本申请要求于2015年12月29日提交中国专利局、申请号为201511019666.2、发明名称为“一种抗菌促生长的饲料及其制备方法”的中国专利申请的优先权。
本发明涉及饲料领域，具体而言，涉及一种抗菌促生长的饲料和饲料添加剂及其制备方法。
背景技术：
随着“超级细菌”不断被发现，人类有足够理由也必须禁止饲用抗生素，欧盟在2009年全面禁止，美、日、韩、澳也会很快禁用，为了人类的生存及繁衍，中国也将不例外，“后抗生素”时代已经来临。由于安全效果良好，包括牛至油、肉桂油、丁香油在内的植物精油是替代抗生素的首选，然而肉桂醛很不稳定，直接添加在饲料中，在0.5-7天内基本氧化成肉桂酸，也很难直接做成稳定的饲料添加剂产品，将肉桂醛用白炭黑淀粉糊精吸附，用硬脂酸单甘酯等包被，在饲料添加剂贮存的30天内损失60-95％，在饲料贮存60天内损失，几乎全部损失，将肉桂醛用β-环糊精包合做成含量为10％的添加剂产品，在贮存5、10、20、30、40、50、60天分别损失25.6％、55.4％、75.6％、96.3％、98.5％、99.1％、100％，因而很难把它作为一个稳定的饲料添加剂和兽药产品出售，在饲料中使用几乎无效。其它醛类物都同样很不稳定。
它的衍生物如专利102669437a中的对氯化肉桂醛，虽然抗菌效果优于肉桂醛本身，但它不是天然产物本身，安全性必须要慎重考虑。如溴代肉桂醛虽然抗真菌效果特别优秀，但能致皮肤缓慢的深度过敏性溃烂和较强的突变诱导，而且这类氯化、溴代肉桂醛衍生物产品价格是肉桂醛本身的3-10倍，没有成本优势。
肉桂醛亚硫酸氢钠加成物生产原料十分丰富，价格低廉，生产工艺简单安全，和鱼腥草素(癸酰乙醛亚硫酸氢钠)、新鱼腥草素钠(十二酰乙醛亚硫酸氢钠)、维生素k3(亚硫酸氢钠甲萘醌)等许多医用、兽用药物亚硫酸氢钠加成物一样，具有可信用的安全度。肉桂醛亚硫酸氢钠被动物采食后，在动物胃内的偏酸性环境中肉桂醛被释放出来而发挥作用。我们无论是在鸡还是猪的试验上都获得了良好的成功。
技术实现要素：
本发明的第一目的在于提供一种抗菌促生长的饲料和饲料添加剂，所述的饲料解决了醛易氧化的技术问题，而且安全有效，具有与抗生素一致的抗病促生长效果。
本发明的第二目的在于提供一种所述的抗菌促生长的饲料和饲料添加剂的制备方法，所述的制备方法流程简单，成本低，原料来源广。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
本申请提供了一种饲料添加剂，包括：羟基醛磺酸钠。
上述羟基醛磺酸钠由醛与亚硫酸氢钠反应得到，具体为醛与亚硫酸氢钠发生加成反应得到。
在上述过程中，所述醛优选选自肉桂醛、苯甲醛、茴香醛、柠檬醛、水杨醛、铃兰醛、癸酰乙醛、十二酰乙醛、紫苏醛、香茅醛、4-癸烯醛、甜橙醛，4-己基肉醛、邻-甲氧基肉桂醛、龙脑烯醛、糠醛、桃醛、胡椒醛、乙二醇缩肉桂醛、己醛、辛醛、庚醛、壬醛、2-已烯醛、4-庚烯醛、月桂醛、辛烯醛和5-甲基糠醛中的一种或多种；本申请中优选为肉桂醛。肉桂醛与亚硫酸氢钠的加成物习惯上叫羟基肉桂醛磺酸钠，也可直接叫肉桂醛亚硫酸氢钠，其他醛亚硫酸氢钠加成物也可以这样命名。
本申请还提供了一种抗菌促生长的饲料，包括基础饲料与饲料添加剂，所述饲料添加剂为上述方案所述的羟基醛磺酸钠，所述基础饲料与所述饲料添加剂的质量比为100:0.0001～10。
在所述饲料中，所述基础饲料与所述饲料添加剂的质量比优选为100：(0.001～10)。
上述饲料中所用的添加剂—羟基醛磺酸钠是利用亚硫酸氢钠将醛保护起来，达到以下效果：一方面，将容易氧化的醛基保护起来，解决单独的醛无法长期贮存的问题，在饲料中添加经过2、4、6个月贮存，仅分别损失1.3％、1.6％、2.8％；另一方面，由于添加剂是可逆还原成原来的醛，即羟基醛磺酸钠进入动物胃部的酸性环境中，能够分解还原成原始化合物—肉桂醛，因此，将加成产物添加到基础饲料中，喂食动物后并不影响其药用功效，而且经验证，该饲料可以达到与抗生素一致的抗菌促生长效果。作为优选方案，本申请所述饲料添加剂羟基醛磺酸钠还可进行包衣处理，以将其进行进一步保护。
以羟基肉桂醛磺酸钠为例，上述饲料的添加剂—羟基肉桂醛磺酸钠在动物胃部的反应如式一：
另外，基础饲料可以是任意动物所用的饲料，例如猪、鸭、鸡、鹅、鱼、虾、猫、狗、貂、牛饲料及它们不同生长阶段的饲料。也可单独使用羟基醛磺酸钠，或与饲料中允许使用的玉米粉、豆粕粉、鱼粉、小麦粉等饲料原料和其它饲料添加剂成分(载体)配制成含羟基醛磺酸钠0.1-99.9％的饲料添加剂。
上述抗菌促生长的饲料的制备方法，包括下列步骤：
使肉桂醛与亚硫酸氢钠发生加成反应，生成羟基肉桂醛磺酸钠；
向基础饲料中所述羟基醛磺酸钠，所述基础饲料与所述羟基醛磺酸钠的质量比为100:0.0001～10。
上述制备过程中，作为优选方案，所述基础饲料与所述羟基醛磺酸钠的质量比优选为100:0.001～10。
上述加成反应的反应式如下式二，产品在动物胃部的反应如式一。
另外，上述用途中，肉桂醛可以选自天然提取的，也可以选自人工合成的。
上述制备方法还可以进一步改进：
优选地，在搅拌下，5-99℃水溶中，先用n2所除尽反应器中的空气，先后投入溶剂、亚硫酸氢钠、醛、水，充分搅拌0.5-3小时直至检测羟基醛磺酸钠生成98％以上时。逐渐升温，负压抽除反应器中的溶剂和水得成品。
优选地，肉桂醛与亚硫酸氢钠的摩尔比为1：1～2.2。
反应时亚硫酸氢钠加入量过量，既可以提高反应速度，又可以将成本较高的肉桂醛利用完全。
优选地，所述加成反应的方法为：
将亚硫酸氢钠溶解在溶剂中，然后在氮气环境下边搅拌边加入肉桂醛，直至反应完全，之后除去所述溶剂。
首先，氮气是为了避免肉桂醛氧化；其次，向亚硫酸氢钠中加入肉桂醛，可以保证在每个反应点亚硫酸氢钠与肉桂醛的配比都处于最较高水平，有利于化学反应平衡正向进行，提高反应速度。
优选地，所述加成反应是在温度为99℃以下的水浴环境中进行。
水浴环境可以吸收反应放出的大量热，既可以避免对设备的热损伤，又能促使反应正向进行。
优选地，除去所述溶剂的方法为：负压蒸馏除去溶剂，或用白炭黑吸附产物。
除去溶剂的方法视溶剂的类型而定。若是沸点较低易于蒸馏除去的，则可以直接负压蒸馏除去；若是沸点较高的，则用白炭黑直接吸附产物，避免高温蒸馏将肉桂醛氧化，若是水，可以离心除出再烘干。
优选地，所述溶剂为醇类、酯类、醚类、烷烃类、酚类或水中的一种或几种。
溶剂主要作为反应的介质，以保证反应物充分接触为目的，醇类、酯类、醚类、烷烃类、酚类或水都具备这一条件。
例如，醇、甲醇、二氯甲烷、石油醚、碳酸二甲酯、异丙醚、乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙酸乙酯、甲酸甲酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸丙酯、乙醚、甲乙醚、丙醚、三氯甲烷、四氯甲烷、已烷、辛烷，优先乙醇。
优选地，在搅拌下，5-99℃水溶中，先用n2气除尽反应器中的空气，先后投入饲料液体物质、亚硫酸氢钠、醛、水、充分搅拌0.5-3小时直至检测羟基醛磺酸钠生成98％以上时。逐步升温，负压除尽反应器中的水后，加入白炭黑，吸附饲料液体物质成流畅性粉末即得产品。所述的饲料液体物质包括：牛至香酚、牛至油、丁酸甘油酯、大蒜油、乙氧基喹啉、脂肪酸甘油酯、豆油、菜籽油、鱼油、棉仁油、优选丁酸甘油酯、牛至香酚。
优选地，所述溶剂为水，所述除去溶剂的方法为：在70-80℃真空下抽除水或离心除出水；在除去溶剂之后，
如果未加入饲料其他液体物质时，用乙醇重结晶。
重结晶达到提纯的目的，以提高肉桂醛的药效。
优选地，所述溶剂为醇类、酯类、醚类、烷烃类中的一种时，在进行所述加成反应时，向反应体系中加入水。
适量的水在一定程度上起催化剂的作用，可以提高反应速度。推测其催化原理如下：水促进亚硫酸氢钠电解，以更大的亲和力攻击肉桂醛的醛基，快速与肉桂醛结合。
优选地，向饲料中加入所述羟基肉桂醛磺酸钠时，还加入其它类型的饲料添加剂。
本发明的饲料既可以单独使用，也可以与其它饲料添加剂合用，例如与牛至香酚、甘油丁酯、动植物油脂合用。当然，它们也可以制备饲料之前就与肉桂醛混合在一起，这并不影响含肉桂醛饲料的效果。
另外，桂皮醛亚硫酸氢钠的制造工艺简单，一般分三种：
1.将亚硫酸氢钠制成饱和溶液用n2扫除反应器中空气，在搅拌和冷水循环下不断泵入桂皮醛，制成加成物水溶液，将加成物水溶液在20-40℃左右结晶离心除出水，烘干；也可用乙醇重结晶；或将加成物水溶液在70-80℃左右真空下抽除部分水，冷却，加入乙醇促其结晶过滤收集晶体，在80℃以下负压烘干；
2.将亚硫酸氢钠与溶剂(如甲醇、乙醇)和水，在搅拌下制成混合物，用n2扫除反应器中空气，在搅拌和冷水循环下不断泵入桂皮醛，搅拌至检测不出游离桂皮醛时，负压状态下馏除溶剂和水，得到粉末状产品。
3.将亚硫酸氢钠先与待混合物(如香芹酚、甘油丁酯等)混合，以这些待混合物作溶剂，用n2扫除反应器中的空气，在搅拌和冷水循环下不断泵入桂皮醛，搅拌均匀后，加入适量水，搅拌至检测不出游离的桂皮醛时，直接用载体吸附成所需产品。
必要时还可将羟基醛磺酸钠做包衣处理。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)为肉桂醛在饲料中的应用开辟了新途径：将肉桂醛与亚硫酸氢钠加成后，再添加到饲料中，这样既能达到提高稳定性的效果，又能获得同等水平的药效，而且加成成本相对其它改性技术成本低。
(2)应用广泛：可以用于任意品种动物的饲料，也可以用于动物的任何生长阶段，包括哺乳期，用于预防动物疾病；也可以对发病动物直接投喂或灌服，用于治疗动物疾病。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
以下实施例的加成反应如下式一，产品在动物胃部的反应如式二。
实施例一：
先用n2扫除2000l反应釜中的空气，先后加入去离子水800kg，亚硫酸氢钠350kg，充分溶解成透明溶液后，泵入99.9％的肉桂醛400kg，在30℃水溶中搅拌反应1小时，用薄膜蒸发器除去大部分水呈浓稠状态物质再喷雾干燥成白色粉末状羟基肉桂醛磺酸钠产品745kg，测得肉桂醛含量51.23％。用2000kg无水乙醇溶解产品重结晶得产品705kg,收率94.63％，测得肉桂醛含量53.5％。
由于羟基肉桂醛磺酸钠在弱酸性环境下能把肉桂醛重新释放出来，因此我们可以采取监测肉桂醛的含量来监测羟基肉桂醛磺酸钠的产品质量，用液相色谱检测流动相设为乙腈：1％磷酸水溶液＝40:60(体积比)。其他羟基醛磺酸钠可按此法同样检测。
实施例二：
先用n2扫除5000l不锈钢耙式干燥机的空气，加入水1000kg，乙醇600kg，亚硫酸氢钠800kg，搅成糊状，泵入99.9％肉桂醛900kg，在30℃搅拌30分钟后，真后负压抽除产品中的乙醇和水(循环使用)得白色粉末羟基肉桂醛磺酸钠1700kg，测得肉桂醛含量52.8％。
实施例三：
先用n2扫除3000l不锈钢耙式搅拌机的空气，投入香芹500kg，水400kg，亚硫酸氢钠220kg，肉桂醛264kg50℃水溶中反应1小时，反应完成后，负压除尽水后加入白炭黑305kg，搅拌均匀后含香芹酚37.34％，肉桂醛19.72％的含香芹酚羟基肉桂醛磺酸钠复合产品1339kg。
实施例四：先用n2扫除3000l不锈钢2000l反应釜，加入1600公斤水、500公斤亚硫酸氢钠、264公斤99.9％肉桂醛，再45-50℃反应一小时，冷却至常温，离心，烘干，得到羟基肉桂醛磺酸钠600公斤，收率88.24％，含肉桂醛36.5％。
实施例五：用实例四生产的羟基肉桂醛磺酸钠600公斤与稀释剂麦芽糊精400公斤混合制粒，再用溶有包衣材料10公斤聚乙二醇1000和16公斤聚丙烯酸树脂的300公斤乙醇溶液进行包衣，得到含羟基肉桂醛磺酸钠58.5％的包衣产品，含肉桂醛21.35％。
实施例六(对照一)：
先用白炭黑吸咐，肉桂醛配制成普通吸附产品，测得肉桂醛含量50.19％(实际投入肉桂醛65.3％)。
实验例七：
考察实施例一至三的产品的理化指标，并与现有的产品作对照(对照1和2)，结果如表1所示。
其中，每个项目的测试方法如下。
稳定性：室温开放放置10天、20天、30天、60天后，测肉桂醛含量；
气味：室温贮存6个月后检测；
口感：室温贮存6个月后检测；
药效：室温放置60天后取药成分100克制成1000ml乳浊液测对大肠杆菌的最低抑菌浓度(按原始药效成分计mg/l)。
对照1：
先用白炭黑吸咐，肉桂醛配制成普通吸附产品，测得肉桂醛含量50.19％(实际投入肉桂醛65.3％)；
对照2：
表1产品的理化指标数据表
实施例八：
选取60日龄仔猪72头，分成四组，每组三个重复，每个重复六头猪，公母各半，依次分别在1000kg的饲料中加入实施例一生产的羟基肉桂醛磺酸钠400克，实施例二羟基肉桂醛磺酸钠400克，实施例三生产的羟基肉桂醛磺酸钠香芹酚复合产品100克，实施例五生产的包衣羟基肉桂醛磺酸钠150克(含肉桂醛55克)、抗生素对照组4％恩拉霉素500克+10％硫酸抗敌素200克，试验组均不加抗生素，饲喂30天，结果如下表2。
表2实施例八的结果数据表
上表结果表明，本发明生产的肉桂醛亚硫酸氢钠按适宜的添加量，完全可以达到抗生素抗菌促生长的同样效果。
实施例九：
取450只1日龄罗期商品肉鸡，分五组，记为ⅰ组、ⅱ组、ⅲ组、iv组、ⅴ组，每组三个重复，每个重复30只，公母各半，选用实施例一生产的肉桂醛亚硫酸氢钠，依次添加0，100，200，400，800克，饲喂42天，结果如下表3：
表3实施例九的结果数据表
上表结果表明，添加肉桂醛亚硫酸氢钠200克组较空白组日增重提高8.46％，饲料转化率提高7.92％，这个提高水平与许多抗生素使用水平相当。
实施例8、9，我们例举了通过在鸡猪饲料中添加羟基肉桂醛磺酸钠可完全替代抗生素或达到抗生素同样的水平，其他羟基醛磺酸钠，如：羟基苯甲醛磺酸钠、羟基茴香醛磺酸钠、羟基柠檬醛磺酸钠、羟基水杨醛磺酸钠、羟基铃兰醛磺酸钠、羟基癸酰乙醛磺酸钠、羟基十二酰乙醛磺酸钠、羟基紫苏醛磺酸钠、羟基香茅醛磺酸钠、羟基4-癸烯醛磺酸钠、羟基甜橙醛磺酸钠，羟基4-己基肉醛磺酸钠、羟基邻-甲氧基肉桂醛磺酸钠、羟基龙脑烯醛磺酸钠、羟基糠醛磺酸钠、羟基桃醛磺酸钠、羟基胡椒醛磺酸钠、羟基乙二醇缩肉桂醛磺酸钠、羟基己醛磺酸钠、羟基辛醛磺酸钠、羟基庚醛磺酸钠、羟基壬醛磺酸钠、羟基2-已烯醛磺酸钠、羟基4-庚烯醛磺酸钠、羟基月桂醛磺酸钠、羟基辛烯醛磺酸钠、羟基5-甲基糠醛磺酸钠也有同样的效果，对于其他动物鸭、鹅、鹌鹑、鸽子、鱼、虾、蟹、贝、鳝鱼、猫、狗、貂、牛、羊、马、兔，在他们的饲料中添加羟基醛磺酸钠也同样可以替代抗生素。
实施例十：
先用n2扫除2000升耙式干燥机中的空气，加入去离子水600kg，乙醇400kg，亚硫酸氢钠425kg。水杨醛250kg，(水杨醛与亚硫酸氢钠摩尔比＝1:2)在30℃水浴下搅拌1小时，羟基水杨醛磺酸钠生成达到98％以上时，逐步上升，真空负压除尽水和乙醇(循环)使用，获得水杨醛羟基磺酸钠675kg。
实施例十一：先用n2除尽2000升耙式干燥机中的空气，加入去离子水600kg，碳酸二甲酯300kg，亚硫酸氢钠294kg茴香醛350kg(茴香醛与亚硫酸钠摩尔比为1:1.1)在30℃水浴中搅拌1小时，羟基茴香醛碳酸钠生成率达到98％以上是，逐步升温，真空负压除尽水和碳酸二甲酯(冷却、回收、循环使用)，获得茴香醛羟基磺酸钠640kg。
实施例十二：先用氩气除尽2000升耙式干燥机的空气，加入硫酸氢钠220kg,甲醇800kg，去离子水600kg，在30℃水浴搅拌下匀速加入新合成的癸酰乙醛，当羟基癸酰乙醛磺酸钠生成98％以上，加热馏除去甲醇和水，干燥得羟基癸酰乙醛磺酸钠660kg，甲醇与水循环使用。
按同样的方法可以生产羟基苯甲醛磺酸钠、羟基柠檬醛磺酸钠、羟基铃兰醛磺酸钠、羟基十二酰乙醛磺酸钠、羟基紫苏醛磺酸钠、羟基香茅醛磺酸钠、羟基4-癸烯醛磺酸钠、羟基甜橙醛磺酸钠，羟基4-己基肉醛磺酸钠、羟基邻-甲氧基肉桂醛磺酸钠、羟基龙脑烯醛磺酸钠、羟基糠醛磺酸钠、羟基桃醛磺酸钠、羟基胡椒醛磺酸钠、羟基乙二醇缩肉桂醛磺酸钠、羟基己醛磺酸钠、羟基辛醛磺酸钠、羟基庚醛磺酸钠、羟基壬醛磺酸钠、羟基2-已烯醛磺酸钠、羟基4-庚烯醛磺酸钠、羟基月桂醛磺酸钠、羟基辛烯醛磺酸钠、羟基5-甲基糠醛磺酸钠。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。