用于牛健康的25‑羟基维生素D与抗氧化剂/抗炎剂的组合的制作方法

发明简述本发明涉及用于牛饲料的25-羟基维生素d(“25-ohd3”和/或“25-ohd2”)和抗氧化剂/抗炎剂(抗坏血酸，维生素e和类胡萝卜素)的组合。该营养补充剂的组合能够有助于卵巢健康和健康循环17-β雌二醇水平，从而延长奶牛的生产寿命。
背景技术：
：卵巢疾病的一种动物模型是家禽。家养产蛋母鸡会出现具有高发病率的卵巢癌。参见johnson等人，2013nature13:432-436，和walzem等人，2014advancesinnutrition5:199-206。母鸡卵巢癌的进展以及转移性生长的位置和腹水与在女性体内观察到的相似。一些家禽品种经历与摄食过量相关的肥胖症。一般地，养殖场主将限制提供给群体的食物量，以防止肥胖的不良后果。然而，通常难以确定将确保群体的期望的生长的适当饲料量，并且在限制性饲喂条件下，个体可能变得具攻击性，不仅会伤害其他禽只，还会本身变得肥胖。在繁殖发育过程中过度饲喂的肉种雌鸡不仅产生过多的大黄卵泡，而且还产生更大量的闭锁黄卵泡，并且通常显示不规律的产卵和缺陷卵综合征(eodes)，eodes包括若干种生殖问题，诸如卵泡闭锁、软壳或膜状蛋的产生、双黄卵、卵黄性腹膜炎(腹腔中存在蛋黄)、多个产卵日(multipleeggdays)和产卵不按顺序发生，从而导致增加的不可预料的鸡蛋产生。对照研究报告，随意采食(即，肉种母鸡被饲喂至饱食)导致不良的产蛋量、高死亡率和异常的卵巢结构(主要是卵巢等级卵泡闭锁)。与限制性饲喂的母鸡相比，随意采食还会引起代谢失调，代谢失调包括增强的肥胖；肝三酰基甘油积聚；血浆葡萄糖、非酯化脂肪酸、极低密度脂蛋白、三酰基甘油、磷脂、神经酰胺和鞘磷脂的浓度升高。此外，肝脏和循环神经酰胺及鞘磷脂积累，以及肝脏和脂肪组织中促炎il-1β表达的上调系统性地显示了饱饲(feed-satiated)母鸡体内的脂毒性发展。神经酰胺是将某些营养物(即饱和脂肪)和炎性细胞因子(例如肿瘤坏死因子-α，tnfα)与细胞功能以及拮抗胰岛素信号传导和线粒体功能的调控关联的关键中间物质。此外，由于神经酰胺对特别敏感细胞类型的毒性效应，神经酰胺具有破坏心脏、胰腺和脉管系统的能力。导致饱饲母鸡的受损卵巢机能障碍(包括卵泡闭锁、卵巢退化，以及循环雌二醇水平的下降)的脂毒性，更进一步被等级卵泡内的神经酰胺积累以及il-1β、丝氨酸棕榈酰转移酶和鞘磷脂酶的转录本丰度的上调，但是抑制蛋白激酶akt激活而示例。因此，体内证据已经描绘了神经酰胺和il-1β在肉种母鸡体内介导过度饲喂诱发的卵泡闭锁和卵巢退化进展中的作用。尽管在商用肉种鸡群中严格实施了限制性饲喂方案，但是由于商用肉种鸡群固有的食欲过盛，仍然很容易过度饲喂母鸡。此外，种鸡场经营者面临何时以及如何在产蛋开始之前和产蛋产蛋开始期间以及在接近产蛋高峰时、产蛋高峰期间和产蛋高峰之后饲喂的问题。要提出的基本根本问题是，种鸡场经营者可以应用和实施哪些管理和营养工具以及如何应用和实施管理和营养工具，来改善与超重母鸡肥胖相关的对繁殖率的不利和有害影响。(25-oh-d3的注册商标；可从dsmnutritionalproducts,瑞士商购获得)已被用于促进家禽、猪的骨骼健康，以及用于人的维生素d缺乏。wo2008/031602(dsmipassets,bv)描述了其用于奶牛乳热症的用途。25-ohd3和角黄素的组合也已经用于家禽。wo2010/057811(dsmipassets，bv)描述了用于改善家禽的孵化率、生育力并降低胚胎死亡率的此组合。该组合可以商标maxichick商购获得。在该专利公布中既没有提到抗坏血酸和高维生素e水平的内含物，也没有提到用于改善对摄食过量相关的肥胖的不利影响的用途。在家禽饮食中维生素c(抗坏血酸)通常不会作为补充剂被包括，这是因为鸡可以在正常饲养条件下产生足量的维生素c。然而，维生素c已经在某些特定条件下使用，诸如在热应激情况下。维生素e一般添加到家禽饲料中。根据动物的年龄，家禽物种的推荐剂量趋于在约50至100iu/kg饲料的范围。wo14/191153(dsmipassetsbv)教导了角黄素，维生素c、维生素e中的至少一种，硒，以及任选地百里酚、丁子香酚、香草醛和γ-萜品烯中的至少一种的组合可以改善免疫现状、骨骼健康、骨骼发育和生长以及饲料转化，特别是当鸡群经受与疫苗接种相关的压力时。wo14/202433(dsmipassetsb.v)教导了角黄素和25-ohd3的组合，该组合用于改善内部蛋质量，即增强包裹卵黄的卵黄膜的强度。既没有教导添加抗坏血酸至该组合中，也没有教导该组合在改善摄食过量相关的肥胖的不利影响方面的用途。需要预防或延迟牛卵巢疾病的发病，并延长牛的生殖年限。技术实现要素：已经发现，根据本发明，25-羟基维生素d(25-ohd3和/或25-ohd2)与抗氧化剂/抗炎剂的组合可以有益于卵巢健康，特别是家禽多囊卵巢综合征。牛，特别是奶牛也患有类似的疾病，即卵巢囊肿疾病(cod)，因此本发明的一个方面是25-ohd和抗氧化剂/抗炎剂用于预防、治疗和/或改善牛cod的用途。此外已经发现，25-ohd与抗氧化剂/抗炎剂的组合能够保持17-β雌二醇的水平，并且这保持产蛋母鸡的生殖寿命。由于17-β雌二醇也是牛生育能力的重要循环激素，所以本发明的另一方面是25-ohd和抗氧化剂/抗炎剂的组合用于保持牛，特别是奶牛和育种用牛体内的17-β雌二醇的水平的用途。还已经发现，根据本发明，传统上被认为是抗氧化剂的生物活性物质还具有有益于卵巢健康的抗炎活性。由于25-ohd2和25-ohd3可以在施用后以类似方式作用，所以设想，它们中的任一个可以分别与抗氧化剂/抗炎剂组合使用，或者可以将25-ohd3和25-ohd2两者的混合物与抗氧化剂/抗炎剂组合使用。如果共同使用，25-ohd3:25-ohd2的比率不是本发明的关键部分。单独使用25-ohd3是优选的。本发明的抗氧化剂/抗炎剂包括抗坏血酸、维生素e和类胡萝卜素的组合。类胡萝卜素是选自由以下各项组成的组的至少一种：番茄红素、虾青素、隐黄质、β-胡萝卜素、叶黄素、玉米黄质和角黄素。最优选的是番茄红素、虾青素、叶黄素和玉米黄质。因此，本发明的一个方面是25-ohd3、一种或更多种上述类胡萝卜素、维生素e和抗坏血酸的组合。另一个实施方案是25-ohd2、一种或更多种上述类胡萝卜素、维生素e和抗坏血酸的组合。另一个实施方案是25-ohd3、25-ohd2、一种或更多种上述维生素e和抗坏血酸的组合。组成本发明的另一方面是以下各项的组合：a)25-ohd，b)类胡萝卜素，所述类胡萝卜素选自由以下各项组成的组：番茄红素、虾青素、隐黄质、β-胡萝卜素、叶黄素、玉米黄质和角黄素，c)维生素e，d)抗坏血酸，以及e)任选地还包含至少一种另外的生物活性成分，所述另外的生物活性成分选自由以下各项组成的组：维生素d、维生素b2、生物素、维生素b6、烟酸、锌、铜、锰和硒。优选地，25-ohd是25-ohd3，以加入牛饮食中来增强卵巢健康。优选地，至少维生素d是另外的生物活性成分。有时，另外的生物活性成分至少包括维生素d和硒。在一些情况下，添加所有的另外的生物活性成分。另一方面是25-ohd、本发明的一种或更多种类胡萝卜素、维生素e和抗坏血酸的组合，该组合任选地还包含至少一种另外的生物活性成分，所述另外的生物活性成分选自由以下各项组成的组：维生素d、维生素b2、维生素b6、烟酸、泛酸、叶酸、生物素、锌、铜、锰、硒以及它们的组合，以加入牛饮食中来增强卵巢健康。优选地，25-ohd是25-ohd3。有时，另外的生物活性成分包括生物素。有时，另外的生物活性成分包括维生素d和生物素。有时，另外的生物活性成分包括所有上述任选的生物活性成分。预混物本发明的另一方面是用于牛饲料的预混物，其包含25-ohd、维生素e、抗坏血酸和一种或更多种上述类胡萝卜素的组合。优选地，25-ohd是25-ohd3。预混物和随后的营养制剂改进/改善与卵巢相关的不利病症，优选为cod。在一些实施方案中，预混物或随后的营养制剂还包含至少一种另外的生物活性成分，所述另外的生物活性成分选自由以下各项组成的组：维生素d、维生素b2、维生素b6、烟酸、锌、铜、锰、硒，以及它们的组合。有时，另外的生物活性成分至少包括维生素d和硒。在一些情况下，添加所有另外的生物活性成分。本发明的另一方面是用于营养制剂的预混物，该预混物还包含至少一种另外的生物活性成分，所述另外的生物活性成分选自由以下各项组成的组：维生素d、维生素b2、维生素b6、烟酸、泛酸、叶酸、生物素、锌、铜、锰、硒，以及它们的组合。有时，另外的生物活性成分包括生物素。有时，另外的生物活性成分包括维生素d和生物素。有时，另外的生物活性成分包括所有上述任选的生物活性成分。在另一方面，本发明的25-ohd和抗氧化剂/抗炎剂都用于被饲喂全面饮食因而不缺乏维生素/矿物质的牛。因此，本发明的25-ohd和抗氧化剂/组合不能用于补救维生素或其他营养缺乏。其可以被认为是超生理水平剂量。在一些实施方案中，本发明的25-ohd和抗氧化剂/抗炎剂是基础饮食的唯一添加成分。附图说明图1示出响应与25-ohd3+抗氧化剂/抗炎剂组合的自由采食量的肉种母鸡的葡萄糖清除率和胰岛素分泌。饲喂3周后，通过翅静脉向母鸡注射单剂量葡萄糖(0.5g/kgbw)。在输注葡萄糖后的指定时间点，通过翅静脉插管收集血样，其中n＝3。图2示出响应与25-ohd3和抗氧化剂/抗炎剂组合的自由采食量的肉种母鸡的组织白介素-1β含量和血浆il-6水平。在饲喂试验10周后收集组织和血样。具有不同上标字母的均值明显不同(p<0.05)，n＝3。图3示出家禽腹部中看到的腹水和家禽卵巢畸形的照片。图4是示出饮食补充25-oh-d3+抗氧化剂/抗炎剂对具有限制性采食量或自由采食量的肉种母鸡的血浆il-6和il-1β浓度的影响的图表。如在整个说明书和权利要求书中使用的，以下定义适用：“维生素d”是指维生素d2、维生素d3或组合。单独使用维生素d3是优选的。“抗坏血酸”和“维生素c”在整个说明书和权利要求书中可互换使用。“基础饮食”意味着所使用的食物向动物供应足够的维生素和矿物质，使牛具有充分供应的维生素和矿物质。“牛”是指奶牛，特别是在乳制品行业养殖或用于繁殖目的的那些。牛还包括用于其生殖能力的其他物种，诸如水牛、牦牛或麝牛。“25-oh-d3+抗氧化剂/抗炎剂”是指25-ohd3、维生素e、类胡萝卜素和抗坏血酸的组合，该组合以在本说明书中所叙述的剂量范围在饲料中施用作为基础饮食添加剂。任选地，并且优选地，附加的生物活性成分选自由以下各项组成的组：维生素d、维生素b2、维生素b6、烟酸、泛酸、叶酸、生物素、锌、铜、锰、硒以及它们的组合添加到25-ohd3、维生素e、类胡萝卜素和抗坏血酸组合中。“25-ohd”是指25-羟基维生素d的任何形式(即25-ohd2或25-ohd3，或它们的混合物)。25-ohd3特别指代25-羟基维生素d3；25-ohd2特别指代25-羟基维生素d2。“本发明的类胡萝卜素”是指以下各项中的至少一种：番茄红素、虾青素、隐黄质、β-胡萝卜素、叶黄素、玉米黄质和角黄素。最优选的是以下各项中的至少一种：番茄红素、虾青素、叶黄素和玉米黄质。通常，叶黄素和玉米黄质被一起施用。卵巢问题根据本发明已经发现，使用包含25-ohd3、维生素e、本发明的一种或更多种类胡萝卜素和抗坏血酸的饲料可以特别有助于卵巢健康。患有卵巢变性、大卵泡闭锁或肿瘤或其他异常形态如内部排卵的母鸡倾向于具有比它们的过去记录中更低的产蛋率。患有肥胖症和相关调节异常(诸如血浆脂质和神经酰胺或胰岛素和瘦素水平或组织细胞因子和脂质含量的调节异常)倾向于具有快速的卵巢变性和其他异常，从而产生可以容易地监测到的较低产蛋率。人类的多囊卵巢综合征包括诸如以下各项中的一种或更多种的症状：肥胖症、胰岛素抗性、高甘油三酯血症、神经酰胺和非酯化脂肪酸(nefa)的循环浓度增加，以及包括il-1β在内的系统性炎症反应。在奶牛中，与多囊卵巢综合征相似的病症称为卵巢囊肿疾病(cod)，并且其被认为是奶牛的最常见的卵巢功能异常以及因此导致不育症。患有cod的奶牛往往具有延长的产犊间隔和每次怀孕的增加的输精次数，并且被淘汰宰杀的风险更大。传统上，cod被定义为在卵巢的其中一个上存在直径为2.5cm或更大的大卵泡样结构，持续至少10天。该疾病的发病机制尚不完全了解，但卵泡囊肿发育似乎涉及下丘脑对雌二醇的无反应性。(参见hein等人，2015animalreproductionscience156:64-74)。因此，本发明的一个方面是25-ohd和抗氧化剂/抗炎剂用于改善牛cod的用途。改善17-β-雌二醇水平的降低已经发现，根据本发明，25-羟基维生素d(25-ohd3和/或25-ohd2)与抗氧化剂/抗炎剂的组合改善了17-β雌二醇水平的降低。因此，本发明的一个方面是25-ohd和抗氧化剂/抗炎剂用于改善牛的17-β雌二醇水平的降低，从而延长它们的生产寿命的用途；优选地牛为奶牛或种牛(cowkeptasbreeders)。17-β雌二醇是奶牛中诱导发情行为的内源激素。产犊后许多奶牛不易再进入发情期，或发情期时长不足以确保受精。因此，25-ohd3和抗氧化剂/抗炎剂的组合可以帮助保持奶牛体内更高水平的17-β雌二醇。3.剂量在本发明的一个方面，将本发明的25-ohd3与抗氧化剂/抗炎剂的组合施用于维生素充足而不是维生素缺乏的个体。维生素充足状态优选地是由于至少为本身提供最少量的维生素和矿物质的均衡饮食。因此，除了基础饮食之外，优选使用本发明的组合。25-ohd3：25-ohd3以2500iu至40000iu，优选约25000iu和30000iu的日剂量存在。维生素e：在日剂量中的量可以在500至4000mg/天的范围，优选1000至4000mg/天。抗坏血酸：抗坏血酸的量可以在250至500mg/天的范围。番茄红素：番茄红素的量可以在15至1250mg/天的范围，优选500至800mg/天。虾青素：虾青素的量可以在1至150mg/天的范围；优选2至50mg/天，更优选5至20mg/天。β-隐黄质β-隐黄质的量可以在1至100mg/天的范围；优选2至30mg/天；并且更优选5至15mg/天。β-胡萝卜素β-胡萝卜素的量可以在300至1000mg/天的范围，优选500至800mg/天。玉米黄质：玉米黄质的量可以在1至60mg/天的范围；优选2至20mg/天，并且更优选3至10mg/天。叶黄素：叶黄素的量可以在1至200g/天的范围，优选50mg/天。角黄素：角黄素的量不应超过20mg/天。代表性的每日配方#1：25-ohd3：2500-40000iu，优选25000iu维生素e4000mg抗坏血酸：250-500mg，优选500隐黄质10mg代表性的每日配方#2：25-ohd3：2500-40000iu，优选30000iu维生素e：1000mg抗坏血酸：250-500mg，优选500叶黄素500-800mg(可选的)玉米黄质：6mg代表性的每日配方#3：25-ohd3：2500-40000iu，优选30000iu维生素e：1000-3000mg抗坏血酸：250至500mg番茄红素：20mg代表性的每日配方#4：25-ohd3：2500-40000iu，优选25000iu维生素e：200-600mg，优选300-500mg抗坏血酸：250-500mg，优选500虾青素：20mg代表性的每日配方#5：25-ohd3：2500-40000iu，优选30000iu维生素e：200-600mg，优选300-500mg抗坏血酸：250-500mg，优选500β胡萝卜素：500-800mg优选的比率包括以下各项任选的附加成分对于上面列出的每种营养制剂、食品补充剂或药物组合物，可以添加至少一种附加成分。优选加入至少一种，更优选多于一种以下成分。在其他实施方案中，添加所有的以下成分：维生素d3——维生素d3的量可以在1至100μg/天的范围；优选1至50μg/天，并且更优选5至25μg/天。维生素b2：维生素b2的量可以在0.5至300mg/天的范围；优选5至100mg/天，并且更优选10至50mg/天。烟酸：烟酸的量可以在1至300mg/天的范围；优选5至100mg/天，并且更优选10至50mg/天。泛酸：泛酸的量可以在1至300mg/天的范围；优选5至100mg/天，并且更优选10至50mg/天。叶酸：叶酸的量可以在50至100μg/天的范围；优选400至800μg/天，并且更优选400至600μg/天。生物素：生物素的量可以在5μg至10mg/天的范围；优选30μg至5mg/天，并且更优选0.1至1mg/天。锌：锌的量可以在1至40mg/天的范围；优选5至40mg/天，并且更优选10至20mg/天。铜：铜的量可以在0.4至10mg/天的范围；优选0.7至5mg/天，并且更优选0.9至3mg/天。锰：锰的量可以在1至10mg/天的范围；优选1至5mg/天，并且更优选1至3mg/天。硒：硒的量可以在20至400μg/天的范围；优选50至200μg/天，并且更优选50至100μg/天。可以制备预混合物以提供上述剂量和优选的剂量。形成本发明的部分的一种预混物被配制成使得1克预混合物被添加到一千克营养制剂、食品补充剂或药物组合物中，并且得到的营养制剂、食品补充剂或药物组合物含有任何上述给定剂量中所述的剂量。当然，各种成分的量可以变化为使得一千克预混料被加入到一公吨营养制剂、食品补充剂或药物组合物中，并且所得饲料含有任何上述给定剂量中所述的剂量。下面的实施例中有具体的说明。提出以下非限制性实施例以更好地说明本发明。实施例实施例1从商用鸡群获得总共三十只45周龄的肉种母鸡(ross308)以进行研究。如表1所示配制基础肉种鸡日粮。所计算的营养组成如表2中所示。表1：基础肉种鸡日粮的成分组成。1所提供的矿物预混物(按照每kg用于治疗组1、2和3的饮食计)：cu18mg；碘1.1mg；fe80mg；mn150mg；zn125mg；以及se0.25mg。2关于进一步细节请参考表2。表2.维生素预混组合物(每千克饮食所提供的)表3.基础肉种鸡日粮的计算营养组成(％)。组成％w/w粗蛋白16粗脂肪4.2钙3.1钠0.16总磷0.64总me2910kcal/kg饮食补充有69mcg/kg饮食与抗氧化剂/抗炎剂(维生素e、抗坏血酸、角黄素)和富集水平(enrichedlevel)的选定的维生素组合的25-ohd3，或不补充。根据如下饲喂方案(限制性和自由采食)将母鸡随机分配成3个治疗组：基础饮食——限制性饲喂(140克/天)基础饮食——自由采食饲喂基础饮食——自由采食饲喂+69mcg/kg饮食25-oh-d3+抗氧化剂/抗炎剂将它们分别容纳在放置于受控室中的钢丝笼中，该受控室具有14小时:10小时的光照:黑暗期和25±3℃的温度。水是可自由采食的。实验期持续10周。饲喂试验三周后，将一些禽用于相关血浆参数分析。在实验结束时，将母鸡安乐死并处死以进行组织样品收集以供进一步研究。实施例2结果与讨论25-羟基d3和抗氧化剂/抗炎剂降低了死亡率并改善了产蛋量、卵巢形态和血浆17β雌二醇水平雌二醇的分泌是成功排卵卵泡的标志。除了触发促性腺激素排卵前期峰的作用外，雌激素还是重要的卵巢内生长、分化和生存因子。25-羟基d3和抗氧化剂/抗炎剂的内含物降低了自由采食量的禽类中的卵巢变性和卵巢肿瘤样形态，增加了产蛋量并且保持了血浆雌二醇水平。25-ohd3和抗氧化剂/抗炎剂改善了受损的葡萄糖清除率和胰岛素敏感性饮食包含25-ohd3和抗氧化剂/抗炎剂可以改善胰岛素抗性，如通过改善过度饲喂10周的母鸡的空腹血浆葡萄糖和非酯化脂肪酸水平所证明(表4)。在葡萄糖清除试验中，瘦母鸡在葡萄糖输注后30至60分钟之间表现出非常急剧的清除率，相反，肥胖母鸡在30至90分钟之间具有极低的清除率(图1)。在胰岛素分泌方面，与瘦母鸡相比，肥胖母鸡在空腹状态和葡萄糖输注后表现出较高的血浆胰岛素水平(图1)。葡萄糖清除率和葡萄糖诱导的胰岛素分泌两者均通过在过度饲喂3周的母鸡体内引入25-ohd3和抗氧化剂/抗炎剂校正(图1)。表4.25-ohd3和抗氧化剂/抗炎剂对自由采食饲喂的肉种母鸡的血浆葡萄糖、非酯化脂肪酸(nefa)和胰岛素的影响25-ohd3和抗氧化剂/抗炎剂改善血脂异常自由采食饲喂的母鸡具有升高的血浆甘油三酯、神经酰胺和鞘磷脂水平。然而，补充组合的25-ohd3和抗氧化剂/抗炎剂降低了自由采食饲喂母鸡血浆中这些脂质代谢物的水平(表5)。表5.25-ohd3和抗氧化剂/抗炎剂对自由采食饲喂的肉种母鸡的血浆三酰基甘油、神经酰胺和鞘磷脂的影响25-ohd3和抗氧化剂/抗炎剂减少了组织甘油三酯和神经酰胺含量的积累相较于自由采食饲喂的那些母鸡，饲喂补充的25-ohd3和抗氧化剂/抗炎剂的母鸡的肝脏、心脏和腿部肌肉中具有更低的甘油三酯和神经酰胺积累(表6)。表625-ohd3和抗氧化剂/抗炎剂对自由采食饲喂的肉种母鸡的组织三酰基甘油和神经酰胺含量的影响25-ohd3和抗氧化剂/抗炎剂抑制过度饲喂的肉种母鸡体内组织促炎的il-1β产生和血浆il-6浓度肥胖相关的炎症由膳食25-ohd3和抗氧化剂/抗炎剂补充剂改善，如通过抑制的脂肪组织、肝脏、腿部肌肉和胸肌以及心脏中的循环il-6水平和il-1β产生所证明(图2)。25-ohd3和抗氧化剂/抗炎剂改善自由采食饲喂的肉种母鸡的脂毒性肥胖的中心并发症是胰岛素抗性的发展，胰岛素抗性的发展是在胰岛素不能在其主要靶组织、骨骼肌和肝脏中引起餐后营养物储存时发生的。不希望受理论束缚，看似两种可能的机制可以解释增加的脂肪储存如何影响整个身体的整体胰岛素敏感性，从而有助于下调外周组织中的胰岛素信号传导。首先，递送到细胞或组织中的营养物超过了其储存容量，从而这会导致抑制胰岛素作用的代谢物的产生。特别重要的是，脂质衍生物，诸如三酰基甘油和神经酰胺，已被证明抑制特异性胰岛素信号传导中间体，从而阻断餐后葡萄糖摄取和/或糖原合成。在肉种雌鸡自由采食饲喂的情况下，这些代谢物在外周组织中的持续积累可以有助于整个母鸡体内的胰岛素抗性的持续状态和脂毒性发展的持续状态。其次，增加的肥胖诱导慢性炎症状态，慢性炎症状态的特征在于由脂肪细胞或由浸润脂肪垫的巨噬细胞产生的促炎细胞因子循环水平的升高。这些炎症介质已经表现为直接拮抗胰岛素信号传导，并且还诱导分解代谢过程，从而进一步增加营养代谢物向胰岛素反应性器官的递送。总体而言，导致在非脂肪组织中形成过量饱和脂肪酸以及因此脂质积累的葡萄糖过量供应提高了活性脂质(鞘脂)的细胞水平，活性脂质(鞘脂)抑制代谢调节所涉及的信号传导通路以及激活的炎症反应和脂毒性发展。具体地，神经酰胺是将过量营养物(即，饱和脂肪酸)和炎性细胞因子与胰岛素抗性的诱导相关联的推定中间体。此外，神经酰胺在各种不同细胞类型中是有毒的，并且能够损害心脏、胰腺和脉管系统。此外，25-羟基d3和抗氧化剂/抗炎剂有效改善由于在饱饲的肉种母鸡中发生的增加肥胖而引起的代谢和内分泌失调以及促炎性反应的有害效应。25-ohd3和抗氧化剂/抗炎剂改善过度饲喂的肉种母鸡的心脏病发病、腹水和炎症由于过量脂质积累，心脏可能会变得具有功能障碍。自由采食饲喂促进心脏中甘油三酯的积累，表明增加的心脏脂肪酸可用性被适应性地酯化成甘油三酯。此外，由于自由采食饲喂，心脏的神经酰胺含量也增加。神经酰胺是脂毒性心肌病中的心脏毒素，其引起炎症反应，如通过免疫细胞的更多心脏浸润所证明的。(表7)表7.25-ohd3和抗氧化剂/抗炎剂对自由采食饲喂的肉种母鸡的心脏反应的影响心脏肥大在临床上代表对增加的心脏负担的适应性反应。然而，心脏对神经和激素因子的反应也可以独立于后负荷或血管阻力的增加而引起肥大变化。养料(fuel)过载诱导的心脏补偿生长发生在肉种母鸡体内。心脏肥大可能变得适应不良，并且最终发展成病理性病症，从而导致心力衰竭。这些结果支持以下事实：即心脏中的脂毒性发展和肥厚生长倾向于引起炎症反应。图4示出了饮食补充25-oh-d3+抗氧化剂/抗炎剂对具有限制性采食量或自由采食量的肉种母鸡的血浆il-6(上部图)和il-1β浓度(下部图)的影响。结果以均值±sem(n＝6)表示。条形上方的不同字母的均值显著不同(p＜0.05)根据图4的结论和注释：25-oh-d3+抗氧化剂/抗炎剂改善自由采食饲喂的母鸡的慢性系统性炎症。当前第1页12