案的第一步骤还可包括根据4月龄以上婴儿的特定HMO需求选择更多的HBO的量，优选地根据5至12月龄、6至11月龄、7至10月龄，或8至9月龄的婴儿的特定HMO需求。在这种情况下，该方法的第二步骤可进一步包括将每种选择的HBO的量与至少蛋白质源、碳水化合物源和脂肪源混合，以提供用于4月龄以上婴儿，优选地5至12月龄、6至11月龄、7至10月龄、8至9月龄的婴儿的任何其他营养组合物E、F等。优选地，蛋白质源、碳水化合物源和脂肪源含量特别适于具有相应年龄的婴儿的营养需求。

替代实施方案的第一步骤还可包括根据0至1月龄的婴儿的特定HMO需求选择两种不同的HBO的量。具体地讲，所述第一步骤可包括根据婴儿前3至7日龄时的特定HMO需求选择第一HBO的量，并根据剩余时期至1月龄的婴儿的特定HMO需求选择第二HBO的量。然后，在该实施方案的第二步骤中，根据前3至7日龄的婴儿的特定HMO需求选择的HBO的量与至少蛋白质源、碳水化合物源和脂肪源混合，以提供用于前3至7日龄之间的婴儿的营养组合物A1，并且根据剩余时期至1月龄的婴儿的特定HMO需求选择的HBO的量与至少一种蛋白质源、碳水化合物源和脂肪源混合，以提供用于剩余时间至1月龄的婴儿的营养组合物A2。优选地，蛋白质源、碳水化合物源和脂肪源含量分别特别适于前3至7日龄的婴儿以及剩余时间至1月龄的婴儿的营养需求。

可如上所述对营养组合物共混物进行进一步加工。例如，可将乳化剂、维生素、矿物质和水包含在共混物中以形成液体混合物。然后可如上所述对液体混合物进行热处理、冷却、均化和干燥或浓缩。

在该替代实施方案中，如本文所述，可根据婴儿的年龄选择HBO的量，优选地为本文所述含量。

最优选地，通过本发明方法制备的营养组合物A(例如A1、A2)、B、C、D、E等对应于根据本发明的按年龄定制的营养组合物体系的营养组合物A(例如A1、A2)、B、C、D、E等。

婴儿营养方案

本发明还涉及婴儿营养方案。婴儿营养方案包括在婴儿出生后0至1个月内用至少一种包含HMO的营养组合物A喂养婴儿。

婴儿营养方案还包括在婴儿出生1个月至2个月内用至少一种包含HMO的营养组合物B喂养同一婴儿。

优选地，组合物A和B中存在的HBO的量彼此不同。

有利地，婴儿营养方案还包括向出生2个月至4个月内用至少一种营养组合物C喂养同一婴儿，优选地，该营养组合物C也包含HMO。

同样优选地，营养组合物A、B和C中存在的HBO的量彼此不同，更优选地，使得所述至少一种营养组合物A中存在的HBO的量超过所述至少一种营养组合物B中存在的HBO的量，并且所述至少一种营养组合物B中存在的HBO的量超过所述至少一种营养组合物C中存在的HBO的量(如果适用)。

本发明的婴儿营养方案可进一步包括在婴儿出生4个月以后用至少一种营养组合物D和任选的任何其他营养组合物E、F等喂养婴儿。此外，该至少一种营养组合物D和任选的其他营养组合物(E、F等)可包含HMO，其中所述至少一种组合物D和任选的其他营养组合物(E、F等)中存在的HBO的量优选地不同于营养组合物A、B和C中存在的HBO的量。特别优选地，所述至少一种营养组合物C中存在的HBO的量超过所述至少一种营养组合物D中存在的HBO的量。在本发明的按年龄定制的营养组合物体系还包含营养组合物E、F等的那些实施方案中，优选地，所述至少一种营养组合物D中存在的HBO的量超过所述至少一种营养组合物E中存在的HBO的量，所述至少一种营养组合物E中存在的HBO的量超过所述至少一种营养组合物F中存在的HBO的量，等等。

在一个具体实施方案中，婴儿营养方案可包括在婴儿出生0至1个月内喂养婴儿两种营养组合物A，即第一营养组合物A1和第二营养组合物A2。优选地，在婴儿出生后的前3至7天向所述婴儿喂食第一营养组合物A1，并且在婴儿出生后的剩余时间至1个月内以连续方式向所述婴儿喂食第二营养组合物A2。

通常，营养组合物A1和A2均包含HMO，每种营养组合物A1和A2中存在的HBO的量根据婴儿年龄进行选择。更典型地，营养组合物A1和A2中存在的HBO的量彼此不同，以使得营养组合物A1中存在的HBO的量超过营养组合物A2中存在的HBO的量。

在另一个具体实施方案中，婴儿营养方案可包括在婴儿出生0至1个月内喂养婴儿三种营养组合物A，即第一营养组合物A1、第二营养组合物A2和第三营养组合物A3。优选地，在0至5天内向婴儿喂食第一营养组合物A1，在6至15天内向婴儿喂食第二营养组合物A2，在剩余时间至1个月内(即从16天至30或31天)向婴儿喂食第三营养组合物A3。这些营养组合物A1、A2和A3优选包含人乳寡糖(HMO)，其中优选地，每种营养组合物A1、A2和A3中存在的HBO的量根据婴儿的年龄进行选择。更优选地，营养组合物A1、A2和A3中存在的HBO的量彼此不同。特别优选的是，营养组合物A1中存在的HBO的量超过营养组合物A2中存在的HBO的量，营养组合物A2中存在的HBO的量超过营养组合物A3中存在的HBO的量。

婴儿营养方案中营养组合物A(例如A1、A2、A3)、B、C、D、E等中包含的HMO优选地选自“唾液酸化寡糖”、“岩藻糖基化寡糖”、“N-乙酰化寡糖或它们的任何混合物，更优选地选自2'岩藻糖基乳糖(2'FL或2FL或2-FL)、3'唾液酸乳糖(3'SL或3SL或3-SL)、6'唾液酸乳糖(6'SL或6SL或6SL)、乳糖-N-四糖(LNnT)、乳糖-N-四糖(LNT)或它们的任何组合。

最优选地，婴儿营养方案的所述营养组合物A(例如A1、A2、A3)、B、C、D、E等对应于本文所公开的营养组合物A(例如A1、A2、A3)、B、C、D、E等。

按序施用这些不同的营养组合物A(例如A1、A2、A3)、B、C、D、E等，并且不同营养组合物A(例如A1、A2、A3)、B、C、D、E等的施用次数没有重叠。

也可在整个具体时间窗内施用组合物，或只在具体时间窗中的一段时间内施用；可连续施用组合物，也可不连续施用。

除了本发明的这些营养组合物之外，婴儿营养方案还可包括向婴儿喂食辅助食物。辅助食物可以是在相应年龄范围内可商购的任何食物。这些辅助食物可以是例如蔬菜泥、肉泥、鱼泥、水果泥。

优选地，向婴儿喂食的本发明营养组合物占这些婴儿膳食的一半以上。

已经发现，通过在出生后头四个月内适应婴儿改变的营养需求，本发明提供了许多本领域已知的营养组合物尚未实现的健康益处。

用于向婴儿提供营养的方法

本发明还涉及用于向婴儿提供营养的方法。

该方法可包括：

-在婴儿出生后0至1个月内用至少一种营养组合物A喂养婴儿，

-在所述婴儿出生1个月至2个月内用至少一种营养组合物B喂养所述婴儿；

其中营养组合物A和B包含HMO，并且其中所述营养组合物A和B中存在的HBO的量彼此不同。

该方法还可包括：

-在所述婴儿出生2个月至4个月内用至少一种营养组合物C喂养所述婴儿；

优选地，其中所述至少一种营养组合物C包含HMO；

并且更优选地，其中营养组合物A、B和C中存在的HBO的量彼此不同。

在其他方面的框架中，特别是关于婴儿方案的第七方面的框架中开发的具体细节和实施方案类似地应用于该方法。

本文通过以下非限制性实施例进一步说明本发明。

实施例

实施例1：按年龄定制的一组营养组合物

下表1中给出了按年龄定制的一组营养组合物：

表1

*脂肪混合物遵从AHA：饱和脂肪<7％E+多不饱和<10％E LA/ALA 5.0

**tfa

实施例2：按年龄定制的一组营养组合物

下表2中给出了按年龄定制的一组营养组合物：

表2

*脂肪混合物遵从AHA：饱和脂肪<7％E+多不饱和<10％E LA/ALA 5.0

**tfa

因此，已经详细描述了本发明及其优点，应当理解，详细描述并不旨在限制本发明的范围。

实施例3：关于健康母亲的母乳中人乳寡糖的正常范围的临床试验

研究设计

进行开放、单中心的1组研究，包括50名受试者(母亲)持续4个月。仅包括健康志愿者。

所有受试者均符合以下所有入选标准：1.孕龄37周至不超过42周；2.婴儿将在出生和V1之间登记；3.母亲不小于18岁且不大于40岁；4.母亲的孕前BMI在18.5-29之间；5.母亲愿意在产后母乳喂养4个月。

符合以下标准中的一个或多个的受试者被排除参与研究：1.妊娠糖尿病；2.HTA>140/90；3.母乳喂养时为吸烟者的母亲；4.不能期望其遵守研究程序的受试者；5.目前参与或已经参与在本研究开始之前过去的12周内的另一项临床试验。

HMO样品制备和分析

对1mL全母乳样品(对应于完整喂食品)一式双份进行HMO分析，并在婴儿出生后(产后)30、60和120天进行采样。在婴儿出生后若干阶段以及最多至240天内记录3'-唾液酸乳糖和6'-唾液酸乳糖

样品制备

将1mL充分混合的全母乳在1700×g下离心20分钟。将约0.1mL脱脂乳上清液用水稀释10倍，并对0.01mL如此稀释的上清液采样作为分析样品。

分析

样品通过高效离子交换色谱法(HPAEC；加利福尼亚州戴安公司的Thermo(Thermo,Dionex,Ca))，其配备有用于分离的CarboPac PA1柱(加利福尼亚州戴安公司的Thermo(Thermo,Dionex,Ca))和用于检测碳水化合物的脉冲安培检测器(PAD)。基于保存时间与可靠标准的比较和样品的酶水解(例如岩藻糖苷酶、唾液酸酶、半乳糖苷酶)来进行寡糖鉴定。使用由纯正宗寡糖得到的外标法曲线进行寡糖定量。

统计方法

数据收集点是婴儿出生后1、2和4个月。使用线性混合模型执行纵向分析。计算调整后的R平方，得到变异程度，由所用的统计模型解释该变异程度。在适当的情况下，计算性别和时间点之间测试差异的P值。

使用混合效应线性模型进行HMO浓度的分析：

浓度＝年龄+年龄²+性别+年龄*性别+(年龄²)*性别+随机效应。

随机效应是对重复测量值之间潜在的相关性进行建模的主题特定条目。如果需要，检验年龄的高阶项。

结果

研究结果示于图1至图6中。在图2至图6中，V1、V2和V3分别确定产后天30、60和120天。

从图1A和图1B中可看出，母乳中的绝对HMO浓度随着时间而降低，如婴儿出生后30、60和120天的测定所示。在图1A中，由所有样品计算HMO浓度，包括具有非常低的2'FL水平(<100mg，假定其为非分泌者)的样品。在图1B中，由包含2'岩藻糖基乳糖(2'FL)>100mg的样品计算HMO浓度。

图1至图6进一步表明，在婴儿出生后30、60和120天内，2'-岩藻糖基乳糖、3'唾液酸乳糖、6'唾液酸乳糖、乳糖-N-新四糖、乳糖-N-四糖各自的浓度也降低。

此外，还发现，母乳中3'-唾液酸乳糖和6'-唾液酸乳糖的重量比随着时间而升高，如婴儿出生后11、30、60、120和240天的测定所示。虽然在泌乳期开始，3'SL/6'SL的比率为约1.53:10，其中6'SL为母乳中唾液酸乳糖的主要部分，所述比率随着时间朝约5.86:1移动，其中产后8个月之后3'SL为母乳中唾液酸乳糖的主要部分。此外发现，在泌乳期间，母乳中3'-唾液酸乳糖和6'-唾液酸乳糖的平均重量比为约1:1。

结论

实施例3清楚地表明，本发明的按年龄定制的营养组合物体系提供了与母乳生理水平密切匹配范围内的HMO，并且具体地讲，考虑到婴儿在至少前2个月生活中不断进化的营养需求。

因此，已证明本发明的营养组合物体系提供了合适的营养溶液，用于反映随着时间的推移婴儿不断进化的营养需求，具体地讲，模拟了泌乳期间母乳的不断进化的营养质量和组成。