专利名称：非肠道使用的雌莫司汀磷酸盐和氨基酸的制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及非肠道使用的雌莫司汀磷酸盐的药物制剂，并且特别涉及进一步含有碱性氨基酸的非肠道使用的雌莫司汀磷酸盐的制剂。
雌莫司汀磷酸盐(默克索引，XII版，3749期，1996)是一种雌二醇-17β-磷酸盐衍生物，其在该领域中广泛作为抗肿瘤剂，常用于前列腺的晚期腺癌。该药物常常经口服给药，优选剂量为10-15mg/kg/天。然而，在一些特殊情况下也采用静脉内给药。譬如，据报导，在口服给药之前，雌莫司汀磷酸盐的初次静脉内给药采用与口服该药物平行的剂量，也就是每天静脉内施用300-600mg，并且在连续数天内反复给药(参见，British Journal of Urology，1977，49，73-79；J.Urol.108303-306，1972；Eur.Clin.Pharmacol.26(1)，113-119，1984；Eur.Urol.1990，17，216-218)。
在非肠道给药，特别是静脉内给药时，已知雌莫司汀磷酸盐以及其他抗肿瘤治疗所常用的细胞毒性化合物会引起或有可能引起注射位点血管损伤。譬如，在用300mg/天雌莫司汀磷酸盐缓慢注射或快速浓注治疗的患者中进行的研究显示，在外周静脉内注射位点处出现血栓静脉炎和局部刺激。这些缺陷被认为是雌莫司汀磷酸盐的静脉内给药的主要局限性，因此，在许多患者中需要建立中心线(central line)的给药，或在某些情况中甚至会中断治疗。
为了减小与细胞毒性剂的静脉内给药有关的不良作用，现有技术中报告了数种方法。其中，在制备细胞毒素的非肠道给药制剂中应用的环糊精(如羟丙基环糊精)可以引起溃疡性损害。参见，例如Supergen Inc.的美国专利号5,804,568。现有技术中还公开了含有人体白蛋白的雌莫司汀磷酸盐的静脉内给药的制剂，据报导其特点在于当注射活性物质时产生少许的局部副作用(参见，例如H.Schutz等，Krankenhauspharmazie，II年度，发行期号3，1988)。
在这方面，我们发现了含有雌莫司汀磷酸盐和碱性氨基酸的非肠道使用的制剂，其意外地获得了最佳保护作用，避免了与活性物质相关的副作用。
因此，本发明的目的在于含有雌莫司汀磷酸盐和碱性氨基酸的非肠道使用的制剂。
一旦静脉内施用给患者，本发明的制剂不会诱发溃疡性损害，也不会在注射位点引起血栓静脉炎。
在本发明中，术语“碱性氨基酸”适宜是指碱性氨基酸；优选的碱性氨基酸选自精氨酸、组氨酸、赖氨酸组成的组。
更加可取地，本发明的制剂含有精氨酸。
对于术语“含有雌莫司汀磷酸盐的制剂”，我们是指任何含有雌莫司汀磷酸盐的酸形式或其适合非肠道给药的药学可接受盐作为活性成分的制剂，例如雌莫司汀磷酸盐与碱性氨基酸本身或与N-甲基葡糖胺(也称作葡甲胺)形成的盐。
更加可取地，雌莫司汀磷酸盐是其与精氨酸或葡甲胺的盐的形式。
如上所述，所属领域技术人员很清楚，本发明的制剂可以含有碱性氨基酸，所述碱性氨基酸与雌莫司汀磷酸盐形成盐的形式并且与适合非肠道使用的雌莫司汀磷酸盐混合。
按照本发明的一个优选实施方式，提供一种适于静脉内使用的制剂，其中含有其精氨酸盐形式的雌莫司汀磷酸盐，任选地与附加量的碱性氨基酸如精氨酸混合。
本发明的另一优选实施方式是非肠道使用的制剂，其含有与精氨酸混合的其葡甲胺盐形式的雌莫司汀磷酸盐。
在另一优选实施方式中，雌莫司汀磷酸盐是以冷冻干燥形式提供并且碱性氨基酸是以生理溶液提供。此类制剂通常作为试剂盒供给。
本发明的制剂可以进一步含有附加的非肠道用赋形剂。其中还包括那些所属领域已知可以减轻与细胞毒性剂的非肠道给药有关的副作用的赋形剂(此后称作保护剂)，如人体白蛋白、环糊精、磺烷基醚环糊精及其衍生物。
优选，本发明的制剂还含有人体白蛋白。
非常令人感兴趣地，本发明的另外含有指定量人体白蛋白作为唯一的抗注射位点处溃疡性损害和血栓静脉炎的保护剂的制剂意外地具有低于含相同量的人体白蛋白的相应雌莫司汀磷酸盐的制剂的毒性。
所以，本发明的另一目的是非肠道使用的制剂，其中含有与人体白蛋白混合的雌莫司汀磷酸盐和碱性白蛋白。
所有上述制剂均适合静脉内使用。所以，这些制剂可以或者作为缓慢注射剂给予患者，如在约30分钟至约3小时内给药；或者作为快速浓注给药，也称作IV(静脉内)推注。
此外，本发明的制剂提供了一种非常适合静脉内传递雌莫司汀磷酸盐的方法，甚至当需要高剂量的活性物质时也适合。
所以，本发明的另一目的在于一种非肠道使用的制剂，其中含有雌莫司汀磷酸盐和碱性氨基酸，活性剂雌莫司汀磷酸盐的单次输注剂量超过1300mg。
按照本发明的另一优选实施方式，进一步提供一种非肠道使用的制剂，其含有雌莫司汀磷酸盐和碱性氨基酸，活性物质的单次输注剂量超过950mg/m2。
本发明的制剂允许活性物质可作为单一药剂给药，或者同样地，根据联合化学方案给药。
譬如，上述制剂可以联合一种或多种化疗剂给药，例如化疗剂的实例是例如紫杉烷，紫杉烷衍生物，如紫杉醇和docetaxel；喜树碱及其衍生物，例如CPT-11、9-氨基-喜树碱；蒽环霉素衍生物，如阿霉素、表阿霉素、伊达比星、柔红霉素、阿齐克林(alkycycline)(4-去甲氧基-3’-去氨基-3’-氮杂环丙烷-4’-甲基磺酰基-柔红霉素，内部编码PNU159548)；依托泊甙；奈维宾(navelbine)；长春碱；铂衍生物，如卡铂和顺铂；血管生成抑制剂，如Sugen SU-5416和Sugen SU-6668；等等，其任选地存在于脂质体制剂内。
所以，本发明的另一目的是包含非肠道用制剂的产品，所述制剂含有雌莫司汀磷酸盐和碱性氨基酸，优选精氨酸，以及一种或多种化疗剂，在抗癌疗法中作为联合制剂同时、分开或顺序使用。毒理学为了研究雌莫司汀磷酸盐(此后称作EMP)在反复静脉内给予大鼠后的局部刺激作用，按照本发明，将活性成分或者制成为与碱性氨基酸成盐的形式和/或与碱性氨基酸混合。随后，将该制剂溶于不同的载体中，如注射用水溶液并且注射用水溶液中还含有人体白蛋白(此后称作HA)。此外，利用任选只与HA混合的葡甲胺(此后称作MEG)盐形式的雌莫司汀磷酸盐的制剂作为对照。
特别是，制备和测试下列注射用水溶液(表I)，其中活性物质EMP以及碱性氨基酸或HA表示为摩尔或重量比
使用Sprague-Dawley大鼠，因为它们是可以接受作为人体毒性变化的预示动物。研究开始时大鼠为6周龄。
上述制剂在3天内反复静脉内注射给多组的大鼠。随后处死大鼠半数大鼠在第4天处死并，而半数在第5天处死。
雌莫司汀磷酸盐在所有不同测试溶液中的剂量水平均为150mg/kg/天。
每天记录临床观测结果。在治疗期间血栓静脉炎副作用会导致尾部呈暗蓝色/黑色。
利用以尾部颜色及其范围为基础的评分体系来评估不同的测试溶液。该评分体系用雌莫司汀磷酸盐与葡甲胺的盐的制剂，即溶液b)作为阳性对照(即显著毒性)。注射用水(a)施用给对照组，作为阴性对照(即无毒性征兆)。
对用本发明的组合物处理的大鼠的尾部进行组织学评估。
水溶液(b)中的雌莫司汀磷酸盐在所用剂量下经首次给药后在注射位点引起局部刺激作用，并且在试验结束时引起显著的毒性征兆。
同样地，对于含有人体白蛋白的对照(c)EMP溶液，也可以在注射位点观察到毒性征兆，其中的人体白蛋白作为唯一的对抗注射位点溃疡性损伤的保护性赋形剂。
相反地，对于含有精氨酸的本发明制剂(d)、(e)和(g)，和任选与人体白蛋白混合的制剂(f)，可以观察到毒性减轻，或者甚至没有毒性。
对用上述制剂处理的大鼠的尾部进行的组织学评估证实了上述发现。
此外，根据本发明，碱性氨基酸所表现出的保护作用可以在对比制剂(f)和制剂(c)时得到证实，在制剂(c)中可以观察到毒性征兆。非常令人感兴趣的是，事实上，这两种制剂含有相对于活性物质来说相同量的人体白蛋白。
因此可以得出结论，当与含有雌莫司汀磷酸盐本身的水溶液比较时，雌莫司汀磷酸盐在含碱性氨基酸的水溶液中具有明显降低的局部刺激作用，所述碱性氨基或者是与雌莫司汀磷酸盐的盐的形式，或者是与雌莫司汀磷酸盐混合。
更加令人惊奇的是，在与含有已知保护性赋形剂如人体白蛋白的雌莫司汀磷酸盐的类似溶液相比时，本发明的制剂也产生较小的局部刺激作用。
本发明的雌莫司汀磷酸盐制剂的一种特别优选的给药方案是每周单剂量输注1次，最大剂量为4000mg或3500mg/m2。
一种给药方案是每2至4周单剂量药物输注1次。
鉴于与其他可有可无的并行疗法的方案，一种方案可以比另一方案优选。这些方案可以以连续或重复的方式反复进行。
本发明的制剂适用于抗肿瘤治疗中，特别是在前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌和脑癌。
此外，当与数种其他抗肿瘤药物联合时，我们还注意到精氨酸及其非肠道给药用的药学可接受盐表现出对抗血栓静脉炎发生的保护作用，所述的其他抗肿瘤药物是那些公认为当经静脉内给药时会在注射位点引起或可能引起溃疡性损伤的抗肿瘤药物。
所以，本发明的另一目的是一种药物制剂，其中含有非肠道可接受载体或稀释剂、在静脉内给药时公认为会在注射位点引起溃疡性损伤的抗肿瘤剂以及精氨酸或其药学可接受盐。
除了雌莫司汀磷酸盐以外，已知其他抗肿瘤剂会引起，至少可能引起至少注射位点处出现溃疡性损伤和血栓静脉炎。
可取地，本发明的这些抗肿瘤剂选自蒽环霉素衍生物，如阿霉素、表阿霉素、伊达比星、柔红霉素和阿齐克林(alkycycline)(4-去甲氧基-3’-去氨基-3’-氮杂环丙烷-4’-甲基磺酰基-柔红霉素，内部编码PNU 159548)；和血管生成抑制剂，如Sugen SU-5416和Sugen SU-6668。
根据上文所述，本发明的另一目的在于，精氨酸或其药学可接受盐在制备用于治疗和预防与抗肿瘤剂静脉内给药有关的副作用的药物中的应用。
如上所述，这些副作用包括注射位点处的溃疡性损害和血栓静脉炎。
在本说明书中，除非另外说明，术语”精氨酸的药学可接受盐“是指非肠道使用的任何盐，优选精氨酸与盐酸、谷氨酸或天门冬氨酸的精氨酸加成盐。
本发明的制剂是按照适合制备非肠道使用的药物剂型的常规技术来制造。通常，将适量的雌莫司汀磷酸盐分散在水中，随后通过加入至少一等摩尔量的碱性氨基酸如精氨酸使其溶解。
附加量的所述氨基酸如精氨酸也可以存在，使雌莫司汀磷酸盐∶精氨酸的摩尔比分别高于1∶1。
同样地，将适量的非肠道用的药学可接受盐形式(如雌莫司汀磷酸盐葡甲胺盐)的雌莫司汀磷酸盐作为干粉或冻干形式溶解在非肠道用的药学可接受溶液中，例如灭菌水或葡萄糖水溶液，如5％静脉内给药的葡萄糖水；随后与适量的碱性氨基酸如精氨酸混合。此后按照常规技术搅拌该混合物，灭菌并且冷冻干燥。
制备冻干制剂并且储存在注射瓶中；加入适量的非肠道用的灭菌水或生理溶液可以确保最终的注射制剂的制备。
上述方法也适合制备高剂量的雌莫司汀磷酸盐制剂并且保持组分之间的预定重量或摩尔比例。
注射制剂的单位强度取决于活性物质在溶液本身中的浓度，并且显然，也取决于制备最终制剂所用的瓶子的填装容积。
此外，除了上述人体白蛋白、环糊精、磺烷基醚环糊精及其衍生物以外，本发明的制剂可以选择性地含有附加的非肠道给药用的药学可接受赋形剂，如增量剂，如乳糖或甘露糖醇；pH缓冲剂，抗氧剂，防腐剂、张度调节剂等。
从上文所述，所属领域技术人员很清楚，上述制备雌莫司汀磷酸盐制剂的方法非常适合于含有除雌莫司汀磷酸盐之外的抗肿瘤剂的含精氨酸制剂，已知所述的抗肿瘤剂在静脉内给药时会引起或可能引起血栓静脉炎副作用。
下列实施例在此更好地举例说明本发明，但不起任何限定作用。
实施例1与人体白蛋白混合的雌莫司汀磷酸盐N-甲基葡糖胺盐的制剂(雌莫司汀磷酸盐∶葡甲胺＝1∶1摩尔比，雌莫司汀磷酸盐∶白蛋白＝0.21重量比)
将300mg的雌莫司汀磷酸盐称重到烧杯中并通过磁搅拌的方式分散在5ml的水中。随后在搅拌下将120.8g的N-甲基-葡糖胺加入该活性物质的水分散体中，数分钟后，得到一澄清溶液。加入0.250ml的浓度25％的市售人体白蛋白溶液，同时保持该溶液处于搅拌下。
所得的溶液用水调至终体积为10ml，使雌莫司汀磷酸盐的终浓度为30mg/ml且人体白蛋白的终浓度为6.25mg/ml(重量比分别为1∶0.21)。
上述制成的溶液通过过滤适当灭菌，测试其在大鼠中的局部静脉耐受性。
实施例2也可以通过把含有300mg活性物质/瓶的市售Estracyt冻干制剂溶解制得实施例1中所述的制剂。用10ml的6.25mg/ml人体白蛋白溶液重构该制剂，由此使雌莫司汀磷酸盐的终浓度为30mg/ml，并且人体白蛋白的终浓度为6.25mg/ml(重量比1∶0.21)。
白蛋白溶液或者是通过把适量的干粉人体白蛋白溶于水中来制得，或者通过适当稀释市售的人体白蛋白溶液来制备。
实施例3雌莫司汀磷酸盐精氨酸盐的制剂(雌莫司汀磷酸盐∶精氨酸＝1∶1摩尔比)将300mg的雌莫司汀磷酸盐称重到烧杯中并通过磁搅拌的方式分散在5ml的水中。向该活性物质的水分散体中加入101mg的精氨酸碱，同时保持搅拌直至得到一澄清溶液。
所得的溶液用水调至终体积为10ml，使雌莫司汀磷酸盐的终浓度为30mg/ml，并且使精氨酸的终浓度为10.1mg/ml(重量比分别为1∶1)。
将上述制成的溶液通过过滤适当灭菌，测试其在大鼠中的局部静脉耐受性。
实施例4与精氨酸混合的雌莫司汀磷酸盐精氨酸盐的制剂
(雌莫司汀磷酸盐∶精氨酸＝1∶2摩尔比)将300mg的雌莫司汀磷酸盐称重到烧杯中并通过磁搅拌的方式分散在5ml的水中。向该活性物质的水分散体中加入202mg的精氨酸碱，同时保持搅拌直至得到一澄清溶液。通过缓慢加入稀盐酸使该溶液的碱性pH达到约7.5的生理值。
所得的溶液用水调至终体积为10ml，使雌莫司汀磷酸盐的终浓度为30mg/ml，并且使精氨酸的终浓度为20.2mg/ml(重量比分别为1∶2)。
将上述制成的溶液通过过滤适当灭菌，测试其在大鼠中的局部静脉耐受性。
实施例5与精氨酸混合的雌莫司汀磷酸盐精氨酸盐的制剂(雌莫司汀磷酸盐∶精氨酸＝1∶1摩尔比，雌莫司汀磷酸盐∶白蛋白＝1∶0.21重量比)将300mg的雌莫司汀磷酸盐称重到烧杯中并通过磁搅拌的方式分散在5ml的水中。向该活性物质的水分散体中加入101mg的精氨酸碱，同时保持搅拌直至得到一澄清溶液。入0.250ml的浓度25％的市售人体白蛋白溶液，同时保持该溶液处于搅拌下。
所得的溶液用水调至终体积为10ml，使雌莫司汀磷酸盐的终浓度为30mg/ml，并且使精氨酸的终浓度为10.1mg/ml，人体白蛋白的浓度为6.25mg/m1。溶液的组分之间的摩尔和重量比如下所述雌莫司汀磷酸盐∶精氨酸＝1∶1摩尔比，雌莫司汀磷酸盐∶白蛋白＝1∶0.21重量比。
将上述制成的溶液通过过滤适当灭菌，测试其在大鼠中的局部静脉耐受性。
实施例6与精氨酸混合的雌莫司汀磷酸盐N-甲基葡糖胺盐的制剂(雌莫司汀磷酸盐∶葡甲胺∶精氨酸＝1∶1∶2摩尔比)将300mg的雌莫司汀磷酸盐称重到烧杯中并通过磁搅拌的方式分散在5ml的水中。在搅拌下将120.8g的N-甲基-葡糖胺加入该活性物质的水分散体中，数分钟后，得到一澄清溶液。将全部量的202mg的精氨酸加入到上述任一中，利用精氨酸和盐酸的适当混合物，以使pH保持在约7.5的生理值。
所得的溶液用水调至终体积为10ml，使雌莫司汀磷酸盐的终浓度为30mg/ml，并且使精氨酸的终浓度为20.2mg/ml(重量比分别为1∶2)。
将上述制成的溶液通过过滤适当灭菌，测试其在大鼠中的局部静脉耐受性。
实施例7也可以通过把含有300mg活性物质/瓶的市售Estracyt冻干制剂溶解来制得实施例6中所述的制剂。用10ml的20.2mg/ml精氨酸溶液实现该制剂的重构，由此使雌莫司汀磷酸盐的终浓度为30mg/ml，并且精氨酸的终浓度为20.2mg/ml(重量比1∶2)。
用于溶解冻干制剂精氨酸溶液含有精氨酸碱和盐酸的适当混合物，从而使pH保持在7.5的生理值左右。
实施例8含有摩尔比为1∶1的阿霉素和精氨酸的制剂的制备将盐酸阿霉素(40mg)和精氨酸(12mg)称重到烧杯中，并且在搅拌下使该混合物溶解在NaCl 0.9％ w/v的生理溶液(15ml)中。由此制得的溶液随后用上述生理溶液稀释至20ml的终体积，从而使阿霉素的终浓度为2mg/ml，并且精氨酸的终浓度为0.6mg/ml(重量比分别为1∶1)。
实施例9含有摩尔比为1∶2的阿霉素和精氨酸的制剂的制备按照实施例8所述方法操作并且利用两倍量的精氨酸，也就是24mg精氨酸/40mg盐酸阿霉素，可以制得含有摩尔比为1∶2的阿霉素和精氨酸的溶液。
实施例10含有摩尔比为1∶1的SU-5416和精氨酸的制剂的制备用10ml的水将10ml的NaCl(0.9％ w/v)的水溶液稀释在烧瓶内，得到0.45％ w/v的NaCl溶液。
向所得的溶液中加入盐酸精氨酸(39.79mg)并且通过振荡使其溶解。
用所制成的溶液稀释具有下列组成的Sugen SU-5416
通过将1份含有活性成分Sugen SU-5416的制剂与两份的含有精氨酸的溶液混合达到稀释目的，从而得到摩尔比为1∶1的SugenSU-5416的终溶液。
实施例11含有1∶2摩尔比的Sugen SU-5416和精氨酸的制剂的制备按照实施例10所述方法操作并且利用两倍量的精氨酸，也就是79.58mg盐酸精氨酸，可以制得含有摩尔比为1∶2的Sugen SU-5416和精氨酸的溶液。
权利要求
1.一种药物制剂，其含有非肠道可接受载体或稀释剂和雌莫司汀磷酸盐与碱性氨基酸。
2.按照权利要求1的制剂，其中所述的碱性氨基酸是精氨酸。
3.按照权利要求1或2的制剂，其中雌莫司汀磷酸盐是适合非肠道使用的药学可接受盐的形式。
4.按照权利要求3的制剂，其中雌莫司汀磷酸盐是与精氨酸、组氨酸、赖氨酸或N-甲基葡糖胺形成的盐的形式。
5.按照权利要求4的制剂，其中雌莫司汀磷酸盐是与精氨酸或N-甲基葡糖胺形成的盐的形式。
6.按照上述权利要求任一项的制剂，其中含有摩尔比低于1∶1的雌莫司汀磷酸盐和精氨酸。
7.按照权利要求6的制剂，其中含有摩尔比约为1∶2的雌莫司汀磷酸盐和精氨酸。
8.按照权利要求1的制剂，其中进一步含有人体白蛋白、环糊精或磺烷基醚环糊精。
9.按照权利要求1的制剂，其进一步含有人体白蛋白。
10.按照上述权利要求任一项的制剂，其是单剂量输注剂型，其中含有至少1300mg的雌莫司汀磷酸盐。
11.上述权利要求任一项的制剂，其是单剂量输注剂型，其中含有至少950mg/m2的雌莫司汀磷酸盐。
12.按照权利要求10或11的制剂，其中所述的碱性氨基酸是精氨酸。
13.按照上述权利要求任一项的制剂，用于静脉内使用。
14.按照上述权利要求任一项的制剂，用于治疗癌症。
15.按照权利要求14的制剂，其中所述的癌症是前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌和脑癌。
16.按照权利要求1的制剂，其中非肠道可接受的载体为非肠道使用的生理溶液，其含有碱性氨基酸，并且雌莫司汀磷酸盐为冻干形式。
17.一种产品，其含有(i)一种药物制剂，其含有非肠道可接受载体或稀释剂和雌莫司汀磷酸盐与碱性氨基酸，和(ii)一种或多种化疗剂，其作为联合制剂可以在抗癌疗法中同时、分开或顺序使用。
18.按照权利要求17的产品，其中该碱性氨基酸是精氨酸。
19.按照权利要求17或18所述的产品，其中所述的化疗剂选自化疗剂的实例是例如紫杉烷衍生物，如紫杉醇和docetaxel；喜树碱及其衍生物，例如CPT-11、9-氨基-喜树碱；蒽环霉素衍生物，如阿霉素、表阿霉素、伊达比星、柔红霉素、阿齐克林(4-去甲氧基-3’-去氨基-3’-氮杂环丙烷-4’-甲基磺酰基-柔红霉素，内部编码PNU 159548)；依托泊甙；奈维宾；长春碱；铂衍生物，如卡铂和顺铂；血管生成抑制剂，如Sugen SU-5416和Sugen SU-6668；其任选地存在于其脂质体制剂中。
20.按照权利要求17的产品，用于静脉内给药。
21.按照权利要求17的产品，用于治疗前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌和脑癌。
22.权利要求13定义的制剂，用于抑制或减轻与雌莫司汀磷酸盐及其药学可接受盐的静脉内给药有关的副作用。
23.按照权利要求22的制剂，其中所述的副作用包括在注射位点处溃疡性损害和血栓静脉炎。
24.一种产品，其含有冻干形式的雌莫司汀磷酸盐和含有碱性氨基酸的非肠道用生理溶液。
25.雌莫司汀磷酸盐和碱性氨基酸在制备非肠道给药的制剂中的应用。
26.按照权利要求25的应用，其中所述的药物用于静脉内给药。
27.一种药物制剂，其含有非肠道可接受载体或稀释剂、抗肿瘤剂和精氨酸或其药学可接受盐，所述的抗肿瘤剂在静脉内给药时已知会在注射位点引起溃疡性损害。
28.按照权利要求27的制剂，其中所述的抗肿瘤剂选自蒽环霉素衍生物，如阿霉素、表阿霉素、伊达比星、柔红霉素和阿齐克林(4-去甲氧基-3’-去氨基-3’-氮杂环丙烷-4’-甲基磺酰基-柔红霉素，内部编码PNU 159548)；和血管生成抑制剂，如Sugen SU-5416和Sugen SU-6668。
29.精氨酸或其药学可接受盐在制备用于治疗和预防与抗肿瘤剂的静脉内给药有关的副作用的药物中的应用。
30.按照权利要求29的应用，其中所述的副作用是在注射位点处溃疡性损害和血栓静脉炎。
31.按照权利要求29的应用，其中所述的抗肿瘤剂选自雌莫司汀磷酸盐；蒽环霉素衍生物，如阿霉素、表阿霉素、伊达比星、柔红霉素和阿齐克林(4-去甲氧基-3’-去氨基-3’-氮杂环丙烷-4’-甲基磺酰基-柔红霉素，内部编码PNU 159548)；和血管生成抑制剂，如Sugen SU-5416和Sugen SU-6668。
全文摘要
本发明涉及药物制剂,其含有非肠道可接受载体或稀释剂和雌莫司汀磷酸盐和碱性氨基酸。该制剂可以根据联合的化疗方案与一种或多种化疗剂联合给药。该制剂还确保雌莫司汀磷酸盐的给药不会在注射位点产生副作用。
文档编号A61K31/4172GK1373667SQ00812880
公开日2002年10月9日 申请日期2000年9月13日 优先权日1999年9月16日
发明者L·穆戈蒂, P·克隆勃, A·马蒂尼, G·布吉 申请人:法玛西雅意大利公司