氨基取代的吡唑并[1,5－a]－1,5－嘧啶和吡唑并[1,5－a]－1,3,5－三嗪的制作方法

专利名称：：氨基取代的吡唑并[1,5－a]－1,5－嘧啶和吡唑并[1,5－a]－1,3,5－三嗪的制作方法
技术领域：
：本发明涉及某些氨基取代的吡唑并[1，5，-a]-1，5-嘧啶和吡唑并[1，5，-a]-1，3，5-三嗪，优选那些选择性地和/或有效地与哺乳动物的神经肽Y(NPY)受体结合者。本发明也涉及含有这些化合物的组合物。它还进一步涉及这些化合物在治疗与神经肽Y过量相关的生理疾病，尤其是进食障碍、一些精神病学疾病和某些心血管疾病方面的用途。
背景技术：
：神经肽Y(NPY)是1982年首次分离出并随后发现大量存在于多种基源中的一种36个氨基酸的肽。它属于一大类肽，包括肽YY(PYY)和胰肽(PP)。认为NPY是哺乳动物脑中最丰富的肽。还发现存在于交感神经，并在外周组织发现了含有NPY的纤维，如在心脏动脉周围、呼吸道、胃肠道和泌尿生殖道。中枢注射NPY引起多种生理反应，如刺激进食、增进脂肪储存、提高血糖和胰岛素、抗焦虑作用、运动活力和激素释放降低、血压升高、体温降低和强直性昏厥。在心血管系统，认为冠状音(coronarytone)的调节过程中包括NPY，而在胃肠道中，据报道PYY引起对胃酸分泌、胰外分泌物分泌和胃肠动力的抑制。看起来这些作用由多种NPY受体选择性地介导，通常包括Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6亚型，及有待证实的类Y1亚型。多数亚型已被确定为选择性肽激动剂和拮抗剂，但几乎未报道选择性的非肽拮抗剂。食欲调节过程中显示包括Y1、Y5受体亚型，但其相关的对食物摄入和能量消耗的调节的贡献尚不清楚。发现Y1和/或Y5受体的非肽拮抗剂为治疗肥胖和心血管疾病提供了新的治疗剂，它不具有肽拮抗剂的缺点，即例如低的代谢稳定性、低的口服生物利用度和低的脑穿透性。最近，报道了一些此类药剂，它们中的一些对于临床前动物模型有已被证实的药理学功效。本发明提供一类新的有效的NPY受体，尤其是Y1受体的非肽拮抗剂。在已知范围内，此前未曾报道氨烷基取代的吡唑并[1，5，-a]-1，5-嘧啶和吡唑并[1，5，-a]-1，3，5-三嗪作为NPY受体拮抗剂用于治疗进食障碍和心血管疾病。然而，已有记载此大类化合物根据不同的作用机理用于其他用途，如作为促肾上腺皮质激素释放因子(CRF1)的拮抗剂。例如，国际专利公开文件WO98/03510记载了某些吡唑并三嗪和吡唑并嘧啶作为促肾上腺皮质激素释放因子。发明概述与Y1受体相互作用并抑制神经肽Y对这些受体的活性的化合物对于治疗与神经肽过量相关的生理疾病是有效的，包括进食障碍，例如肥胖和食欲过盛，和某些心血管疾病，例如高血压。本发明涉及一种治疗与神经肽Y过量有关的生理疾病，此方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用有效量的式I的氨基取代的吡唑并[1，5，-a]-1，5-嘧啶和吡唑并[1，5，-a]-1，3，5-三嗪，或其药学可接受的盐或前药，其中在NPY受体结合测定中，这些化合物显示的Ki为5微摩尔或更少，并且式IX是N或CR14；R1选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9和C1-C6烷基-NR8R9；R2是H，C1-C6烷基，其任选地与A或B形成C3-C6氨基碳环或C2-C5氨基杂环，各环可以任选地被R7取代，C3-C10环烷基，或(C3-C10环烷基)C1-C6烷基；或R2和R6与和其连接的2个氮原子一起形成C2-C5氨基杂环，所述杂环可以任选地被R7取代；A是(CH2)m，其中m是1、2或3并可任选地在每个碳原子上被C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9，或C1-C6烷基-NR8R9单取代或二取代，或A和B结合形成C3-C6碳环，它可任选地在每个碳原子上被R7取代，或A和R2结合形成C3-C6氨基碳环，它可任选地在每个碳原子上被R7取代；B是(CH2)n，其中n是0、1、2或3，并可任选地在每个碳原子上被C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9或C1-C6烷基-NR8R9取代，或B和R2结合形成C3-C6氨基碳环，它可任选地在每个碳原子上被R7取代；或B和R6结合形成C3-C6氨基碳环，它可任选地在每个碳原子上被R7取代；R3选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9和C1-C6烷基-NR8R9；R4选自芳基或杂芳基，每个任选地被1-5个取代基取代，在每种情况下各取代基独立地选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲基磺酰基、OR7、C1-C6烷基-OR7、NR8R9、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、C1-C6烷基-CONR8R9、COOR7、C1-C6烷基-COOR7、CN、C1-C6烷基-CN、SO2NR8R9、SO2R7、芳基、杂芳基、杂环烷基，和3-、4-、或5-(2-氧代-1，3-噁唑烷基)，条件是芳基或杂芳基环与吡唑相连位置的邻位或对位中的至少一个位置被取代；R5和R6独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；R7是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基，或杂环烷基，C1-C8烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C8烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、C1-C6芳基烷基或C1-C6杂芳烷基，每个均任选地被1-5个取代基取代，在每种情况下取代基独立地选自卤素、C1-C6卤代烷基、OR13、NR8R9、C1-C6烷基-OR13、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、COOR13、CN、SO2NR8R9、SO2R13，条件是，对于SO2R7，R7不能是H；R8和R9在每种情况下各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C3-C10环烯基、C2-C6炔基、杂环烷基、C1-C8烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、C1-C6芳基烷基或C1-C6杂芳基烷基，或R8和R9可以一起形成C3-C6氨基碳环或C2-C5氨基杂环，在每种情况下各自任选地被独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基，或杂环烷基、C1-C8烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C8烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、C1-C6芳基烷基或C1-C6杂芳基烷基；R11选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基；R12选自H、芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基，任选地被OR7、NR8R9、C3-C6氨基碳环或C2-C5氨基杂环取代；R13在每种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基，需满足的条件是，当R7是SO2R13时，R13不能是H；并且R14是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤素，或CN。优选的式I化合物对于NPY1受体显示出比对于CRF1受体高20倍或更高的亲合力。优选的式I化合物对于CRF1受体并不显示高的亲合力。在另外的实施方案中，本发明也包括具有式I的新化合物及其盐和溶剂化物，及含有式I化合物或其药学可接受的盐和溶剂化物，与一或多种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合形成的药物制剂。本发明也包括治疗与神经肽Y过量相关的生理疾病的方法，如进食障碍和心血管疾病，此方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用有效量的式I化合物。本发明也包括选择性地抑制NPY与NPY1受体结合的方法，包括使式I化合物与神经元细胞接触，此处化合物以有效量存在而产生足够的浓度以在体外抑制NPY结合到NPY1受体上。发明的详细描述本发明包括一组新的式I的氨基烷基取代的4-氨基吡唑并嘧啶和7-氨基吡唑并三嗪。优选的氨基烷基取代的4-氨基吡唑并嘧啶和7-氨基吡唑并三嗪具有对于NPY1受体的高的亲合力，并更优选作为NPY的拮抗剂与NPY1受体结合。本发明优选的化合物高选择性地与NPY1受体结合，尤其是这些化合物与CRF1受体的结合不具有高亲合力。不希望囿于任何特别的理论，认为式I化合物与NPY1受体的相互作用导致这些化合物的药物用途。本发明还包括用足以改变进食障碍或心血管疾病的症状的量的本发明的化合物，对需要这些治疗的患者进行治疗的方法。本发明还涉及抑制NPY受体配基，如NPY或PYY结合到NPY1受体的方法，此方法包括使本发明的化合物与表达NPY1受体的细胞接触，其中化合物有足够的浓度以抑制NPY受体配基与NPY1受体在体外结合。本方法包括抑制NPY受体配基与NPY1受体在体内结合，例如在接受了抑制NPY受体配基与NPY1受体在体外结合的足够量的式I化合物的患者的体内。可以通过NPY1受体结合测定，例如实例94A记载的测定法，快速确定足以抑制NPY受体配基与NPY1受体结合的化合物的量。可以从各种来源获得用于测定体外结合的NPY1受体，例如从大鼠脑的制备物或从表达克隆的人NPY1受体的细胞获得。本发明还涉及改变NPY1受体的信号转换活性的方法，所述的方法包括使表达这些受体的细胞暴露于有效量的本发明的化合物。此方法包括改变体内NPY1受体的信号转换活性，例如在接受了足以在体外改变NPY1受体的信号转换活性的量的式I化合物的患者体内。可以通过NPY1受体信号转换测定，例如实例93B记载的测定法，确定足以改变NPY1受体的信号转换活性的化合物的量。本发明提供的NPY1受体配基及其标记衍生物也作为标准物和试剂，用于测定可能的药物与NPY1受体结合的能力。本发明提供的NPY1受体配基的放射标记衍生物也用于绘制NPY1受体分布图(例如在组织部分通过放射自显影法)，以及作为正电子发射体层摄影术(PET)成像、单光子发射计算机体层摄影术(SPECT)及类似方法的放射性示踪剂，以表征生物体内的这些受体。除式I化合物外，本发明还提供了I化合物的优选化合物，其中，X是N或CH；并且R1是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基或(C3-C10环烷基)C1-C6烷基。这些化合物将称作为式Ia化合物。其他式I优选的化合物是这样一些化合物，其中X是N或CH；R1是C1-C6烷基；R2是H或C1-C6烷基；并且R3是C1-C6烷基、三氟甲基，或C1-C6烷基-OC1-C6烷基。这些化合物将称作为式Ib化合物。在另一实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中X是N或CH；R1是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基，或(C3-C10环烷基)C1-C6烷基；R2是H或C1-C6烷基；R3是C1-C6烷基、三氟甲基，或C1-C6烷基-OC1-C6烷基；而R5是H。这些化合物将称作为式Ic化合物。还提供了这些化合物，其中X是N或CH；R1是C1-C6烷基；R2是H或C1-C6烷基；R3是C1-C6烷基、三氟甲基，或C1-C6烷基-OC1-C6烷基；R4是苯基，被以下基团单-、二或三取代C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6烯基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲基磺酰基、OR7、C1-C6烷基-OR7、NR8R9、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、C1-C6烷基-CONR8R9、COOR7、C1-C6烷基-COOR7、CN、C1-C6烷基-CN、SO2NR8R9、SO2R7、芳基、杂芳基、杂环烷基、3-，4-，或5-(2-氧代-1，3-噁唑烷基)，其中芳基或杂芳基环与吡唑相连位置的邻位或对位中的至少一个位置被取代；并且R7、R8和R9的定义如式I。这些化合物将称作为式Id化合物。在又一实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中X是N或CH；R1是C1-C6烷基；R2是H或C1-C6烷基；R3是C1-C6烷基、三氟甲基，或C1-C6烷基-OC1-C6烷基；R4是苯基，被以下基团单-、二或三取代C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6烯基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲基磺酰基、OR7、C1-C6烷基-OR7、NR8R9、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、C1-C6烷基-CONR8R9、COOR7、C1-C6烷基-COOR7、CN、C1-C6烷基-CN、SO2NR8R9、SO2R7、芳基、杂芳基、杂环烷基、3-，4-，或5-(2-氧代-1，3-噁唑烷基)，其中芳基或杂芳基环与吡唑相连位置的邻位或对位中的至少一个位置被取代；R5是H；并且R6是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基，或(C3-C10环烷基)C1-C6烷基。这些化合物将称作为式Ie化合物。另外，本发明提供了具有式I的化合物，其中X是N或CH；R1是C1-C6烷基；R2是H或C1-C6烷基；R3是C1-C6烷基、三氟甲基，或C1-C6烷基-OC1-C6烷基；R4是苯基，被以下基团单-、二或三取代C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6烯基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲基磺酰基、OR7、C1-C6烷基-OR7、NR8R9、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、C1-C6烷基-CONR8R9、COOR7、C1-C6烷基-COOR7、CN、C1-C6烷基-CN、SO2NR8R9、SO2R7、芳基、杂芳基、杂环烷基、3-，4-，或5-(2-氧代-1，3-噁唑烷基)，其中芳基或杂芳基环与吡唑相连位置的邻位或对位中的至少一个位置被取代；并且R6是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基，或(C3-C10环烷基)C1-C6烷基。这些化合物将称作为式If化合物。特别优选的是这些式I化合物，其中R5是H，和R6是环烷基，或(环烷基)烷基。(式Ig化合物)。式Ia-Ig化合物中，优选能够在NPY受体结合的测定中显示Ki为5微摩尔或更少者。还优选这样的式I化合物及式Ia-Ig化合物，它们在CRF1受体结合测定中对于CRF1受体不显示Ki或IC50为5微摩尔或更少，更优选不显示Ki或IC50为1微摩尔或更少者。在某些情况下，式I化合物可以含有一或多个不对称的碳原子，因而化合物可以以不同的立体异构型而存在。这些化合物可以是，例如消旋体或光学活性形式。在这些情况下，可以通过不对称的合成或消旋体拆分而获得单一对映异构体，即光学活性构型。可以通过例如通常的方法，如在有拆分剂存在的条件下结晶，或色谱-使用例如手性HPLC色谱柱而拆分消旋体。包括在式I范围内的本发明的代表性的化合物，包括但不局限于实施例1-87的化合物及其药学可接受的酸加成盐。另外，如果本发明的化合物以酸加成盐的形式得到，可以通过碱化酸加成盐的溶液得到游离碱。相反，如果产物是游离碱，可以按从碱式化合物制备酸加成盐的常规方法，通过将游离碱溶解在适宜的有机溶剂中并用酸处理此溶液，制备加成盐，特别是药学可接受的加成盐。无毒的作为药物的盐包括一些酸的盐，例如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸，及链烷酸例如醋酸、HOOC-(CH2)n-COOH，其中n为0-4，等。本领域的技术人员将会认识到多种的无毒的药学可接受的加成盐。本发明还包括式I化合物的酰化前药。“前药”被认为是任何共价键键合的载体，当这些前药给哺乳动物施用后，它们在体内释放式I的活性母体药物。通过以这样的方式修饰化合物中的功能基团制备本发明化合物的前药，使得所述的修饰在常规操作中或在体内裂解成母体化合物。前药包括这样的化合物，即，其中羟基、胺基或巯基与任何基团键合，当给哺乳动物用药时，这些基团裂解而分别形成游离羟基、氨基或巯基。前药的例子包括但不限于式I化合物中的醇和胺功能基的醋酸酯(盐)、甲酸酯(盐)和苯甲酸酯(盐)衍生物，等。本领域的技术人员将会认识到各种合成方法均能够用于制备式I所包括的化合物的无毒的药学可接受的加成盐和酰化前药。化合物以各种互变异构的形式存在时，本发明不局限于任何一种特定的互变异构体。本发明包括化合物的所有互变异构体。在本发明中“杂原子”指氧或硫，或氮原子，任选地被C1-C6低级烷基、C1-C6芳基烷基、C1-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C8烷酰基、C1-C6磺酰基取代。在本发明中“烷基”、“低级烷基”或“C1-C6烷基”指有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。在本发明中“环烷基”或“C3-C10环烷基”指有3-10个碳原子，形成单-、二-或多环的系统，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降龙脑基，等。在本发明中“(环烷基)烷基”、“低级(环烷基)烷基”或“(C3-C10环烷基)C1-C6烷基”指与具有3-10个碳原子的单、二或多环系统相连的含有1-6个碳原子的直链或支链烷基取代基，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基，等。在本发明中术语“C2-C6烯基”指在直链或支链排列中有2-6个碳原子，并在链的任何稳定位置含有一或多个不饱和碳-碳双键的烃链，例如，乙烯基、烯丙基、异丙烯基，及类似结构。在本发明中“环烯基”或“C3-C10环烯基”指有3-10个碳原子的烷基，形成有3-10个碳原子的单-、二-或多环，并在环的任何稳定位置含有一或多个碳-碳双键的系统，例如环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。在本发明中术语“C2-C6炔基”指在直链或支链排列中有2-6个碳原子，并在链的任何稳定位置含有一或多个不饱和碳-碳三键的烃链，例如，乙炔基、炔丙基，及类似结构。在本发明中术语“芳基”指优选具有6-10个碳原子的单环或双环芳基团，例如苯基或萘基。在本发明中术语“杂芳基”指其中一或多个环碳原子被杂原子代替的芳基团。这些基团优选有4-10个碳原子和1-4个杂原子，例如吡啶基、嘧啶基、三嗪基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、苯并噻二唑基、三唑基、三嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、四唑基。在本发明中术语“杂环基”、“杂环”、“杂环烷基”指饱和或部分饱和的杂芳基基团。在本发明中“C1-C6芳基烷基”或“C1-C6杂芳基烷基”指有1-6个碳原子的支链或直链烷基，并且其中一个碳原子上被任选取代的芳环或杂芳环取代，例如，苯甲基、苯乙基、甲基吡啶基、乙基吡啶基，及类似结构。在本发明中“C5-C8芳基环烷基”指有5-8个碳原子并与芳基稠和的环烷基基团，例如1，2，3，4-四氢萘基、2，3-二氢苯并噻吩基，或2，3-二氢苯并呋喃基。在本发明中“C5-C8杂芳基环烷基”指有5-8个碳原子并与杂芳基团稠和的环烷基基团，例如1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢苯并噻吩基，或2，3-二氢苯并呋喃基，或二氢吲哚基。在本发明中“烷氧基”或“C1-C6烷氧基”指有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基(2-pentyl)、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。在本发明中“环烷氧基”或“C3-C10环烷氧基”指氧原子连接到有3-10个碳原子的单-、二-或多元环系统上形成的基团，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基或环庚氧基。在本发明中“(环烷基)烷氧基”或“(C3-C10环烷基)C1-C6烷氧基”指氧原子连接到与具有3-10个碳原子的单-、二-或多元环系统相连的1-6碳链上形成的基团，例如环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基、环庚基甲氧基，及类似结构。在本发明中“C3-C6氨基碳环”指由具有3-6个碳原子的环中所含的氮形成的环状氨基基团，例如氮杂环丁烷子基、吡咯烷子基、哌啶子基、全氢化氮杂子基。在本发明中“C2-C5氨基杂环”指由具有2-5个碳原子和其它杂原子的环中所含的氮形成的环状氨基基团，例如吗啉代、硫吗啉代、哌嗪子基。本发明中“卤代”或“卤素”指氟、氯、溴和碘。本发明中“卤代烷基”包括有特定数目碳原子的被1或多个卤素取代的支链或直链烷基。术语“C2-C8烷酰基”指在直链、支链的或C3-C10环烷基的排列中有2-8个碳原子的酰基，在各处任选地被1-5个独立地选自卤素、三氟甲基、OR7、NR8R9、CONR8R9、COOR7或CN的取代基取代。术语“C1-C6烷基磺酰基”指在直链、支链的或C3-C7环烷基的排列中有1-6个碳原子的烷基磺酰基。术语“取代”指在指定原子上的一或多个氢被特定的基团取代，条件是未超出指定原子的化合价，并且由取代产生化学稳定的化合物。此处稳定化合物的定义为可以分离、鉴定并测定生物活性的化合物。术语“氧代”(即＝O)指2个成对的氢原子被双键的氧基团代替。术语“肟基”(即＝N-OH)指2个成对的氢原子被由羟基取代的双键的氮原子代替。术语“C1-C6烷氧基亚氨基”(即＝N-O-烷基)指2个成对的氢原子被由C1-C2烷氧基团取代的双键氮原子代替，例如甲氧基亚氨基(＝N-OMe)。在本发明中，在描述NPY1受体拮抗剂的上下文中使用的术语“有效的”是指在人体NPY1结合测定中所具有的Ki小于10微摩尔，优选小于1微摩尔，更优选小于100毫微摩尔的结合亲合力。本发明中，在描述NPY1受体拮抗剂的上下文中使用的术语“选择性的”是指在人体NPY1结合测定中，所具有的Ki比同一化合物在另一受体结合测定中--尤其是在NPY5和CRF11受体结合测定中--所得Ki小10倍或20倍，优选100倍，更优选1000倍的结合亲合力。例如，在《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)，102，2136(1998)和《内分泌学》116，1653(1985)分别记载了NPY5和CRF11受体结合测定法。实施例94也给出了CRF1受体结合测定方法。由于式I化合物是Y1受体的选择性的拮抗剂，它们对于治疗以神经肽Y过量为特征的多种临床症状具有价值。因此本发明提供了治疗或预防与神经肽Y过量相关的生理疾病的方法，此方法包括给需要所述治疗的哺乳动物有效量的式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药。术语“与神经肽Y过量相关的生理疾病”包括涉及神经肽Y受体不适当的刺激、无视局部存在的实际数量的神经肽Y的疾病。这些生理疾病可以包括涉及心脏、血管或肾脏系统的紊乱或疾病，例如血管痉挛、心衰、休克、心肥大性高血压、心绞痛、心肌梗塞、心脏猝死、心律失常、外周血管疾病，和肾功能异常，例如液体流量减少、物质输送异常，或肾衰；涉及交感神经活性增强的症状例如，冠状动脉手术和胃肠道手术之中或之后产生的症状；脑疾病和与中枢神经系统相关的疾病，例如脑梗塞、神经变性、癫痫症、中风、与中风、血管痉挛和出血相关的症状、抑郁症、焦虑症、精神分裂症和痴呆；涉及疼痛或知觉伤害的疾病；涉及胃肠动力异常和胃分泌的疾病，例如不同类型的肠梗阻、尿失禁和克罗恩氏病；异常饮料和食物摄入障碍，例如肥胖、厌食、食欲过盛和代谢疾病；与性机能障碍和生殖疾病相关的疾病；涉及炎症的症状或疾病；呼吸疾病，例如哮喘和涉及哮喘和支气管狭窄的疾病；与激素，例如促黄体生成激素、生长素、胰岛素和促乳素异常分泌相关的疾病。药物制剂通式I的化合物可以制成含有通常无毒的药学可接受的载体、辅剂和赋形剂的单位剂量的制剂通过口服、局部、胃肠外、吸入或喷雾或直肠途径给药。此处所用术语胃肠外包括皮下注射及静脉、肌肉、胸骨内注射或输注技术。另外，提供了一种含有通式I的化合物和药学可接受的载体的药物制剂。通式I的一或多种化合物可以与一或多种无毒的药物可接受的载体和/或稀释剂和/或辅剂以及如果需要的话，其他活性成分结合使用。此含有式I化合物的药物组合物可以是适于口服的剂型，例如片剂、锭剂、糖锭剂、水性或油性悬浮液、分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可以根据制备药物组合物领域任何已知的方法制备用于口服使用的组合物，这些组合物可以含有选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的一或多种辅剂以提供药物学性质优良的和适口的制剂。片剂所含有的活性成分，与无毒的药物可接受的适于制备片剂的赋形剂形成混合物。这些赋形剂可以是例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠等惰性稀释剂；例如玉米淀粉或海藻酸等制粒剂和崩解剂；例如淀粉、明胶或阿拉伯胶等粘合剂，及硬脂酸镁、硬脂酸或滑石等润滑剂。片剂可以不包衣，或用已知技术包衣以延迟在胃肠道的崩解和吸收，以在更长的周期内提供持续的作用。例如，可以使用时间延迟的材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以是硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或制成软胶囊，其中活性成分与水或油性介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。在水性悬浮液中活性成分与适于制备水性悬浮液的赋形剂混合。这些赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，如十七碳烯氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与由脂肪酸衍生的偏酯及己糖醇的缩合产物，如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸衍生的偏酯及己糖醇脱水物的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。水性悬浮液也可以含有一或多种防腐剂，例如对-羟基苯甲酸乙基，或正丙基酯，一或多种着色剂，一或多种调味剂，和一或多种甜味剂例如蔗糖或糖精。油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮在例如花生油、橄榄油、芝麻油、椰油等植物油中，或悬浮在例如液体石蜡等矿物油中而配制得到。油性悬浮液可以含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入例如上述的甜味剂和调味剂以提供适口的口服制剂。可以加入抗氧化剂如抗坏血酸以保存此组合物。适于通过加入水制备水性悬浮液的可分散的粉末和颗粒剂使活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂及一或多种防腐剂混合。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂的例子如上所述。还可以有另外的赋形剂，如甜味剂、调味剂和着色剂。本发明的药物组合物还可以是水包油乳剂。油相可以是植物油，如橄榄油或花生油，或矿物油，如液体石蜡或这些油的混合物。适宜的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或西黄蓍胶，天然存在的磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂，和脂肪酸与己糖醇、酐衍生的酯或偏酯，如脱水山梨醇单油酸酯，和所述的偏酯与环氧乙烷形成的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯。这些乳剂也可以含有甜味剂和调味剂。糖浆剂和酏剂可以加入甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。这些制剂也可以含有缓和剂、防腐剂和调味剂及着色剂。药物组合物可以是无菌注射水性或油状悬浮液的形式。可以使用上述那些适宜的分散剂或甜味剂和悬浮剂，按已知方法制备此悬浮液。此无菌注射制剂也可以是在无毒的母体可接受的稀释剂或溶剂中的无菌溶液或悬浮液，例如是1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的能接受的赋形剂和溶剂是水、林格氏溶液和等渗的氯化钠溶液。另外，通常采用无菌的脂肪油作为溶剂或悬浮介质。用于此目的时，可以使用任何温和的脂肪油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，脂肪酸如油酸能够用于可注射制剂中。通式I的化合物也可以以栓剂的形式用于药物的直肠给药。可以将药物与适宜的无刺激性的赋形剂混合而制备这些组合物，此赋形剂在常温为固体，而在直肠的温度下为液体，因而在直肠中将融化以释放药物。这些材料是可可脂和聚乙二醇。通式I的化合物可以在无菌介质中以非肠道途径给药。根据所用的介质和浓度，药物可以悬浮或溶解在介质中。有利地，辅剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂可以溶解在介质中。每日每公斤体重约O.1mg-50mg的剂量水平在上述疾病的治疗中是有效的(约为每人每天0.5mg-3g)，不过在一些情况下，更高的剂量，如高达140mg/kg/天也可以是适当的。可以与载体材料结合而制成单剂量形式的活性成分的量将根据接受治疗的主体和特定的给药方式而变化。单位剂量的剂型一般含有约1mg-500mg的活性成分。根据所用的化合物和所治疗的特定的疾病可以改变给药频率。然而，对于治疗多数进食性疾病，优选每日4次或更少的给药方案。对于治疗紧张和抑郁症，特别优选每日1或2次的给药方案。然而，可以理解的是，对于任何具体患者的特定的剂量水平将根据包括所用的特定化合物的活性、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、代谢率、药物联合和正接受治疗的特定的疾病的严重程度等多种因素而定。本发明优选的化合物具有一些药物性质。这些性质包括但不局限于口服的生物利用度、低毒性、低血清蛋白结合度和理想的体外和体内半衰期。用于治疗CNS疾病的化合物必须具有对于血脑屏障的穿透性，同时用于治疗外周疾病的化合物则优选低的脑内分布水平。可以进行测定以预测这些所需的药物性质。预测生物利用度的测定方法包括通过人肠细胞单分子层-包括Caco-2细胞单分子层的传送。可以用药物对培养的肝细胞的毒性预测化合物的毒性。可以通过实验室动物体内静脉内给予的化合物在脑内的分布水平预测人体内化合物对血脑屏障的穿透性。可以从白蛋白结合测定预测血清蛋白结合性。Oravcova等所作的综述记载了这些测定方法(《色谱学杂志B》，1996，677，1-27)。化合物的半衰期与化合物的给药频率成反比。可以按Kuhnz和Gieschen记载的方法测定微粒体的半衰期而预测化合物的体外半衰期(《药物代谢与分布》(DrugMetabolismandDisposition)，1998，26，1120-1127)。如上述讨论的，本发明优选的化合物在标准的体外NPY受体结合测定中，尤其是在随后的例93A详细说明的测定中显示好的活性。本文用“标准的体外NPY受体结合测定”指随后例93A规定的方案。一般地，本发明优选的化合物在随后例93A示例说明的这样一个规定的标准体外NPY受体结合测定中，显示的Ki约为1微摩尔或更少，并更优选Ki约为100毫微摩尔或更少，更优选Ki约为10毫微摩尔或更少，或甚至1毫微摩尔或更少。在适当的情况下，本发明的化合物可以与其他活性成分结合使用。因此，本发明也提供结合的药物组合物，其中含有治疗有效量的组合物，此组合物含有(a)第一化合物，所述第一化合物是上述化合物或其前药，或此化合物或其前药的药学可接受的盐；和(b)第二化合物，此第二化合物是β3激动剂、拟甲状腺素、进食行为修饰剂或NPY拮抗剂；和药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。为此，本发明还提供了试剂盒，包括(a)第一化合物，所述第一化合物是如上所述的化合物、其前药或此化合物或前药的药学可接受的盐；(b)第二化合物，所述第二化合物是β3激动剂、拟甲状腺素、进食行为修饰剂或NPY拮抗剂；和药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂；和(c)容纳所述的第一和第二单位剂量形式的装置，其中第一和第二化合物的量能够产生治疗效果。合成方案制备氨基取代的吡唑并[1，5，-a]-1，5-嘧啶和吡唑并[1，5，-a]-1，3，5-三嗪衍生物在以下的方案中给出了对本发明化合物制备方法的说明。如式10(方案1)中，在通过适宜的取代的胺对离去基团Z的特定的取代中，提供了一种方法，将本发明的杂环核心，即芳基或杂芳基取代的吡唑并[1，5，-a]-1，5-嘧啶和吡唑并[1，5，-a]-1，3，5-三嗪转化成有效地与NPY1受体相互作用的化合物。这样的转化可能需要一些连续的化学步骤。本领域的技术人员将认识到原料可能是不同的，并且本发明也包括用于产生化合物的另外的步骤。本申请所提及的全部文献和参考资料公开的内容，包括专利，结合于此作为参考。除非另外特别说明，变量R1、R2、R3、R4、R5、R6和X的定义如式I。一种一般方法是将杂环核A和或杂环核B转化成在NPY受体结合测定中显示Ki为5微摩尔或更少的化合物，其中R1选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9和C1-C6烷基-NR8R9；R3选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9和C1-C6烷基-NR8R9；R4选自芳基或杂芳基，每个任选地被1-5个取代基取代，在每种情况下各取代基独立地选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6烯基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲基磺酰基、OR7、C1-C6烷基-OR7、NR8R9、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、C1-C6烷基-CONR8R9、COOR7、C1-C6烷基-COOR7、CN、C1-C6烷基-CN、SO2NR8R9、SO2R7、芳基、杂芳基、杂环烷基，和3-，4-，或5-(2-氧代-1，3-噁唑烷基)，条件是芳基或杂芳基环与吡唑相连位置的邻位或对位中的至少一个位置被取代；R14是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤素，或CN。用二胺基团-N[R2]-A-B-N[R6]-R5取代杂环核A的7-位或杂环核B的4-位其中R2是H，C1-C6烷基，任选地与A或B形成C3-C6氨基碳环或C2-C5氨基杂环，各自可以任选地被R7取代，C3-C10环烷基，或(C3-C10环烷基)C1-C6烷基；或R2和R6与和其连接的2个氮原子一起形成C2-C5氨基杂环，此杂环可以任选地被R7取代；A是(CH2)m，其中m是1、2或3，并可任选地在每个碳原子上被C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9或C1-C6烷基-NR8R9单取代或二取代，或A和B结合形成C3-C6碳环，它可任选地在每个碳原子上被R7取代，或A和R2结合形成C3-C6氨基碳环，它可任选地在每个碳原子上被R7取代；B是(CH2)n，其中n是0、1、2或3，并可任选地在每个碳原子上被C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9或C1-C6烷基-NR8R9取代，或B和R2结合形成C3-C6氨基碳环，它可任选地在每个碳原子上被R7取代；或B和R6结合形成C3-C6氨基碳环，它可任选地在每个碳原子上被R7取代；R5和R6独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；R7是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基，或杂环烷基，C1-C8烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C8烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、C1-C6芳基烷基或C1-C6杂芳基烷基，每个均任选地被1-5个取代基取代，在每种情况下取代基独立地选自卤素、C1-C6卤代烷基、OR13、NR8R9、C1-C6烷基-OR13、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、COOR13、CN、SO2NR8R9、SO2R13，条件是，对于SO2R7，R7不能是H；R8和R9在每种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C3-C10环烯基、C2-C6炔基、杂环烷基、C1-C8烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、C1-C6芳基烷基或C1-C6杂芳基烷基，或R8和R9可一起形成C3-C6氨基碳环或C2-C5氨基杂环，在每种情况下各自任选地被独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基，或杂环烷基、C1-C8烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C8烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、C1-C6芳基烷基或C1-C6杂芳基烷基取代；R11选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基；R12选自H、芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基，任选地被OR7、NR8R9、C3-C6氨基碳环或C2-C5氨基杂环取代；并且R13在每种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基，条件是，当R7是SO2R13时，R13不能是H。尤其特别地，可以使用以下方案。方案1如在方案1中说明的，采用以下列出的步骤，可以从式10的中间体化合物制备式I化合物，其中Z是卤素(优选氯或溴)、链烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基或卤代链烷基磺酰氧基，并且X、R1、R3和R4定义如上。式10化合物与具有结构式H2N-A-B-N[R6]-R5的胺反应，其中A、B、R5和R6定义如上，在反应温度为-78℃至250℃的范围内，在有或无碱及有或无惰性溶剂的情况下进行，产生式I化合物。碱可以包括但不限于碱金属氢化物(优选氢化钠)，碱金属醇化物(1-6碳)(优选甲醇钠，乙醇钠或叔丁醇钠)，碱土金属氢化物，碱土金属二烷基胺化物(优选二异丙基胺化锂)，碱金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐，碱金属二-(三烷基甲硅烷基)胺化物(优选(三甲基甲硅烷基)胺化锂或钠)，三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺或三乙胺)，芳胺(优选4-二甲基苯胺)，或杂芳胺(优选吡啶)。惰性溶剂可以包括但不限于烷醇(1-8碳)(优选甲醇、乙醇或叔丁醇)，低级烷腈(1-6碳)(优选乙腈)，二烷基醚(优选乙醚)，环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)，N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)，N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)，环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)，二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)，芳烃(优选苯或甲苯)，或卤代烃(1-10碳和1-10个卤素)(优选二氯甲烷)。优选的温度范围为0℃-140℃。方案2或者，如方案2所示也可得到式I化合物。先使式10化合物与式H2N-A-B-OH的氨基醇反应，其中A和B的定义如上，在反应温度为-78℃至250℃的范围内，在有或无碱及有或无惰性溶剂的情况下，产生式11的中间体。使式11化合物与卤化剂或磺酰化剂在有或无碱及有或无惰性溶剂的存在下反应，反应温度为-78℃至250℃，得到式12a的产物(其中Z是卤素，链烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基或卤代链烷基磺酰氧基)，或当A和B均为CH2，并X为CR14时，得到12b。卤化剂包括但不限于SOCl2、POCl3、PCl3、PCl5、POBr3、PBr3、PBr5、CCl4/PPh3。磺酰化剂包括但不限于烷基磺酰卤或酐(优选甲基磺酰氯或甲磺酸酐)，芳基磺酰卤或酐(如对-甲苯磺酰氯或酐)，或卤代烷基磺酰卤或酐(优选三氟甲基磺酸酐)。碱可以包括但不限于三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺或三乙胺)、二环脒(优选DBU)、苯胺(优选N-二甲基苯胺)，或杂芳胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括但不限于低级烷腈(1-6碳)(优选乙腈)，二烷基醚(优选乙醚)，环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)，N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)，N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)，环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)，二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)，芳香烃(优选苯或甲苯)，或卤代烃(1-10碳和1-10个卤素)(优选二氯甲烷)。优选的温度范围为-20℃-100℃。然后可以使式12a或12b的化合物与式HN[R6]-R5的胺反应，其中R5和R6的定义如上，得到式I化合物。碱可以包括但不限于碱金属氢化物(优选氢化钠)，碱金属醇化物(1-6碳)(优选甲醇钠，乙醇钠或叔丁醇钠)，碱土金属氢化物，碱土金属二烷基胺化物(优选二异丙基胺化锂)，碱金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐，碱金属二-(三烷基甲硅烷基)胺化物(优选(三甲基甲硅烷基)胺化锂或钠)，三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺或三乙胺)，芳胺(优选4-二甲基苯胺)，或杂芳胺(优选吡啶)。惰性溶剂可以包括但不限于烷醇(1-8碳)(优选甲醇、乙醇或叔丁醇)，低级烷腈(1-6碳)(优选乙腈)，二烷基醚(优选乙醚)，环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)，N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)，N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)，环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)，二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)，芳香烃(优选苯或甲苯)，或卤代烃(1-10碳和1-10个卤素)(优选二氯甲烷)。优选的温度范围为0℃-140℃。方案3Ia表示式I化合物的一亚组化合物，可以如此得到首先使式10化合物在有或无碱及有或无惰性溶剂的情况下，与式H2N-A-B-NH2的二胺反应，其中A和B定义如上，反应温度为-78℃至250℃，得到式13的中间体。在有还原剂的条件下，式13化合物与式Ra-C＝O-Rb的醛或酮反应，产生式Ia化合物，其中基团Ra-CH-Rb对应于式I的R5，其定义如上。还原剂包括但不限于碱金属或碱土金属氢硼化物(优选氢硼化锂或氢硼化钠)、硼烷(优选与二甲硫醚或四氢呋喃络合)、二烷基硼烷(如二异戊基硼烷)、碱金属铝氢化物(优选氢化铝锂)、碱金属(三烷氧基)铝氢化物(如三乙氧基氢化铝)、二烷基铝氢化物(如二-异丁基氢化铝)、铝烷(优选与二甲胺络合)。惰性溶剂包括但不限于烷醇(1-6碳)(优选甲醇、乙醇或叔丁醇)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、芳香烃(优选苯或甲苯)。优选的反应温度为-78℃-100℃。方案4或者，以式Ib表示的式I化合物的一亚组化合物，可以按如下方式得到先使式13化合物在有或无碱及有或无惰性溶剂的条件下与式Rc-C＝O-Z的化合物反应，其中Z是卤素(优选氯)、O-酰基(优选O-C＝O-Rc)，反应温度为-78℃-250℃，产生式14的酰胺中间体。式14化合物与还原剂反应产生式Ib化合物，其中基团Rc-CH2对应于式I中的R5，其定义如上。还原剂包括但不限于碱金属或碱土金属氢硼化物(优选氢硼化锂或氢硼化钠)、硼烷(优选与二甲硫醚或四氢呋喃络合)、二烷基硼烷(如二异戊基硼烷)、碱金属铝氢化物(优选氢化铝锂)、碱金属(三烷氧基)铝氢化物(如三乙氧基氢化铝)、二烷基铝氢化物(如二-异丁基氢化铝)、铝烷(优选与二甲胺络合)。惰性溶剂包括但不限于烷醇(1-6碳)(优选甲醇、乙醇或叔丁醇)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、芳烃(优选苯或甲苯)。优选的反应温度为-78℃-100℃。方案5或者，以式Ic表示的式I化合物的一亚组化合物，可以按如下方式得到先使式10化合物在有或无碱，有或无惰性溶剂的条件下与式H2N-A-CH(ORc)(ORd)的胺反应，其中A的定义如上，Rc和Rd是C1-C6低级烷基或共同形成缩醛(酮)基团，例如二噁烷或二氧戊环基团，反应温度为-78℃-250℃，产生式15化合物。碱可以包括但不限于碱金属氢化物(优选氢化钠)，碱金属醇化物(1-6碳)(优选甲醇钠，乙醇钠或叔丁醇钠)，碱土金属氢化物，碱土金属二烷基胺化物(优选二异丙基胺化锂)，碱金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐，碱金属二-(三烷基甲硅烷基)胺化物(优选(三甲基甲硅烷基)胺化锂或钠)，三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺或三乙胺)，芳胺(优选4-二甲基苯胺)，或杂芳胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括但不限于烷醇(1-8碳)(优选甲醇、乙醇或叔丁醇)、低级链烷腈(1-6碳)(优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳香烃(优选苯或甲苯)，或卤代烃(1-10碳和1-10卤素)(优选二氯甲烷)。式15化合物与质子酸在有或无惰性溶剂的条件下反应，反应温度-78℃至250℃，随后经水处理得到式16化合物。惰性溶剂包括但不限于二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳烃(优选苯或甲苯)，或卤代烃(1-10碳和1-10卤素)(优选二氯甲烷)。质子酸包括但不局限于甲酸、乙酸、三氟乙酸、盐酸、甲磺酸。或者，可以将式11化合物氧化得到式16化合物，其中B＝CH2。氧化剂包括但不局限于过渡金属氧化物，如CrO3或MnO2，吡啶-铬络合物，如CrO3.C5H5N，吡啶重铬酸盐或吡啶氯铬酸盐，或草酰氯-DMSO-三乙胺试剂(Swern氧化)。在有还原剂并有或无惰性溶剂，有或无质子酸存在的条件下，式16化合物与式H2N-R5的胺反应，反应温度为-78℃-100℃，其中R5如上所定义，得到式Ic化合物。还原剂包括但不局限于碱金属或碱土金属氢硼化物(优选氢硼化锂或氢硼化钠)、硼烷(优选与二甲硫醚或四氢呋喃络合)、二烷基硼烷(如二异戊基硼烷)、碱金属铝氢化物(优选氢化铝锂)、碱金属(三烷氧基)铝氢化物(如三乙氧基铝氢化物)、二烷基铝氢化物(如二-异丁基铝氢化物)、铝烷(优选与二甲胺络合)。惰性溶剂包括但不限于烷醇(1-6碳)(优选甲醇、乙醇或叔丁醇)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、芳香烃(优选苯或甲苯)。方案6当X是如上定义的CR14时，可以从式22化合物得到式10化合物。式22化合物可以在有或无碱的存在下于惰性溶剂中，与式R1-C＝O-CH(R14)-C＝O-Rc的化合物反应，其中R1和R14定义如上，Rc是卤素、氰基、低级烷氧基(1-6碳)，或低级烷酰氧基(1-6碳)，反应温度为-50℃-250℃，得到式23a化合物。碱可以包括但不局限于碱金属氢化物(优选氢化钠)，碱金属醇化物(1-6碳)(优选甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠)，碱土金属氢化物，碱土金属二烷基胺化物(优选二异丙基胺化锂)，碱金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐，碱金属二-(三烷基甲硅烷基)胺化物(优选(三甲基甲硅烷基)胺化锂或钠)，三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙基胺或三乙胺)，二环脒(优选DBU)或杂芳胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括但不限于烷醇(1-8碳)(优选甲醇、乙醇或叔丁醇)、低级烷腈(1-6碳)(优选乙腈)、水、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳香烃(优选苯或甲苯)。然后式23a的化合物可以在有或无碱，及有或无惰性溶剂的条件下与卤化剂或磺酰化剂反应，反应温度为-78℃-250℃，产生式10化合物(其中Z是卤素、烷基磺酰氧、芳基磺酰氧或卤代烷基磺酰氧，X是CR14)。卤化剂包括但不局限于SOC2、POCl3、PCl3、PCl5、POBr3、PBr3或PBr5。磺酰化剂包括但不局限于烷基磺酰卤或酐(优选甲基磺酰氯或甲基磺酸酐)，芳基磺酰卤或酐(如对-甲苯磺酰氯或酐)，或卤代烷基磺酰卤或酐(优选三氟甲磺酸酐)。碱包括但不局限于三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙基胺或三乙胺)、二环脒(优选DBU)、苯胺(优选N-二甲基苯胺)、杂芳胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括但不限于低级烷腈(1-6碳)(优选乙腈)，二烷基醚(优选乙醚)，环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)，N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)，N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)，环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)，二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)，芳香烃(优选苯或甲苯)，或有1-10个碳和1-10个卤素的卤代烃(优选二氯甲烷)。优选的温度范围为-20℃-100℃。方案7当X是N时，式22化合物可以在有或无碱并有惰性溶剂的条件下，与式R1-C＝N(COORg)-ORf的化合物反应，其中R1的定义如上，Rg是低级烷基(1-6碳)，Rf是卤素、氰基、低级烷氧基(1-6碳)，或低级烷酰氧基(1-6碳)，反应温度为-50℃-250℃，得到式23b化合物。碱可以是但不局限于碱金属氢化物(优选氢化钠)，碱金属醇化物(1-6碳)(优选甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠)，碱土金属氢化物，碱土金属二烷基胺化物(优选二异丙基胺化锂)，碱金属碳酸盐，碱金属氢氧化物，碱金属二-(三烷基甲硅烷基)酰胺(优选锂或钠(三甲基甲硅烷基)酰胺)，三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙基胺或三乙胺)，二环脒(优选DBU)或杂芳胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括但不限于烷醇(1-8碳)(优选甲醇、乙醇或叔丁醇)，低级烷腈(1-6碳)(优选乙腈)，水，二烷基醚(优选乙醚)，环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)，N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)，N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)，环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)，二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)，芳香烃(优选苯或甲苯)，杂芳香烃(优选吡啶)。然后式23b的化合物可在有或无碱及有或无惰性溶剂的条件下，与卤化剂或磺酰化剂反应，反应温度为-78℃-250℃，得到式10的化合物(其中Z是卤素，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基或卤代烷基磺酰氧基，X是N)。卤化剂包括但不局限于SOCl2，POCl3，PCl3，PCl5，POBr3，PBr3或PBr5。磺酰化剂包括但不局限于烷基磺酰卤或酐(优选甲基磺酰氯或甲基磺酸酐)，芳基磺酰卤或酸酐(如对位-甲苯磺酰氯或酐)，或卤代烷基磺酰卤或酐(优选三氟甲磺酸酐)。碱包括但不局限于三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙基胺或三乙胺)，二环脒(优选DBU)，苯胺(优选N-二甲基苯胺)，或杂芳胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括但不限于低级烷腈(1-6碳)(优选乙腈)，二烷基醚(优选乙醚)，环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)，N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)，N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)，环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)，二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)，芳香烃(优选苯或甲苯)，或有1-10个碳和1-10个卤素的卤代烷(优选二氯甲烷)。优选的反应温度范围为-20℃-100℃。方案8或者，可以按此方式得到得到式23b化合物首先使式22化合物在有或无酸，并有惰性溶剂的条件下，与式R1-(C＝NH)-ORh的化合物反应，其中R1的定义如上，Rg是低级烷基(优选甲基或乙基)，得到式24中间体。式24化合物在有或无惰性溶剂的条件下，与式Ri-C＝O-Rj化合物反应，其中Ri和Rj分别独立为低级烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)，1-咪唑基，卤素，芳氧基(优选4-硝基苯氧基)，得到式23b化合物。碱可以包括但不局限于碱金属(优选钠)，碱金属氢化物(优选氢化钠)，碱金属醇化物(1-6碳)(优选甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠)，碱土金属氢化物，碱金属二烷基酰胺(优选二异丙基酰胺锂)，碱金属碳酸盐，碱金属氢氧化物，碱金属双-(三烷基甲硅烷基)酰胺(优选锂或钠(三甲基甲硅烷基)酰胺)，三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙基胺或三乙胺)，二环脒(优选DBU)，或杂芳胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括但不限于烷醇(1-8碳)(优选甲醇，乙醇，或叔丁醇)，低级烷腈(1-6碳)(优选乙腈)，水，二烷基醚(优选乙醚)，环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)，N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)，N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)，环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)，二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)，芳香烃(优选苯或甲苯)。方案9也可以从式17化合物(用适用于合成式I化合物的方法制备)制备式I化合物，其中P是H或适宜的氨基保护基团。这些基团，在用于保护胺的有机合成领域是已知的，包括在Greene和Wuts所著的《有机合成中的保护性基团》中列出者，[JohnWiley和Sons，NY，1991]。胺的保护性基团的例子包括但不局限于酰基类(如甲酰基，三氟乙酰基，邻苯二甲酰基和对甲苯磺酰基)，氨基甲酸酯类(如苄氧基羰基，叔丁氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，烯丙氧基羰基，和2，2，2-三氯乙氧基羰基)，烷基类(如苯甲基和三苯甲基)。式17化合物与卤化剂反应得到式18化合物，其中X是Br、Cl或I。式18化合物与式R4M化合物反应(其中M是碱金属、ZnCl、ZnBr、MgBr、MgCl、MgI、CeCl2、CeBr2、铜的卤化物、B(OH)2、B(O-低级烷基)2，或Sn(低级烷基)3)，反应条件是在惰性溶剂中，有或无有机金属催化剂，有或无碱，反应温度为-100℃-200℃，得到式I化合物(或可以解除保护的其N-被保护的形式)。WO98/54093记载了类似的条件。本领域的技术人员将认识到可以在原位产生试剂R4M。有机金属催化剂包括但不限于钯膦配合物(如Pd(PPh3)4)，钯卤化物或链烷酸酯(如PdCl2(PPh3)2或Pd(OAc)2)，或镍配合物(如NiCl2(PPh3)2)。碱可以包括但不局限于碱金属醇化物(1-6碳)(优选甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠)，碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，碱金属氢氧化物，碱金属磷酸盐，或三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙基胺或三乙胺)。惰性溶剂可以包括但不限于低级烷腈(1-6碳)(优选乙腈)，水，二烷基醚(优选乙醚)，环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)，N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)，N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)，环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)，二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)，芳香烃(优选苯或甲苯)。方案10可以从式20化合物得到式22化合物，其中R4定义如上。式20化合物与式R3-C＝O-Rc化合物在有碱的条件下，在惰性溶剂中反应，其中R3的定义如上，Rc是卤素、氰基、低级烷氧基(1-6碳)或低级烷酰氧基(1-6碳)，反应温度为-78℃-200℃，得到式21化合物。碱可以包括但不局限于碱金属氢化物(优选氢化钠)，碱金属醇化物(1-6碳)(优选甲醇钠，乙醇钠，或叔丁醇钠)，碱土金属氢化物，碱金属二烷基酰胺(优选锂二异丙基酰胺)，碱金属碳酸盐，碱金属氢氧化物，碱金属双-(三烷基甲硅烷基)酰胺(优选锂或钠(三甲基甲硅烷基)酰胺)，三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙基胺或三乙胺)，二环脒(优选DBU)，或杂芳胺(优选吡啶)。惰性溶剂可以包括但不限于烷醇(1-8碳)(优选甲醇，乙醇，或叔丁醇)，低级烷腈(1-6碳)(优选乙腈)，水，二烷基醚(优选乙醚)，环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)，N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)，N，N二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)，环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)，二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)，芳香烃(优选苯或甲苯)。或者，式20化合物可以与式R3-C＝O-Rc的溶剂反应，其中R3的定义如上，Rc是低级烷氧基(1-6碳)，有碱金属(优选钠)存在，反应温度为-78℃-200℃，得到式21化合物。式21化合物可以在惰性溶剂中与肼(水合物或盐酸盐)反应，反应温度为0℃-200℃，优选70℃-150℃，得到式22化合物。惰性溶剂可以包括但不限于水，低级链烷酸(优选甲酸，乙酸，或三氟醋酸)，烷醇(1-8碳)(优选甲醇或乙醇)，低级烷腈(1-6碳)(优选乙腈)，环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)，N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)，N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)，环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)，二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)，芳香烃(优选苯或甲苯)。方案11或者，式21化合物可以按如下方式得到先使式24化合物与式(RdRe)N-CH(ORf)2的二烷基甲酰胺二烷基缩醛反应，其中Rd、Re和Rf各自独立地为C1-C6低级烷基(优选甲基)，在有或没有惰性溶剂的条件下，反应温度为0℃-250℃，优选70℃-150℃，得到式25化合物。惰性溶剂可以包括但不限于低级烷腈(1-6碳)(优选乙腈)，二烷基醚(优选乙醚)，环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)，N，N二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)，N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)，环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)，二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)，芳香烃(优选苯或甲苯)，或有1-10碳和1-10卤素的卤代烃(优选二氯甲烷)。式25化合物可以与羟胺盐(优选盐酸盐)在有或无惰性溶剂的条件下反应，反应温度为0℃-250℃，优选70℃-200℃，得到式26的噁唑。惰性溶剂可以包括但不限于烷醇(1-8碳)(优选甲醇，乙醇，或叔丁醇)，低级烷腈(1-6碳)(优选乙腈)，水，二烷基醚(优选乙醚)，环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)，N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)，N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)，环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)，二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)，芳香烃(优选苯或甲苯)。式26的噁唑中间体可以与碱反应，其条件是有或无惰性溶剂，反应温度为0℃-200℃。碱可以包括但不局限于碱金属氢氧化物(优选钠或钾的氢氧化物)，碱金属氢化物(优选氢化钠)，碱金属醇化物(1-6碳)(优选甲醇钠，乙醇钠或叔丁醇钠)，碱土金属氢化物，碱金属二烷基胺化物(优选二异丙基胺化锂)，碱金属碳酸盐，碱金属氢氧化物，碱金属二-(三烷基甲硅烷基)胺化物(优选(三甲基甲硅烷基)胺化锂或钠)，三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙基胺或三乙胺)，二环脒(优选DBU)，或杂芳胺(优选吡啶)。惰性溶剂可以包括但不限于烷醇(1-8碳)(优选甲醇，乙醇，或叔丁醇)，低级烷腈(1-6碳)(优选乙腈)，水，二烷基醚(优选乙醚)，环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)，N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)，N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)，环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)，二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)，芳香烃(优选苯或甲苯)。实施例在表中列出的实施例对本发明进行进一步的详细描述。可以用一或多种上述方法制备这些例子，它们用以说明而非限制本发明。用于描述本发明化合物的编号体系如下使用市售的试剂而无需进一步纯化。THF指四氢呋喃。LDA指二异丙基胺化锂，DBU指1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。室温或环境温度指20℃-25℃。浓缩指使用旋转蒸发器。TLC指薄层色谱。通过CI或APCI方法获得质谱数据。其他通常使用的缩写是Ph是苯基，Me是甲基，Et是乙基，Pr是正丙基，iPr是异丙基，Bu是丁基，iBu是异丁基(CH2-CHMe2)，tBu是叔丁基，cBu是环丁基，Pent是正戊基，cPent是环戊基，cHex是环己基，Py是吡啶基，MeOH指甲醇，EtOH指乙醇，EtOAc指乙酸乙酯，Et2O指乙醚，CH2Cl2指二氯甲烷，DMSO指二甲基亚砜，NMP指N-甲基吡咯烷酮，THF指四氢呋喃，DMF指二甲基甲酰胺，EX代表实施例。实施例1制备7-(2-(环己基氨基)乙基氨基)-2，5-二甲基-3-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(式I，其中X是CH，R1是CH3，R2是H，A是CH2，B是CH2，R3是CH3，R4是2，6-二甲基-4-氯代苯，R5是环己基)A.4-溴-3，5-二甲基氯苯将2，6-二甲基-4-氯苯胺盐酸盐(23g，193.11g/mol)悬浮在CH2Cl2(100ml)中，并用NaHCO3洗，产生游离碱。用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，形成紫色的油状物。悬浮在120mL6.0NH2SO4中，在环境温度下剧烈搅拌使较大的固体团块破碎。在冰/水浴中冷却至0℃，然后在15分钟内分批添加澄清的NaNO2于50mlH2O中的无色溶液。在添加过程中保持温度约15℃，在干燥的N2气流中搅拌。1小时后，小心将冷却的反应溶液(溶液A)倾入在33mLHBr水溶液中含有31.7gCuBr(48％)的室温的第二溶液(溶液B)中。保持在环境温度直至气体析出停止，然后在搅拌下在N2气中加热到110℃。搅拌3h，然后冷却到室温。用己烷和Et2O的(2∶1)混合液萃取水层(2×500mL)，然后用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并蒸发得到棕色的油状物。将此油状物与己烷(100mL)研磨，滤出剩余的固体，并用大量的己烷洗涤。蒸发己烷层形成浓缩物，使其通过二氧化硅垫以除去杂质，用己烷作洗脱剂。蒸发得到澄清无色的油状物(13.5g)。B.4-氯-2，6-二甲基苯甲醛将4-溴-3，5-二甲基氯苯(6.5g)溶解在50mL无水THF中，并在N2中冷却至-78℃(干冰/丙酮)。在5分钟内滴加丁基锂溶液(12.50mL，2.5M己烷溶液)至-78℃的芳基溴化物搅拌溶液中。2h后，滴加无水DMF(5.0mL)至橙/红反应溶液中并升至室温过夜，同时在N2条件下保持搅拌。蒸发黄色溶液成为黄色油状物，使之在H2O(100mL)和CH2Cl2(100mL)之间分配。用CH2Cl2萃取水层一次，合并有机层并用Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到5.0g黄色油状物。不经过进一步纯化即可使用。LCMS＝169.6(MH+)C.4-氯-2，6-二甲基苯甲醇将4-氯-2，6-二甲基苯甲醛(5.0g，168.64g/mol)溶解在100mL无水MeOH中。在N2中搅拌并冷却至0℃。在5分钟内分次加入5mm粉末状NaBH4(0.76g，37.85g/mol)。在0℃搅拌2h，用TLC检测直至醛消耗完全，然后蒸发得到黄色油状物。加入H2O(50mL)并加入饱和的NH4Cl调节pH7.0。用CH2Cl2(3×75mL)萃取中性水层，用Na2SO4干燥合并的有机层。过滤并浓缩成黄色油。使其通过二氧化硅垫以除去杂质然后蒸发得到黄色固体(3.0g)，不经过进一步纯化即可使用。LCMS＝171.6(MH+)，169.6(M-)。D.4-氯-2，6-二甲基苯乙腈将4-氯-2，6-二甲基苯甲醇(2.8g，170.66g/mol)溶解在CH2Cl2(25mL)中并在N2下冷却至0℃。在N2中搅拌的条件下滴加亚硫酰氯(2.4mL，3.90g，118.9g/mol)/10mLCH2Cl2中。2h后，用TLC检测(醇Rf＝0.35，氯化物Rf＝1.0；用20％EtOAc/80％己烷作为洗脱剂)，小心加入饱和NaHCO3(100mL)终止反应，并搅拌直至气体析出停止。分离各层，然后用CH2Cl2(100mL)萃取水层。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发成淡黄色油状物。加入DMSO(25mL)中，并在其中加入固体NaCN(1.25g，49.011g/mol)在N2中搅拌并加热至60℃。搅拌2h直至使氯化物消耗完全(TLC；酰氯Rf＝1.0，腈Rf＝0.6；用20％EtOAc/80％己烷作为洗脱剂)，然后冷却至室温。加入2.0NNaOH(150mL)并搅拌直至形成橙色沉淀，然后过滤并用H2O洗涤此固体。将此固体溶解在CH2Cl2中，用H2O洗涤，Na2SO4干燥。过滤有机层并蒸发得到橙色的在环境温度下静置产生结晶的油状物(2.3g)。LCMS＝180.2(MH+)，178.2(M-)。E.2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-3-氧代丁腈将4-氯-2，6-二甲基苯基乙腈(2.3g，179.2g/mol)溶解在15mLEtOAc中并加金属钠(0.35g，豌豆大小的块)。在N2条件下加热至回流(90℃浴温)过夜。蒸发形成固体并悬浮在Et2O(100mL)中；剧烈搅拌打碎团块。过滤并用大量Et2O洗涤固体。将固体溶解在H2O中形成澄清的黄色溶液，加1.0NHCl(100mL)调节至pH1。用CH2Cl2(3×100mL)萃取形成的浑浊溶液直至水层变清。合并有机相并用Na2SO4干燥之，过滤并蒸发得到黄色油状物(1.8g)。TLC∶Rf＝0.2，用20％EtOAc/80％己烷作为洗脱剂。LCMS＝222.3(MH+)；220.2(M-)。F.5-氨基-4-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-3-甲基吡唑溶解无水肼(0.91g，0.90mL)于20mL甲苯中。加入冰醋酸(2.25mL)并在环境温度保持10分钟直至溶液变成白色浑浊。加入2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-3-氧代丁腈在10mL甲苯中的溶液，另加5mL甲苯漂净酮腈烧瓶。在N2条件下用连接的Dean-Stark水分离器加热至回流(130℃)。10min左右后水开始积聚。2h后，蒸发并在1.0NNaOH(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配。用EtOAc(2×100mL)萃取水层，合并有机相并用Na2SO4干燥。过滤并蒸发得到黄色油状物(1.75g)。不经过进一步纯化即可使用。LCMS＝236.5(MH+)；234.5(M-)。G.7-羟基-2，5-二甲基-3-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶在环境温度下溶解5-氨基-4-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-3-甲基吡唑于20mL冰醋酸中，并加入乙酰乙酸乙酯(2.0mL，1.99g)。在N2条件下加热至回流过夜。蒸发浓缩并加入Et2O沉淀出产物。在环境温度下搅拌1小时，然后过滤并用大量Et2O洗涤所得白色固体(1.25g)。LCMS＝302.2(MH+)；300.2(M-)。H.7-氯-2，5-二甲基-3-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶将7-羟基-2，5-二甲基-3-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶悬浮在10mLPOCl3中，在N2条件下在130℃回流。2h后，用TLC检测(醇Rf＝0.5，氯化物Rf＝1.0；EtOAc作为洗脱剂)，在环境温度下用50mLCH2Cl2稀释而小心地终止反应，并缓慢倾入不搅拌的饱和NaHCO3中。调整搅拌速度以控制残余的POCl3耗竭的速度直至气体析出停止。分离各层并用CH2Cl2(2×50mL)萃取水层。合并有机层并用Na2SO4干燥。过滤并蒸发得到黄色油状物，它可以直接使用而无须进一步纯化。I.7-(2-氨基乙基氨基)-2，5-二甲基-3-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶将7-氯-2，5-二甲基-3-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶溶于25mLCH3CN中，然后加入过量的1，2-亚乙基二胺(5mL)，在N2条件下使用回流冷凝器加热至80℃保持3-6小时。(TLC产物二胺Rf＝0.5，芳基氯化物Rf＝1.0；[10％(2.0MNH3的MeOH溶液)/90％CH2Cl2]作为洗脱剂)。冷却至环境温度并蒸发得到黄色油。在CH2Cl2(50mL)和1.0NNaOH(50mL)之间分配，并用2×30mLCH2Cl2萃取水层。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到黄白色泡沫状物质(1.25g)。无需进一步纯化即可使用。LCMS＝344.4(MH+)；342.3(M-)。J.7-(2-(环己基氨基)乙基氨基)-2，5-二甲基-3-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶将7-(2-氨基乙基氨基)-2，5-二甲基-3-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.183g，5.4×10-4mol，339.2g/mol)溶于二氯乙烷(5mL)中并加环己酮(100.12g/mol)和三乙酰氧基氢硼化钠(0.172g，211.94g/mol)。向所得淤浆中加入冰醋酸(0.032mL，5.4×10-4mol)，并在环境温度和N2条件下搅拌3h。在CH2Cl2(3mL)和1.0NNaOH(10mL)之间分配，然后分离各层，色谱纯化CH2Cl2层，用[10％(2.0MNH3/MeOH)/90％CH2Cl2]作为洗脱剂。蒸发后得到0.16g白色固体泡沫。实施例2制备7-(2-环戊基氨基)乙基氨基)-3-(2，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(式I，其中X是CH，R1是CH3，R2是H，A是CH2，B是CH2，R3是CH3，R4是2，4-二甲氧基苯基，R5是环戊基)A.(3E)-3-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)丁-3-烯-2-酮将1-(2，4-二甲氧基苯基)丙酮(1.0g，5.15mmol，194.23g/mol)溶于DMF-二乙基缩醛(4.5mL，25.7mmol，147.22g/mol)中并在N2中在100℃搅拌过夜。TLC使用20％EtOAc/80％己烷；(酮Rf＝0.25，产物Rf＝0.0)。蒸发得到粘稠的油状物，溶于EtOAc(25mL)中并用H2O(3×25mL)洗涤。用EtOAc萃取合并的水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并蒸发得到粘稠的油状物，在环境温度下放置固化(0.98g)。不经过进一步纯化即可使用。LCMS＝250.2(MH+)；248.2(M-)。B.4-(2，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-异噁唑将(3E)-3-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)丁-3-烯-2-酮(5.1g，20.6mmol)溶于EtOH(50mL)中并加入NH2OH·HCl(3.05g，44.0mmol)。在N2条件下加热回流20分钟。冷却并蒸发得到红棕色油状物。溶于CH2Cl2中，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩成红棕色油(4.4g)。不经过进一步纯化即可使用。LCMS＝220.2(MH+)；218.2(M-)。C.2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丁腈。将4-(2，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-异噁唑(4.4g)悬浮在1.0NNaOH(35mL)中，并加35mLMeOH以溶解。在N2条件下在60℃加热1小时，然后冷却成澄清的棕色溶液。加1.0NHCl以酸化至pH1，后将所得白色固体沉淀过滤。将固体溶解在EtOAc中，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到红色油状物。不经过进一步纯化即可使用。LCMS＝220.2(MH+)；218.2(M-)。D.5-氨基-4-(2，4-二甲氧基苯基)-3-甲基吡唑按实施例1F所述的方法制备此化合物。E.7-羟基-2，5-二甲基-3-(2，4-二甲氧基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶按实施例1G所述的方法制备此化合物。F.7-氯-2，5-二甲基-3-(2，4-二甲氧基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶将7-羟基-2，5-二甲基-3-(2，4-二甲氧基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶悬浮在10mLPOCl3中，并在N2条件下在130℃回流。2h后，用TLC监测(醇Rf＝0.5，氯化物Rf＝1.0；EtOAc作为洗脱剂)，在环境温度下用50mLCH2Cl2稀释而小心地终止反应，缓慢倒入不搅拌的饱和NaHCO3中。调整搅拌速度以控制残余的POCl3耗竭的速度，并搅拌直至气体析出停止。分层并用CH2Cl2(2×50mL)萃取水层。合并有机层，用Na2SO4干燥。过滤并蒸发成黄色油状物，它不经过进一步纯化即可使用。G.7-(2-氨基乙基氨基)-2，5-二甲基-3-(2，4-二甲氧基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶将7-氯-2，5-二甲基-3-(2，4-二甲氧基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶溶于25mLCH3CN中，然后加入过量的乙二胺(5mL)，在N2气下使用回流冷凝器加热至80℃，保持3-6h。(TLC[10％(2.0M的NH3/MeOH)/90％CH2Cl2]作为洗脱剂)。冷却至环境温度并蒸发得到黄色油状物。在CH2Cl2(50mL)和1.0NNaOH(50mL)之间分配，并用2×30mLCH2Cl2萃取水层。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到黄白色泡沫状物(1.25g)。不经过进一步纯化即可使用。H.7-((2-环戊基氨基)乙基氨基)-3-(2，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶按实施例1J的方法制备此化合物。实施例3制备7-(2-(环戊基氨基)乙基氨基)-2，5-二甲基-3-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(式I，其中X是CH，R1是CH3，R2是H，A是CH2，B是CH2，R3是CH3，R4是2，4-二甲基-4-甲氧基苯基，R5是环戊基)A.4-甲氧基-2，6-二甲基苯基乙腈将三甲基氯硅烷(20mL)的CH2Cl2(40mL)溶液滴加到搅拌并冷却至0℃的4-甲氧基-2，6-二甲基苯甲醇(约74mmol)的300mLCH2Cl2溶液中。溶液由无色变为黄色，然后在反应过程中变紫。2h后，用TLC监测(醇Rf＝0.25，氯化物Rf＝0.95；用20％EtOAc/80％己烷作为洗脱剂)，蒸发得到黄色油状物。溶解在无水DMF(50mL)中并在N2下冷却至0℃。在5分钟内向搅拌的反应中分批添加新鲜研磨的NaCN(7.0g)(放热)，形成黄白色淤浆。在0℃搅拌5-8h直至用TLC检测再无反应物存在时为止(腈Rf＝0.5；用20％EtOAc/80％己烷作为洗脱剂)。将反应溶液在EtOAc(100mL)和0.1NNaOH(300mL)之间分配。用Na2SO4干燥EtOAc层，过滤并蒸发得到黄色油状物。在二氧化硅上用10％EtOAC/90％己烷进行色谱纯化以除去残余的氯化物，并蒸发得到2.1g黄色固体；用TLC纯化。LCMS＝176.5(MH+)；174.4(M-)。B.7-(2-(环戊基氨基)乙基氨基)-2，5-二甲基-3-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶用实施例1E，F，G，H，I和J所述方法，从4-甲氧基-2，6-二甲基苯基乙腈得到7-(2-(环戊基氨基)乙基氨基)-2，5-二甲基-3-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶。实施例4制备7-(2-(环戊基氨基)乙基氨基)-2-三氟甲基-5-甲基-3-(2，4-二氯苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(式I，其中X是CH，R1是CH3，R2是H，A是CH2，B是CH2，R3是CF3，R4是2，4-二氯苯基，R5是环戊基)A.2-(2，4-二氯苯基)-4，4，4-三氟-3-氧代丁腈将2，4-二氯苯基乙腈(I)(5.0g，26.9mmol，186.04g/mol)悬浮在三氟乙酸乙酯(6.4mL，7.6g，142.08g/mol)中并加20mL无水THF。在环境温度下在5分钟内分次加入NaH(1.88g，47.1mmol，60％矿物油分散液)。加热反应回流过夜(90℃浴温)。蒸发得到粘稠的红棕色油状物并在Et2O(100mL)和H2O(60mL)之间分配。分层，用Et2O(2×75mL)萃取水层。用1.0NHCl酸化水层至pH1(成为白色浑浊的悬浮液)并用CH2Cl2(3×100mL)萃取水层。用Na2SO4干燥合并的CH2Cl2层，过滤并浓缩得到黄色油状物(7.5g，26.5mmol)。不经过进一步纯化即可使用。LCMS＝281.9(MH+)；279.8(M-)。B.7-(2-(环戊基氨基)乙基氨基)-2-三氟甲基-5-甲基-3-(2，4-二氯苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶按实施例1F、G、H、I和J所述方法从2-(2，4-二氯苯基)-4，4，4-三氟-3-氧代丁腈得到7-(2-(环戊基氨基)乙基氨基)-2-三氟甲基-5-甲基-3-(2，4-二氯苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶实施例5制备7-(2-(环戊基氨基)乙基氨基)-2，5-二甲基-3-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪。(式I，其中X是N，R1是CH3，R2是H，A是CH2，B是CH2，R3是CH3，R4是2，6-二甲基-4-甲氧基苯基，R5是环戊基)A.(亚氨基乙基)[4-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)-3-甲基吡唑-5-基]胺乙酸盐向5-氨基-4-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)-3-甲基吡唑(1.89g)的乙腈(30mL)溶液中加入乙酰亚胺酸乙基酯(游离碱，1.8mL)，随后加入乙酸(0.47mL)。搅拌过夜，过滤收集形成的沉淀。用无水乙醚洗涤此固体，并干燥得到白色粉末状的2.61g(亚氨基乙基)[4-(4-甲氧基-2，6二甲基苯基)-3-甲基吡唑-5-基]胺乙酸盐。B.2，6-二甲基-7-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯基)-3H-[1，5-c]-吡唑并-1，3，5-三嗪-4-酮。将钠片(1.81g)加入含有无水乙醇并配有回流冷凝器的烧瓶中。搅拌此混合物直至钠消耗完全，然后一次性加入从步骤A得到的脒(2.61g乙酸盐的形式)。加入碳酸二乙酯(7.6mL)并将混合物回流过夜。减压浓缩此混合物，将残余物溶于水(75mL)中并用3NHCl调节pH至5。用EtOAc萃取水混合物，用盐水洗涤此萃取物，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到泡沫。加己烷搅拌20分钟，并过滤收集固体，然后用己烷洗涤得到2.01g黄色粉末状的2，6-二甲基-7-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯基)-3H-[1，5-c]-吡唑并-1，3，5-三嗪-4-酮MS299(M+H)。C.4-氯-2，6-二甲基-7-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪。将从步骤B得到的2，6-二甲基-7-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯基)-3H-[1，5-c]-吡唑并-1，3，5-三嗪-4-酮(1g)溶于POCl3(50mL)中并加入N，N-二甲基苯胺(0.55mL)。在干燥N2的环境下回流此混合物18小时，然后减压浓缩此混合物。将残余物溶于EtOAc中并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并减压浓缩，得到深色油状的4-氯-2，6-二甲基-7-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪。MS317(M+H)。D.2，6-二甲基-7-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯基)-4-(2-氨基乙基)氨基-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪。将4-氯-2，6-二甲基-7-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪溶于无水甲苯中(10mL)形成氯化物的储备液(约0.34M)。将此溶液的一部分(8mL)滴加入搅拌并加热到60℃的乙二胺(3.6mL)的乙腈(50mL)溶液中。在60℃反应3小时后，冷却此溶液，减压浓缩，用10％NaOH稀释并用EtOAc萃取。合并萃取物并用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色残余物。在20％EtOAc/己烷中研磨此残余物并过滤收集所得固体，得到0.72g黄色固体状的2，6-二甲基-7-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯基)-4-(2-氨基乙基)氨基-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪MS341(M+H)。E.7-(2-(环戊基氨基)乙基氨基)-2，5-二甲基-3-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪将从步骤D得到的2，6-二甲基-7-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯基)-4-(2-氨基乙基)氨基-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪(0.211g)溶于无水二氯乙烷(15mL)中，并加入环戊酮(1当量)。加入乙酸(35mL)，然后加入三乙酰氧基氢硼化钠(0.184g)并在环境温度下搅拌所得均匀混合物过夜。用4体积的CH2Cl2稀释反应混合物，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到黄色固体。用制备薄层色谱纯化[10％MeOH(2NNH3)/CH2Cl2]，得到7-(2-(环戊基氨基)乙基氨基)-2，5-二甲基-3-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪。实施例6制备7-(2-(环戊基氨基)乙基氨基)-2，5-二甲基-3-(4-乙氧基-2，6-二氯苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪式I，其中X是N，R1是CH3，R2是H，A是CH2，B是CH2，R3是CH3，R4是2，6-二氯-4-乙氧基苯基，R5是环戊基A.(亚氨基乙基)[4-(4-乙氧基-2，6-二氯苯基)-3-甲基吡唑-5-基]胺乙酸盐向5-氨基-4-(4-乙氧基-2，6-二氯苯基)-3-甲基吡唑(4.8g)的乙腈(50mL)溶液中加入乙酰亚胺酸乙基酯(游离碱，2.3mL)，然后加入乙酸(0.96mL)。搅拌过夜并过滤收集形成的沉淀物。用无水乙醚洗涤此固体并干燥得到5.02g白色粉末状的(亚氨基乙基)[4-(4-乙氧基-2，6-二氯苯基)-3-甲基吡唑-5-基]胺乙酸盐。B.2，6-二甲基-7-(2，6-二氯-4-乙氧基苯基)-3H-[1，5-c]-吡唑并-1，3，5-三嗪-4-酮向含有无水乙醇并装有回流冷凝器的烧瓶中加入钠片(2.98g)。搅拌此混合物直至钠消耗完全，然后一次性加入从步骤A得到的脒(5.02g，为乙酸盐)。加入碳酸二乙酯(12.6mL)并回流此混合物4小时。减压浓缩此混合物，将残余物溶于水中(75mL)并用3NHCl调节pH至5。用EtOAc萃取此水混合物，用盐水洗涤此萃取物，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到泡沫状物。用己烷搅拌此残余物20分钟并过滤收集固体，然后用己烷洗涤得到4.41g淡棕色固体状的2，6-二甲基-7-(2，6-二氯-4-乙氧基苯基)-3H-[1，5-c]-吡唑并-1，3，5-三嗪-4-酮MS353(M+H)。C.4-氯-2，6-二甲基-7-(2，6-二氯-4-乙氧基苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪。将从步骤B得到的2，6-二甲基-7-(2，6-二氯-4-乙氧基苯基)-3H-[1，5-c]-吡唑并-1，3，5-三嗪-4-酮(1.05g)溶于POCl3(50mL)中并加入2，6-二甲基吡啶(0.45mL)。在干燥的氮气氛下回流此反应混合物48h，然后减压浓缩所得混合物。将残余物溶于EtOAc中，先用饱和的NaHCO3水溶液，再用盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥所得有机层，过滤并减压浓缩得到静置后将结晶的油状物。用己烷洗涤此固体以除去残存的2，6-二甲基吡啶，并用烧结的玻板漏斗收集此固体，得到4-氯-2，6-二甲基-7-(2，6-二氯-4-乙氧基苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪。MS372(M+H)。D.2，6-二甲基-7-(2，6-二氯-4-乙氧基苯基)-4-(2，2-二甲氧基乙基)氨基-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪。将从步骤C得到的产物溶于无水乙腈中，然后加入2.1当量的氨基乙醛缩二甲醇。加热此溶液至60℃并在干燥氮气氛下搅拌2-6h。减压除去溶剂，用10％NaOH稀释并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到静置后结晶的黄色油状物。产物2，6-二甲基-7-(2，6-二氯-4-乙氧基苯基)-4-(2，2-二甲氧基乙基)氨基-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪不经进一步纯化即可使用。MS(M+H)。E.2-{[7-(2，6-二氯-4-乙氧基苯基)-2，5，6-三甲基-3-吡唑啉并[2，3-a]-1，3，5-三嗪-4-基]氨基}乙醛将步骤D所得产物直接溶于三氟乙酸(25mL)中。使此混合物在环境温度放置0.5h，减压浓缩所得混合物。加入饱和的碳酸氢钠水溶液并搅拌所得均匀混合物0.5h。用EtOAc萃取水溶液，用盐水洗涤EtOAc萃取物，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂得到灰白色泡沫状的醛。1HNMR(CDCl3)δ9.79(s，1H，CHO)。F.7-(2-(环戊基氨基)乙基氨基)-2，5-二甲基-3-(4-乙氧基-2，6-二氯苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪将从步骤E得到的醛(62mg，0.16mmol)溶于无水二氯乙烷(4mL)中。加入1.1当量环戊基胺，随后加入1当量乙酸。加入三乙酰氧基氢硼化钠(1.4当量)后，在环境温度下搅拌此溶液数小时。用4倍体积的CH2Cl2稀释反应混合物，然后用盐水(1x)洗涤此混合物，用无水Na2SO4干燥。减压浓缩。通过此油性残余物的制备型薄层色谱纯化[10％MeOH(2NNH3)/CH2Cl2)]得到7-(2-(环戊基氨基)乙基氨基)-2，5-二甲基-3-(4-乙氧基-2，6-二氯苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪。以下实施例进一步说明用上述方法得到的在表TABLE中列出的本发明的化合物的制备，不能将此解释为是将本发明的范围和实质限定为特定的制备过程和其中所描述的化合物。通常使用的缩写是Ph是苯基，Me是甲基，Et是乙基，Pr是正丙基，iPr是异丙基，cPr是环丙基，Bu是丁基，iBu是异丁基(CH2-CHMe2)，tBu是叔丁基，cBu是环丁基，Pent是正戊基，cPent是环戊基，cHex是环己基，Py是吡啶基，Bn是苯甲基(CH2Ph)，Ac是乙酰基(CH3-(C＝O))，tBOC是叔丁氧羰基(tBuO-(C＝O))。EX代表实施例。通过进一步举例说明的方式，包括在表中的实施例14所用制备方法的细节如下实施例14制备N-环戊基-N’-[3-(2，3-二氯-苯基]-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-乙烷-1，2-二胺盐酸盐式I，其中X是CH，R1是CH3，R2是H，A是CH2，B是CH2，R3是CH3，R4是2，3-二氯-4-乙氧基苯基，R5是环戊基，R6是H。A.7-氯-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶2，5-二甲基-4H-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-酮(3.5g，21mmol)在三氯氧磷(20mL)中搅拌回流。3小时后将此深紫色反应物冷却，然后用乙酸乙酯从冰水中萃取。合并有机相，然后用水和饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(用Na2SO4)，然后减压浓缩得到棕色固体状的标题化合物(3.0g，77％)+APcIMS(M+1)+182；1HNMR(CDCl3)δ6.74(s，1H)，6.42(s，1H)，2.55(s，3H)，2.53(s，3H)。B.N-(2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-乙烷-1，2-二胺向搅拌的7-氯-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(3.0g，16.5mmol)的乙醇(60mL)溶液中加入乙二胺(4mL，60mmol)。回流18小时后，将反应体系冷却，倾入饱和的碳酸氢钠水溶液中，然后用乙酸乙酯洗涤。用3∶7异丙醇/氯仿提取水层，将合并的提取液干燥(用Na2SO4)，然后减压浓缩得到非晶的棕色固体的标题化合物(3.2g，94％)+APcIMS(M+1)+206；1HNMR(甲醇-d4)δ6.05(s，1H)，6.00(s，1H)，3.45(m，2H)，2.91(m，2H)。C.N-环戊基-N’-(2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-乙烷-1，2-胺向搅拌的N-(2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-乙烷-1，2-二胺(3.2g，16mmol)和环戊酮(2.7mL，30mmol)的甲醇(30mL)/乙酸(3mL)溶液中分次加入氰基氢硼化钠(0.94g，15mmol)。搅拌1小时后，将反应物减压浓缩，然后用乙酸乙酯从饱和的碳酸氢钠水溶液中萃取。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，减压浓缩成棕色油状的粗产物(5.6g)+APCIMS(M1)+274；1HNMR(CDCl3)δ6.11(s，1H)，6.76(s，1H)，3.21(t，2H)，3.21(m，1H)，3.04(t，1H)，2.42(s，3H)，2.40(s，3H)。D.环戊基-[2-(2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-乙基]-氨基甲酸-叔丁基酯向搅拌的粗品N-环戊基-N’-(2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-乙烷-1，2-二胺(5.6g)的二氯甲烷(24mL)/甲醇(2mL)溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(5.1g，23mmol)，然后加入4-二甲基氨基吡啶(0.6g，4.9mmol)。加热5小时后将反应物减压浓缩，然后经过色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)得到棕色玻璃状的标题化合物(2.3g，从B计算产率39％))+APAcIMS(M+1)+374；1HNMR(CDCl3)δ6.16(s，1H)，5.78(s，1H)，4.25-4.15(brs，1H)，3.47(m，4H)，2.47(s，3H)，2.41(s，3H)，1.51(s，9H)。E.环戊基-[2-(3-碘-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯向0℃搅拌的环戊基-[2-(2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(89mg，0.24mmol)的氯仿溶液(5mL)中加入N-碘丁二酰亚胺(54mg，0.24mmol)。搅拌30分钟后，然后用氯仿从饱和的硫代硫酸钠水溶液中萃取反应产物。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，减压浓缩成得到淡黄色的玻璃状产物(102mg，85％)+APcIMS(M+1)+500；1HNMR(CDCl3)δ5.82(s，1H)，4.25-4.10(brs，1H)，3.46(s，4H)，2.51(s，3H)，2.41(s，3H)，1.50(s，9H)。F.环戊基-{2-[3-(2，3-二氯-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯交替用抽真空然后通入氮气的方法，将环戊基-[2-(3-碘-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(38mg，0.076mmol)和2，3-二氯苯硼酸在甲苯(0.5mL)/乙醇(0.5mL)/2M碳酸钠水溶液(0.22mL)中形成的混悬液脱气(3X)。加入四(三苯膦)合钯(10mg，0.009mmol)，然后将混合物再次脱气(3X)。在100℃搅拌混合物2.5小时，减压浓缩，然后用色谱法处理(4∶1己烷/乙酸乙酯)，得到无色油状产物(24mg，60％)+APcIMS(M+1)+518；1HNMR(CDCl3)δ7.42(dd，1H)，7.30(dd，1H)，7.22(t，1H)，5.84(s，1H)，4.25-4.10(brs，1H)，3.49(s，4H)，2.44(s，3H)，2.32(s，3H)，1.52(s，9H)。G.N-环戊基-N’-[3-(2，3-二氯-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-乙烷-1，2-二胺盐酸盐环戊基-{2-[3-(2，3-二氯-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(21mg，0.040mmol)在2∶1乙醇/浓盐酸水溶液(1.5mL)中搅拌1小时，减压浓缩，然后从乙醇中再浓缩2次得到标题化合物(17mg，94％)+APcIMS(M+1)+418；1HNMR(甲醇-d4)δ7.69(d，1H)，7.50-7.40(m，2H)，6.78(s，1H)，4.06(brs，2H)，3.63(brm，1H)，3.42(brs，2H)，2.60(s，3H)，2.34(s，3H)。实施例表实施例92环戊基-{1-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-哌啶-3-基}-胺(MW488.5)实施例937-哌嗪子基-2，5-二甲基-3-(2，4-二氯苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(MW376.28)实施例94NPY受体相互作用及其体内功能的表征A.人类NPY1受体结合活性的测定用以下方法测定化合物的活性编码人类NPYI的cDNA(SEQIDNO1)以适当的表达方向连接到用于在SF9细胞中表达的商业的表达载体pBacPAK9(Clontech，PaloAlto，CA)中。每个杆状病毒表达载体与BACULOGOLDDNA(BDPharMingen，SanDiego，CA)共同转染到Sf9细胞中。转染3天后收集Sf9细胞的培养物上清液。在补充有Grace’s盐并有4.lmML-Gln，3.3g/LLAH，3.3g/L经过超滤的yeastolate和10％加热灭活的牛血清(以下称为″昆虫培养基″)的Hink’sTNM-FH昆虫培养基(JRH生物科学，堪萨斯州(JRHBiosciences，KansasCity))中连续稀释重组的含有病毒的上清液，并进行噬菌斑测定以测定重组的噬菌斑。4天后，挑选重组的噬菌斑并收集到1ml昆虫培养基中用于扩增。用每1ml体积的重组杆状病毒(在0代)感染一个单独的T25摇瓶，其中在5ml昆虫培养基中含有2×106Sf9细胞。在27℃孵育5天后，从每个T25感染体系收集培养物上清液作为1代接种物。然后重组杆状病毒的克隆体接受第二轮扩增，用1ml的1代原液感染在100ml昆虫培养基中并分装到2个T175摇瓶中的1×108个细胞。感染48小时后，从每100ml制备物中收集第2代培养基并进行噬菌斑测定以测定其效价。测定从第二轮扩增得到的细胞团与放射标记配体的亲和结合(见下文)以验证重组受体表达。然后用0.1的M.O.I.开始第三轮扩增，以感染1升Sf9细胞。感染40小时后收集培养物上清液得到第3代杆状病毒的原液并进行细胞团测定以测定亲合结合。用噬菌斑测定法测定第3代杆状病毒原液的效价并且进行M.O.I.和孵育时间过程实验以确定最佳的受体表达条件。用编码有关的蛋白质(例如，人类NPY1和三种g-蛋白)的重组杆状病毒的原液感染对数期细胞sfg，然后在27℃条件下在昆虫培养基中进行培养。感染72小时后，用台盼蓝染色排除法分析一份细胞悬浮液的样品的活力，用离心法收集其余的Sf9细胞(3000rpm/10min/4℃)。制备纯化膜将Sf9细胞团再次悬浮在匀浆缓冲液中(10mMHEPES，250mM蔗糖，0.5μg/ml亮肽素，2μg/ml抑肽酶，200μMPMSF，和2.5mMEDTA，pH7.4)并用POLYTRON匀浆器使其均化(设置在5保持30秒)。使匀浆离心(536×g/10min/4℃)以沉淀核。将含有分离的膜的上清液倾入一清洁的离心管中，离心(48,000×g/30min，4℃)并再次混悬在30ml或优选20ml匀浆缓冲液中。再重复2次离心和再混悬步骤。将最终的沉淀重新混悬在冰冷却的含有5mMEDTA的Dulbecco’sPBS中并在-80℃以冰冻等分试样的形式储存待用。用Bradford蛋白质测定法测定所产生的膜制剂中蛋白质的浓度(Bio-RadLaboratories，Hercules，CA)。通过此测定，1升细胞培养物一般产生50-100mg总的膜蛋白。为GTPγ35S结合测定而进行的共感染用1∶1∶1∶1的MOI使4份杆状病毒表达载体的原液感染Sf9细胞的培养物。此4份含有一种编码人类NPY1受体的载体和不同的市售得到的编码异三聚G-蛋白质3个亚基的杆状病毒表达载体原液，具体地，G-蛋白质编码病毒原液从Montreal的BIOSIGNAL公司得到，并且是1)GαG-蛋白质亚基编码病毒原液(或大鼠Gα12G-蛋白质编码病毒原液BIOSIGNAL#V5J008或大鼠Gα0G-蛋白质编码病毒原液BIOSIGNAL#V5H010)，2)牛β1G-蛋白质编码病毒原液(BIOSIGNAL#V5H012)，和3)人类γ2G-蛋白质编码病毒原液(BIOSIGNAL#V6B003)。测定了在纯化膜上结合的激动剂刺激的GTPγ35S，使用hNPY1-36(AmericanPeptideCo.，Sunnyvale，CA)作为激动剂以确定用GTPγ35S结合测量的功能活性。B.GTPγ35S结合测定纯化的Sf9细胞膜用Dounce匀化(紧密研杵)重新悬浮在GTPγ35S结合测定缓冲液中(50mMTrispH7.0，120mMNaCl，2mMMgCl2，2加MEGTA，0.1％BSA，0.1mM杆菌肽，100KIU/mL抑肽酶，5-MGDP)并加入反应试管中，浓度为30μg/试管。加入逐渐增加剂量的激动剂hNPY1-36(AmericanPeptideCo.，Sunnyvale，CA)后，通过加入100pMGTPy35S而使反应开始。在环境温度下孵育30分钟后，用GF/C滤器(先在洗涤缓冲液中浸透，0.1％BSA)进行真空过滤而终止反应，然后用冰冷却的洗涤缓冲液(50mMTrispH7.0，120mMNaCl)洗涤。通过对洗涤的滤器的液体闪烁分光法测定结合的GTPy35S。用10mMGTPyS测定非特异的结合。数据通常表示为％最大响应值，通过测定在基础兴奋之上的最大激动剂刺激％而得到。可以方便地使用计算机分析，例如使用Sigm-lot软件，从GTPy35S结合实验数据，计算预计的EC50，IC50和Ki值。本发明优选化合物的结合亲合力，表示为Ki值，其范围约为0.1毫微摩尔-约5微摩尔。特别优选的化合物产生小于100毫微摩尔，最优选小于10毫微摩尔的Ki。测定放射标记配体的亲合结合用PBS洗涤纯化膜，并用轻轻吹打再次悬浮到结合缓冲液(50mMTris(HCl)，5mMKCl，120mMNaCl，2mMCaCl2，1mMMgCl2，0.1％牛血清白蛋白(BSA)，pH7.4)中。将膜(5μg)加入经硅化处理的(Sigmacote，Sigma)聚丙烯管中，另外还加入0.050nMNPY外(猪的，NewEnglandNuclearCorp.，Boston，MA)以进行竞争分析，或加入0.010-0.500nM[125I]NPY(猪)进行饱和分析。为评价鸟嘌呤核苷酸对受体亲合力的效果，加入GTP达终浓度100μM。加入浓度范围为10-12M至10-6M的冷却取代剂达到最终体积0.250mL。在有1μMNPY(人，美国肽公司，Sunnyvale，CA)存在的条件下测定非特异的结合，显示其占总结合的不到10％。在环境温度下进行2小时的孵育后，快速真空过滤终止反应。用预浸渍的GF/CWhatman滤器(1.0％聚乙烯亚胺中2小时)过滤样品，并用5mL缺少BSA的冷的结合缓冲液清洗2次。用γ计数法测定剩余的结合放射活性。为评价Bmax，Kd和Ki，用SigmaPlot软件(SPSSScience，Chicago，IL)分析结合实验的结果。本发明化合物的结合亲合力表示为Ki值，范围是约0.1毫微摩尔-约10微摩尔。本发明最优选的化合物有小于100毫微摩尔的Ki，及与其他G蛋白偶合受体-包括NPY5和CRF11受体-相比＞100倍的结合选择性。C.体内分析-食物缺乏受试者使用实验用雄性Sprague-Dawley幼年和老年大鼠(Sasco，St.Louis，MO)，实验开始时体重210-300g。动物3只一组在不锈钢挂笼内，置于控制温度(22℃±2)和湿度(40-70％RH)的有12∶12小时明-暗周期的动物设备中。食物(标准的大鼠食物，PMI饲料公司，#5012)和水随意获得。装置收集动物在Nalgene代谢笼(Model#650-0100)中的消耗数据。各笼包括用透明的聚甲基戊烯(PMP)、聚碳酸酯(PC)或不锈钢(SS)制成的部件。各部分能够拆开以进行快速和精确的数据采集及清洁。整个圆柱形塑料和不锈钢笼置于不锈钢支架上并在其中饲养一只动物。将动物置于圆形的上层室(PC)(UpperChamber(PC)assembly)(高12cm，直径20cm)中并置于不锈钢底板上。上层室附有两个部件。第一个部件包括一SS饲喂室(10cm长，5cm高，5cm宽)，它有一PC饲喂抽屉连接到底部。饲喂抽屉有2个隔室食物储存隔室能储存约50g粉碎的大鼠食物，和食物输出隔室。动物能通过在饲喂室的SS底板上的开口接近粉碎的食物。从饲喂室的底板不能接近掉落到输出隔室的食物。第二个部件包括一个水瓶支架，一个PC水瓶(100mL容量)和一个有刻度的水溢出收集管。水瓶支架使任何溢出的水进入水溢出收集管。底层的腔室包括一个PMP隔离锥体，PMP收集漏斗，PMP液体(尿)收集管，和一个PMP固体(粪便)收集管。隔离锥体连接到收集漏斗的顶部，然后连接到上层室的底部。尿液从隔离锥体流出到达收集漏斗的壁上，并进入尿液收集管。隔离锥体也分离粪便并使其漏入粪便收集管。可以用Ohaus便携式改良称(OhausPortableAdvancedscale)测定食物消耗量，水消耗量，和体重(精度为±0.1g)。实验步骤实验当天之前，将每只动物放入代谢笼1小时使动物熟悉实验装置。在实验当天，将前天夜间禁食的动物称重并分入各受试组。采用利用体重的半随机法分组以保证各受试组有相似的平均体重。给动物服用赋形剂(0.5％甲基纤维素)或药物(本发明的一种化合物)。此时，在饲喂抽屉中装入粉碎的食物，称取装满的水瓶、空的尿液和粪便收集管的重量。给药2小时后，将每只动物称重并放入代谢笼。1小时实验期后，取出动物并获取体重。称取食物和水的消耗量并记录此数据。药物药物悬浮在赋形剂中，或单独给赋形剂作为对照，用连接有3或5mL注射器的饲喂管经口给药(PO)，给药剂量为10mL/kg。给药前通过搅拌和超声波处理至少1小时将药物制成均匀的悬浮液。统计学分析得到食物消耗、水消耗、体重变化平均值的平均值和标准差。用Systat(5.2.1)法进行方差的单方法分析(One-wayanalysis)，以检验组间差异。将p值＜.05定义为具有显著性效果。以下参数定义如下体重改变是动物即将置于代谢笼之前的体重与其在1小时实验期终结时体重之间的差值。食物消耗是实验前食物抽屉的重量和1小时实验期后食物抽屉重量之间的差。水消耗是实验前水瓶重量与1小时实验期后水瓶重量之间的差值。本发明优选的化合物降低食物摄入和体重增加，优选达到用标准参数分析如student’sT-检验法测得的统计学的显著性程度。实施例95测定CRF受体结合活性如上述讨论，在此处以下测定定义为标准体外CRF受体结合测定。此测定可以用来证明CRF1受体结合活性。用Grigoriadis和DeSouza描述的测定法(神经科学方法，Vol.5，1991)的改进方法完成CRF受体结合。IMR-32人类成神经细胞瘤细胞，是一种天然表达CRF1受体的细胞系，在含有DMEM的FBS中使其生长至汇合。为制备含有受体的膜，在洗涤缓冲液(50mMTrisHCl，10mMMgCl2，2mMEGTA，pH7.4)中使细胞匀浆，并在4℃、48,000g的条件下离心10分钟。将形成的沉淀重新悬浮在洗涤缓冲液中，并且再进行另外2次匀浆和离心步骤。含有CRF受体的膜沉淀重新悬浮在含有10mMMgCl2和2mMEDTA，pH7.7的50mMTris缓冲液中，并在48000×g离心10分钟。再次洗涤膜，将其在结合缓冲液中配制成终浓度1500mg/ml(上述Tris缓冲液，含有0.1％BSA，15mM杆菌肽和0.01mg/mL抑肽酶)。对于结合测定，将100ml膜制剂加入到含有100ml125I-CRF(SA2200Cl/mmol，终浓度为100pM)和50ml被测化合物的96孔微管盘中。在环境温度温度进行2h的结合。然后将微管盘收集在一Brandel96孔细胞收集器中，并在Wallac1205Betaplate液体闪烁计数器上对滤器进行γ-放射计数。用1mM冷CRF确定非特异的结合。用非线形曲线拟合程序RS/1(BBN微软产品公司，剑桥，MA)计算IC50值。以IC50值表示的式I化合物的结合亲合力通常范围为约0.5毫微摩尔-约10微摩尔。实施例96制备放射标记的本发明的探针化合物通过用含有至少1个放射性同位素原子的前体进行合成，将本发明的化合物制备成为放射标记探针。放射性同位素优选自碳(优选14C)、氢(优选3H)、硫(优选35S)或碘(优选125I)中的至少一个。通常由专门研究放射标记探针化合物的商业合成的放射性同位素供应商合成这些放射标记的探针。这些供应商包括Amersham公司，ArlingtonHeights，IL；剑桥同位素实验室(CambridgeIsotopeLaboratories)，Inc.Andover，MA；SRIInternational，MenloPark，CA；Wizard实验室，WestSacramento，CA；ChemSyn实验室，Lexena，KS；实施例97制备本发明的放射标记的探针化合物通过用含有至少1个放射性同位素原子的前体进行合成，将本发明的化合物制备成为放射标记探针。放射性同位素优选自碳(优选14C)、氢(优选3H)、硫(优选35S)或碘(优选125I)中的至少一个。通常由专门研究放射标记探针化合物的商业合成的放射性同位素供应商合成这些放射标记的探针。这些供应商包括Amersham公司，ArlingtonHeights，IL；剑桥同位素实验室(CambridgeIsotopeLaboratories)，Inc.Andover，MA；SRIInternational，MenloPark，CA；Wizard实验室，WestSacramento，CA；化学合成实验室(ChemSynLaboratories)，Lexena，KS；美国放射标记化学公司，圣.路易斯(AmericanRadiolabeledChemicals，Inc.，St.Louis)，MO；和Moravek生化药剂公司(MoravekBiochemicalsInc.)，Brea，CA。也通常通过在含氚的醋酸中的铂催化交换反应、在含氚的三氟醋酸中的酸催化交换反应，或使用氚气的多相催化的交换反应，以催化方法制备氚标记的探针化合物。通常也由上一段落列出的供应商中的任何一个，使用本发明的化合物作为反应物，实施这些制备方法作为商业性的放射标记。另外，某些前体也可以适当地进行使用氚气的氚-卤素交换，不饱和键的氚气还原，或使用硼氢化钠的还原反应。本文全面、清楚、简明而准确地记载了本发明及其制备和使用的方法和工艺，以使所属领域的任何技术人员能制备并使用此发明。应理解的是，本发明上述优选的实施例及其由此而作的改进并不背离书提出的本发明的实质或范围。为特别指出并清楚提出本发明的主题，以下权利要求为本说明书作出总结。序列表<110>Darrow，JamesW.Horvath，RaymondF.Blum，CharlesTran，JenniferDeLombaert，StephaneHodgetts，KevinJ.Carpino，PhilipA<120>氨基取代的吡唑并[1，5，-a]-1，5-嘧啶和吡唑并[1，5，-a]-1，3，5-三嗪<130>0129561<140><141><160>1<170>PatentInVer.2.0<210>1<211>1605<212>DNA<213>人<400>1ccttctttaatgaagcaggagcgaaaaagacaaattccaaagaggattgttcagttcaag60ggaatgaagaattcagaataattttggtaaatggattccaatatggggaataagaataag120ctgaacagttgacctgctttgaagaaacatactgtccatttgtctaaaataatctataac180aaccaaaccaatcaaaatgaattcaacattattttcccaggttgaaaatcattcagtcca240ctctaatttctcagagaagaatgcccagcttctggcttttgaaaatgatgattgtcatct300gcccttggccatgatatttaccttagctcttgcttatggagctgtgatcattcttggtgt360ctctggaaacctggccttgatcataatcatcttgaaacaaaaggagatgagaaatgttac420caacatcctgattgtgaacctttccttctcagacttgcttgttgccatcatgtgtctccc480ctttacatttgtctacacattaatggaccactgggtctttggtgaggcgatgtgtaagtt540gaatccttttgtgcaatgtgtttcaatcactgtgtccattttctctctggttctcattgc600tgtggaacgacatcagctgataatcaaccctcgagggtggagaccaaataatagacatgc660ttatgtaggtattgctgtgatttgggtccttgctgtggcttcttctttgcctttcctgat720ctaccaagtaatgactgatgagccgttccaaaatgtaacacttgatgcgtacaaagacaa780atacgtgtgctttgatcaatttccatcggactctcataggttgtcttataccactctcct840cttggtgctgcagtattttggtccactttgttttatatttatttgctacttcaagatata900tatacgcctaaaaaggagaaacaacatgatggacaagatgagagacaataagtacaggtc960cagtgaaaccaaaagaatcaatatcatgctgctctccattgtggtagcatttgcagtctg1020ctggctccctcttaccatctttaacactgtgtttgattggaatcatcagatcattgctac1080ctgcaaccacaatctgttattcctgctctgccacctcacagcaatgatatccacttgtgt1140caaccccatattttatgggttcctgaacaaaaacttccagagagacttgcagttcttctt1200caacttttgtgatttccggtctcgggatgatgattatgaaacaatagccatgtccacgat1260gcacacagatgtttccaaaacttctttgaagcaagcaagcccagtcgcatttaaaaaaat1320caacaacaatgatgataatgaaaaaatctgaaactacttatagcctatggtcccggatga1380catctgtttaaaaacaagcacaacctgcaacatactttgattacctgttctcccaaggaa1440tggggttgaaatcatttgaaaatgactaagattttcttgtcttgctttttactgcttttg1500ttgtagttgtcataattacatttggaacaaaaggtgtgggctttggggtcttctggaaat1560agttttgaccagacatctttgaagtgctttttgtgaatttaccag160权利要求1.式I的化合物或其药学可接受的盐或前药，其中在NPY受体结合测定中这些化合物显示的Ki为5微摩尔或更少，并且式IX是N或CR14；R1选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9和C1-C6烷基-NR8R9；R2是H，C1-C6烷基，其任选地与A或B形成C3-C6氨基碳环或C2-C5氨基杂环，各环可以任选地被R7取代，C3-C10环烷基，或(C3-C10环烷基)C1-C6烷基；或R2和R6与和其连接的2个氮原子一起形成C2-C5氨基杂环，所述杂环可以任选地被R7取代；A是(CH2)m，其中m是1、2或3，并可任选地在每个碳原子上被C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9或C1-C6烷基-NR8R9单取代或二取代，或A和B结合形成C3-C6碳环，它可任选地在每个碳原子上被R7取代，或A和R2结合形成C3-C6氨基碳环，它可任选地在每个碳原子上被R7取代；B是(CH2)n，其中n是0、1、2或3，并可任选地在每个碳原子上被C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9或C1-C6烷基-NR8R9取代，或B和R2结合形成C3-C6氨基碳环，它可任选地在每个碳原子上被R7取代；或B和R6结合形成C3-C6氨基碳环，它可任选地在每个碳原子上被R7取代；R3选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9和C1-C6烷基-NR8R9；R4选自芳基或杂芳基，每个任选地被1-5个取代基取代，在每种情况下各取代基独立地选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲磺酰基、OR7、C1-C6烷基-OR7、NR8R9、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、C1-C6烷基-CONR8R9、COOR7、C1-C6烷基-COOR7、CN、C1-C6烷基-CN、SO2NR8R9、SO2R7、芳基、杂芳基、杂环烷基，和3-，4-，或5-(2-氧代-1，3-噁唑烷基)，条件是芳基或杂芳基环与吡唑相连位置的邻位或对位中的至少一个位置被取代；R5和R6独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；R7是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基，或杂环烷基，C1-C8烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C8烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、C1-C6芳基烷基或C1-C6杂芳基烷基，每个均任选地被1-5个取代基取代，在每种情况下取代基独立地选自卤素、C1-C6卤代烷基、OR13、NR8R9、C1-C6烷基-OR13、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、COOR13、CN、SO2NR8R9、SO2R13，条件是，对于SO2R7，R7不能是H；R8和R9在每种情况下各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C3-C10环烯基、C2-C6炔基、杂环烷基、C1-C8烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、C1-C6芳基烷基或C1-C6杂芳基烷基，或R8和R9可以一起形成C3-C6氨基碳环或C2-C5氨基杂环，在每种情况下各自任选地被独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基，或杂环烷基、C1-C8烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C8烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、C1-C6芳基烷基或C1-C6杂芳基烷基；R11选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基；R12选自H、芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基，任选地被OR7、NR8R9、C3-C6氨基碳环或C2-C5氨基杂环取代；R13在每种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基，条件是，当R7是SO2R13时，R13不能是H；并且R14是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤素，或CN。2.权利要求1所述的化合物，其中X是N。3.权利要求1所述的化合物，其中X是N，并且R1是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基或(C3-C10环烷基)C1-C6烷基。4.权利要求1所述的化合物，其中X是N；R1是C1-C6烷基；R2是H或C1-C6烷基；并且R3是C1-C6烷基，三氟甲基，或C1-C6烷基-OC1-C6烷基。5.权利要求1所述的化合物，其中X是N；R1是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基，或(C3-C10环烷基)C1-C6烷基；R2是H或C1-C6烷基；R3是C1-C6烷基，三氟甲基，或C1-C6烷基-OC1-C6烷基；并且R5是H。6.权利要求1所述的化合物，其中X是N；R1是C1-C6烷基；R2是H或C1-C6烷基；R3是C1-C6烷基，三氟甲基，或C1-C6烷基-OC1-C6烷基；R4是苯基，被以下基团单、二或三取代C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6烯基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲磺酰基、OR7、C1-C6烷基-OR7、NR8R9、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、C1-C6烷基-CONR8R9、COOR7、C1-C6烷基-COOR7、CN、C1-C6烷基-CN、SO2NR8R9、SO2R7、芳基、杂芳基、杂环烷基、3-，4-，或5-(2-氧代-1，3-噁唑烷基)，其中芳香环或杂芳环与吡唑相连位置的邻位或对位中的至少一个位置被取代；并且R7、R8和R9的定义如权利要求1所述。7.权利要求1所述的化合物，其中X是N；R1是C1-C6烷基；R2是H或C1-C6烷基；R3是C1-C6烷基，三氟甲基，或C1-C6烷基-OC1-C6烷基；并且R4是苯基，被以下基团单、二或三取代C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6烯基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲磺酰基、OR7、C1-C6烷基-OR7、NR8R9、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、C1-C6烷基-CONR8R9、COOR7、C1-C6烷基-COOR7、CN、C1-C6烷基-CN、SO2NR8R9、SO2R7、芳基、杂芳基、杂环烷基、3-，4-，或5-(2-氧代-1，3-噁唑烷基)，其中芳基或杂芳基环与吡唑相连位置的邻位或对位中的至少一个位置被取代；R5是H；并且R6是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基或(C3-C10环烷基)C1-C6烷基。8.权利要求1所述的化合物，其中X是N；R1是C1-C6烷基；R2是H或C1-C6烷基；R3是C1-C6烷基，三氟甲基，或C1-C6烷基-OC1-C6烷基；并且R4是苯基，被以下基团单、二或三取代C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6烯基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲磺酰基、OR7、C1-C6烷基-OR7、NR8R9、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、C1-C6烷基-CONR8R9、COOR7、C1-C6烷基-COOR7、CN、C1-C6烷基-CN、SO2NR8R9、SO2R7、芳基、杂芳基、杂环烷基、3-，4-，或5-(2-氧代-1，3-噁唑烷基)，其中芳基或杂芳基环与吡唑相连位置的邻位或对位中的至少一个位置被取代；并且R6是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基或(C3-C10环烷基)C1-C6烷基。9.权利要求1所述的化合物，其中X是CH。10.权利要求1所述的化合物，其中X是CH；并且R1是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基，或(C3-C10环烷基)C1-C6烷基。11.权利要求1所述的化合物，其中X是CH；并且R1是C1-C6烷基；R2是H或C1-C6烷基；并且R3是C1-C6烷基、三氟甲基，或C1-C6烷基OC1-C6烷基。12.权利要求1所述的化合物，其中X是N；R1是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基，或(C3-C10环烷基)C1-C6烷基；R2是H或C1-C6烷基；并且R3是C1-C6烷基、三氟甲基，或C1-C6烷基OC1-C6烷基；并且R5是H。13.权利要求1所述的化合物，其中X是N；R1是C1-C6烷基；R2是H或C1-C6烷基；R3是C1-C6烷基，三氟甲基，或C1-C6烷基-OC1-C6烷基；R4是苯基，被以下基团单、二或三取代C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6烯基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲磺酰基、OR7、C1-C6烷基-OR7、NR8R9、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、C1-C6烷基-CONR8R9、COOR7、C1-C6烷基-COOR7、CN、C1-C6烷基-CN、SO2NR8R9、SO2R7、芳基、杂芳基、杂环烷基、3-，4-，或5-(2-氧代-1，3-噁唑烷基)，其中芳基环或杂芳基环与吡唑相连位置的邻位或对位中的至少一个位置被取代；并且R7、R8和R9的定义如权利要求1中所述。14.权利要求1所述的化合物，其中X是N；R1是C1-C6烷基；R2是H或C1-C6烷基；R3是C1-C6烷基，三氟甲基，或C1-C6烷基-OC1-C6烷基；和R4是苯基，被以下基团单、二或三取代C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6烯基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲磺酰基、OR7、C1-C6烷基-OR7、NR8R9、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、C1-C6烷基-CONR8R9、COOR7、C1-C6烷基-COOR7、CN、C1-C6烷基-CN、SO2NR8R9、SO2R7、芳基、杂芳基、杂环烷基、3-，4-，或5-(2-氧代-1，3-噁唑烷基)，其中芳基或杂芳基环与吡唑相连位置的邻位或对位中的至少一个位置被取代；并且R5是H；并且R6是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、或(C3-C10环烷基)C1-C6烷基。15.权利要求1所述的化合物，其中X是N；R1是C1-C6烷基；R2是H或C1-C6烷基；R3是C1-C6烷基，三氟甲基，或C1-C6烷基-OC1-C6烷基；和R4是苯基，被以下基团单、二或三取代C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6烯基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲磺酰基、OR7、C1-C6烷基-OR7、NR8R9、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、C1-C6烷基-CONR8R9、COOR7、C1-C6烷基-COOR7、CN、C1-C6烷基-CN、SO2NR8R9、SO2R7、芳基、杂芳基、杂环烷基、3-，4-，或5-(2-氧代-1，3-噁唑烷基)，其中芳基环或杂芳基环与吡唑相连位置的邻位或对位中的至少一个位置被取代；并且R6是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基或(C3-C10环烷基)C1-C6烷基。16.根据权利要求1所述的化合物，其中此化合物在NPY1受体结合测定中对于NPY1受体显示出比在CRF1受体结合测定中对于CRF1受体高20倍的亲合力。17.根据权利要求1所述的化合物，其中此化合物在NPY1受体结合测定中对于NPY1受体显示出比在CRF1受体结合测定中对于CRF1受体高100倍的亲合力。18.一种治疗进食障碍和心血管疾病的方法，包括给患进食障碍和心血管疾病的患者施用权利要求1的化合物。19.含有权利要求1所述的化合物及药学可接受的载体的药物组合物。20.一种包装的药物组合物，其中包括在容器中的权利要求19所述的药物组合物，及对使用此组合物治疗患有进食障碍或高血压的患者的指导。21.一种对组织切片样品中NPY受体定位的方法，包括在允许化合物与组织样品结合的条件下，使可测定地标记的权利要求1的化合物与组织样品接触。22.权利要求21的方法，其中的化合物是放射标记的。23.一种抑制NPY与NPY1受体结合的方法，该方法包括在NPY的存在下，使含有权利要求1的化合物的溶液与表达NPY1受体的细胞接触，其中所述化合物在溶液中的浓度足以在体外降低NPY与表达NPY1受体的细胞结合的水平。24.一种改变细胞表面NPY1受体信号转导活性的方法，所述方法包括使表达此受体的细胞与含有权利要求1的化合物的溶液接触，其中所述化合物在溶液中的浓度足以在体外降低NPY与表达NPY1受体的细胞结合的水平。25.权利要求1的任一种的化合物，其中在NPY结合测定中，该化合物显示1微摩尔或更小的Ki。26.权利要求1的任一种的化合物，其中在NPY结合测定中，该化合物显示的Ki为100毫微摩尔或更小。27.权利要求1的任一种的化合物，其中在NPY结合测定中，该化合物显示的Ki为10毫微摩尔或更小。28.一种治疗肥胖症或神经性食欲过盛的方法，包括给需要治疗的患者施用有效量的权利要求1所述的化合物。29.一种治疗高血压的方法，包括给需要治疗的患者施用有效量的权利要求1所述的化合物。30.一种将杂环核A和或杂环核B转化成在NPY受体结合测定中显示的Ki为5微摩尔或更小的化合物的方法，其中R1选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9和C1-C6烷基-NR8R9；R3选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9和C1-C6烷基-NR8R9；R4选自芳基或杂芳基，每个任选地被1-5个取代基取代，在每种情况下取代基独立地选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6烯基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲磺酰基、OR7、C1-C6烷基-OR7、NR8R9、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、C1-C6烷基-CONR8R9、COOR7、C1-C6烷基-COOR7、CN、C1-C6烷基-CN、SO2NR8R9、SO2R7、芳基、杂芳基、杂环烷基，和3-，4-，或5-(2-氧代-1，3-噁唑烷基)，条件是芳基或杂芳基环与吡唑相连位置的邻位或对位中的至少一个位置被取代；R14是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤素，或CN；该方法是用二胺基团-N[R2]-A-B-N[R6]-R5取代杂环核A的7-位或杂环核B的4-位。其中R2是H，C1-C6烷基，其任选地与A或B形成C3-C6氨基碳环或C2-C5氨基杂环，各环可以任选地被R7取代，C3-C10环烷基，或(C3-C10环烷基)C1-C6烷基；或R2和R6与和其连接的2个氮原子一起形成C2-C5氨基杂环，所述杂环可以任选地被R7取代；A是(CH2)m，其中m是1、2或3，并可任选地在每个碳原子上被C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9、或C1-C6烷基-NR8R9单取代或二取代，或A和B结合形成C3-C6碳环，它可任选地在每个碳原子上被R7取代，或A和R2结合形成C3-C6氨基碳环，它可任选地在每个碳原子上被R7取代；B是(CH2)n，其中n是0、1、2或3，并可任选地在每个碳原子上被C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9或C1-C6烷基-NR8R9取代，或B和R2结合形成C3-C6氨基碳环，它任选地在每个碳原子处被R7取代；或B和R6结合形成C3-C6氨基碳环，它可任选地在每个碳原子上被R7取代；R5和R6独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；R7是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基，或杂环烷基，C1-C8烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C8烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、C1-C6芳基烷基或C1-C6杂芳基烷基，每个均任选地被1-5个取代基取代，在每种情况下取代基独立地选自卤素、C1-C6卤代烷基、OR13、NR8R9、C1-C6烷基-OR13、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、COOR13、CN、SO2NR8R9、SO2R13，条件是，对于SO2R7，R7不能是H；R8和R9在每种情况下各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C3-C10环烯基、C2-C6炔基、杂环烷基、C1-C8烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、C1-C6芳基烷基或C1-C6杂芳基烷基，或R8和R9可以一起形成C3-C6氨基碳环或C2-C5氨基杂环，在每种情况下任选地被独立地选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基，或杂环烷基、C1-C8烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C8烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、C1-C6芳基烷基或C1-C6杂芳基烷基；R11选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基；R12选自H、芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基，任选地被OR7、NR8R9、C3-C6氨基碳环或C2-C5氨基杂环取代；并且R13在每种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基，条件是，当R7是SO2R13，R13不能是H。31.一种将杂环核A和或杂环核B转化成这样的一种化合物的方法，该化合物在NPY受体结合测定中显示的Ki为5微摩尔或更小，并且在NPY1受体结合测定中对于NPY1受体显示出比在CRF1受体结合测定中对于CRF1受体高20倍的亲合力32.一种具有式I结构的化合物及其药学可接受的盐或前药，其中所述化合物在NPY受体结合测定中显示的Ki为5微摩尔或更小，并且X是N或CR14；R1选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9和C1-C6烷基-NR8R9；R2是H，C1-C6烷基，其任选地与A或B形成C3-C6氨基碳环或C2-C5氨基杂环，各环可以任选地被R7取代，C3-C10环烷基，或(C3-C10环烷基)C1-C6烷基；或R2和R6与和其连接的2个氮原子一起形成C2-C5氨基杂环，所述杂环可以任选地被R7取代；A是(CH2)m，其中m是1、2或3，并可任选地在每个碳原子上被C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9，或C1-C6烷基-NR8R9单取代或二取代，或A和B结合形成C3-C6碳环，它可任选地在每个碳原子上被R7取代，或A和R2结合形成C3-C6氨基碳环，它可任选地在每个碳原子上被R7取代；B是(CH2)n，其中n是0、1、2或3，并可任选地在每个碳原子上被C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9或C1-C6烷基-NR8R9取代，或B和R2结合形成C3-C6氨基碳环，它可任选地在每个碳原子上被R7取代；或B和R6结合形成C3-C6氨基碳环，它可任选地在每个碳原子上被R7取代；R3选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9和C1-C6烷基-NR8R9；R4选自芳基或杂芳基，每个任选地被1-5个取代基取代，在每种情况下各取代基独立地选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲磺酰基、OR7、C1-C6烷基-OR7、NR8R9、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、C1-C6烷基-CONR8R9、COOR7、C1-C6烷基-COOR7、CN、C1-C6烷基-CN、SO2NR8R9、SO2R7、芳基、杂芳基、杂环烷基，和3-，4-，或5-(2-氧代-1，3-噁唑烷基)，条件是芳基或杂芳基环与吡唑相连位置的邻位或对位中的至少一个位置被取代；R5是H；并且R6是C3-C10环烷基或(C3-C10环烷基)C1-C6烷基；R7是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基，或杂环烷基，C1-C8烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C8烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、C1-C6芳基烷基或C1-C6杂芳基烷基，每个均任选地被1-5个取代基取代，在每种情况下取代基独立地选自卤素、C1-C6卤代烷基、OR13、NR8R9、C1-C6烷基-OR13、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、COOR13、CN、SO2NR8R9、SO2R13，条件是，对于SO2R13，R13不能是H；R8和R9在每种情况下各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C3-C10环烯基、C2-C6炔基、杂环烷基、C1-C8烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、C1-C6芳基烷基或C1-C6杂芳基烷基，或R8和R9可以一起形成C3-C6氨基碳环或一C2-C5氨基杂环，在每种情况下任选地被独立地选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基，或杂环烷基、C1-C8烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C8烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、C1-C6芳基烷基或C1-C6杂芳基烷基；R11选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基；R12选自H、芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基，任选地被OR7、NR8R9、C3-C6氨基碳环或C2-C5氨基杂环取代；R13在每种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基，条件是，当R7是SO2R13时，R13不能是H；并且R14是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤素，或CN。33.一种具有式I结构的化合物及其药学可接受的盐或前药，其中所述化合物在NPY受体结合测定中显示的Ki为5微摩尔或更小，并且X是N或CR14；R1选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9和C1-C6烷基-NR8R9；R2是H，C1-C6烷基，其任选地与A或B形成C3-C6氨基碳环或C2-C5氨基杂环，各环可以任选地被R7取代，C3-C10环烷基，或(C3-C10环烷基)C1-C6烷基；或R2和R6与和其连接的2个氮原子一起形成C2-C5氨基杂环，所述杂环可以任选地被R7取代；A是(CH2)m，其中m是1、2或3，并可任选地在每个碳原子上被C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9，或C1-C6烷基-NR8R9单取代或二取代，或A和B结合形成C3-C6碳环，它可任选地在每个碳原子上被R7取代，或A和R2结合形成C3-C6氨基碳环，它可任选地在每个碳原子上被R7取代；B是(CH2)n，其中n是0、1、2或3，并可任选地在每个碳原子上被C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9或C1-C6烷基-NR8R9取代，或B和R2结合形成C3-C6氨基碳环，它可任选地在每个碳原子上被R7取代；或B和R6结合形成C3-C6氨基碳环，它可任选地在每个碳原子上被R7取代；R3选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9和C1-C6烷基-NR8R9；R4选自芳基或杂芳基，每个任选地被1-5个取代基取代，在每种情况下取代基独立地选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、CN、烷基磺酰基、OR7、NR8R9、CONR8R9、COOR7、SO2NR8R9、COR7、SO2R7；R5和R6独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基；R7是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基，或杂环烷基，C1-C8烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C8烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、C1-C6芳基烷基或C1-C6杂芳基烷基，每个均任选地被1-5个取代基取代，在每种情况下取代基独立地选自卤素、C1-C6卤代烷基、OR13、NR8R9、C1-C6烷基-OR13、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、COOR13、CN、SO2NR8R9、SO2R13，条件是，对于当R7是SO2R7时，R13不能是H；R8和R9在每种情况下各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C3-C10环烯基、C2-C6炔基、杂环烷基、C1-C8烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、C1-C6芳基烷基或C1-C6杂芳基烷基，或R8和R9可以一起形成C3-C6氨基碳环或C2-C5氨基杂环，在每种情况下各自任选地被选自下列取代基取代C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基，或杂环烷基、C1-C8烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C8烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、C1-C6芳基烷基或C1-C6杂芳基烷基；R11选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基；R12选自H、芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基，任选地被OR7、NR8R9、C3-C6氨基碳环或C2-C5氨基杂环取代；R13在每种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基，条件是，当R7是SO2R13时，R13不能是H；并且R14是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤素，或CN。34.一种具有式I结构的化合物及其药学可接受的盐、水合物或前药，其中X是N或CR14；R1选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9和C1-C6烷基-NR8R9；R2是H，C1-C6烷基，其任选地与A或B形成C3-C6氨基碳环或C2-C5氨基杂环，各环可以任选地被R7取代，C3-C10环烷基，或(C3-C10环烷基)C1-C6烷基；或R2和R6与和其连接的2个氮原子一起形成C2-C5氨基杂环，所述杂环可以任选地被R7取代；A是(CH2)m，其中m是1、2或3，并可任选地在每个碳原子上被C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9，或C1-C6烷基-NR8R9单取代或二取代，或A和B结合形成C3-C6碳环，它可任选地在每个碳原子上被R7取代，或A和R2结合形成C3-C6氨基碳环，它可任选地在每个碳原子上被R7取代；B是(CH2)n，其中n是0、1、2或3，并可任选地在每个碳原子上被C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9或C1-C6烷基-NR8R9取代，或B和R2结合形成C3-C6氨基碳环，它可任选地在每个碳原子上被R7取代；或B和R6结合形成C3-C6氨基碳环，它可任选地在每个碳原子上被R7取代；R3选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9和C1-C6烷基-NR8R9；R4选自芳基或杂芳基，每个被以下基团取代芳基、杂芳基、杂环烷基，和3-，4-，或5-(2-氧代-1，3-噁唑烷基)，杂环烷基、环戊烯基、环己烯基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、三氟甲磺酰基、C1-C6烷基-NR8R9、C1-C6烷基-CN、C1-C6烷基-CONR8R9(C1-C4)烷基-OR7、C1-C6烷基-COOR7，并在每种情况下任选地被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代C1-C6烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲磺酰基、OR7、C1-C6烷基-OR7、NR8R9、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、C1-C6烷基-CONR8R9、COOR7、C1-C6烷基-COOR7、CN、C1-C6烷基-CN、SO2NR8R9、SO2R7；R5和R6独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基；R7是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基，或杂环烷基，C1-C8烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C8烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、C1-C6芳基烷基或C1-C6杂芳基烷基，每个均任选地被1-5个取代基取代，在每种情况下取代基独立地选自卤素、C1-C6卤代烷基、OR13、NR8R9、C1-C6烷基-OR13、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、COOR13、CN、SO2NR8R9、SO2R13，条件是，当R7是SO2R13时，R13不能是H；R8和R9在每种情况下各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C3-C10环烯基、C2-C6炔基、杂环烷基、C1-C8烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、C1-C6芳基烷基或C1-C6杂芳基烷基，或R8和R9可以一起形成C3-C6氨基碳环或C2-C5氨基杂环，在每种情况下任选地被独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基，或杂环烷基、C1-C8烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C8烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、C1-C6芳基烷基或C1-C6杂芳基烷基；R11选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基；R12选自H、芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基，任选地被OR7、NR8R9、C3-C6氨基碳环或C2-C5氨基杂环取代；R13在每种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基，条件是，当R7是SO2R13时，R13不能是H；并且R14是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤素，或CN。35.权利要求33所述的化合物，其中X是N，CH；R1是H、C1-C6环烷基，或(C3-C10环烷基)C1-C6烷基；R2是H；R3是C1-C6烷基、三氟甲基，或C1-C6烷基-OC1-烷基；R4是苯基，被以下基团单、二或三取代C1-C6烷基，卤素，C1-C6卤代烷基，OR7；R5是H；R7是甲基、乙基、异丙基、丙基。36.权利要求35所述的化合物，具有以下结构N-环己基-N’-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-乙烷-1，2-二胺；N-环己基-N’-[8-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，7-二甲基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-乙烷-1，2-二胺；N-环己基-N’-[2，7-二甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-乙烷-1，2-二胺；N-环己基-N’-[2，5-二甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-乙烷-1，2-二胺；N-环戊基-N’-[2，5-二甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-乙烷-1，2-二胺；N-环戊基-N’-[2，7-二甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-乙烷-1，2-二胺；N-环戊基-N’-[8-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，7-二甲基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-乙烷-1，2-二胺；N-环戊基-N’-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-乙烷-1，2-二胺。37.权利要求34所述的化合物，其中R14是H，C1-C4烷基。38.权利要求37所述的化合物，其中R2是H；R6是H；X是N，CH；A是CH2，任选地被1或2个以下基团取代F、CF3，或甲基、乙基、异丙基；B是CH2，任选地被1或2个以下基团取代F、CF3，或甲基、乙基、异丙基。39.权利要求38所述的化合物，其中R5是C1-C7烷基、C1-C6环烷基、或C1-C6环烷基C1-C2烷基；A、B是CH2。40.权利要求38所述的化合物，其中R4选自芳基或杂芳基，每个被以下基团取代芳基、杂芳基、杂环烷基、和3-，4-，或5-(2-氧代-1，3-噁唑烷基)、杂环烷基、环戊烯基、环己烯基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、三氟甲磺酰基、C1-C6烷基-NR8R9、C1-C6烷基-CN、C1-C6烷基-CONR8R9、(C1-C4)烷基-OR7、C1-C6烷基-COOR7，并任选地被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代C1-C6烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲磺酰基、OR7、C1-C6烷基-OR7、NR8R9、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9，C1-C6烷基。41.权利要求40所述的化合物，其中R4是苯基，被乙炔基、环戊烯基、环己烯基、(C1-C4)烷基-OR7、C1-C3烯基取代，并任选地被各自独立地选自以下的1-2个取代基取代甲基、F、Cl、CF3、OR7；R7是H、甲基、乙基。42.权利要求41所述的化合物，其结构为N-环己基-N’-[3-(2，6-二氯-4-乙炔基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-乙烷-1，2-二胺；N-环戊基-N’-[3-(2，6-二氯-4-乙炔基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-乙烷-1，2-二胺；N-环戊基-N’-[3-(2，6-二氯-4-环戊-1-烯基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-乙烷-1，2-二胺；N-环己基-N’-[3-(2，6-二氯-4-环戊-1-烯基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-乙烷-1，2-二胺；N-环己基-N’-[8-(2，6-二氯-4-环戊-1-烯基-苯基)-2，7-二甲基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-乙烷-1，2-二胺；N-环己基-N’-[8-(2，6-二氯-4-丙烯基-苯基)-2，7-二甲基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-乙烷-1，2-二胺。43.权利要求33所述的化合物，在NPY1受体结合测定中对于NPY1受体显示出比在CRF受体结合测定中对于CRF受体高20倍的亲合力。44.权利要求33所述的化合物，在NPY1受体结合测定中对于NPY1受体显示出比在CRF受体结合测定中对于CRF受体高100倍的亲合力。45.一种治疗进食障碍和心血管疾病的方法，包括给患进食障碍和心血管疾病的患者施用权利要求33的化合物。46.含有权利要求33所述的化合物及药学可接受的载体的药物组合物。47.一种包装的药物组合物，包括在容器中的权利要求33所述的药物组合物，及对使用此组合物治疗患有进食障碍或高血压的患者的指导。48.一种对组织切片样品中NPY受体定位的方法，包括在允许化合物与组织样品结合的条件下，使可测定标记的权利要求33的化合物与组织样品接触；洗涤组织样品以除去未结合的化合物；并测定结合的化合物。49.权利要求48的方法，其中的化合物是放射标记的。50.抑制NPY与NPY1受体结合的方法，此方法包括在NPY的存在下，使含有权利要求33的化合物的溶液与表达NPY1受体的细胞接触，其中所述化合物在溶液中的浓度足以降低在体外NPY与表达NPY1受体的细胞结合的水平。51.一种改变细胞表面NPY1受体信号转导活性的方法，所述方法包括使表达此受体的细胞与含有权利要求33的化合物的溶液接触，其中所述化合物在溶液中的浓度足以降低在体外NPY与表达NPY1受体的细胞结合的水平。52.权利要求33所述的化合物，其中在NPY结合测定中，所述化合物显示1微摩尔或更小的Ki。53.权利要求33的任一种的化合物，其中在NPY结合测定中，所述化合物显示的Ki为1微摩尔或更小。54.权利要求33的任一种的化合物，其中在NPY结合测定中，所述化合物显示的Ki为100毫微摩尔或更小。55.一种治疗肥胖症或神经性食欲过盛的方法，包括给需要治疗的患者施用有效量的权利要求33所述的化合物。56.一种治疗高血压的方法，包括给需要治疗的患者施用有效量的权利要求33所述的化合物。57.一种将式A和B的杂环核转化成在NPY受体结合测定中显示的Ki为5微摩尔或更小的化合物的方法。58.一种治疗肥胖症的方法，包括给需要治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求34所定义的结构式的化合物或其前药，或所述化合物或前药的药学可接受的盐。59.权利要求58所述的方法，其中权利要求34所定义的式I化合物的量约为0.01mg/kg/天-50mg/kg/天。60.权利要求59所述的方法，其中的哺乳动物是男性或女性的人。61.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求34所述的化合物或其前药，或所述化合物或前药的药学可接受的盐，及药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。62.一种用于治疗肥胖症的药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求34所述的化合物或其前药，或所述化合物或前药的药学可接受的盐，及药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。63.一种含有治疗有效量的组合物的联合药物组合物，其中含有(a)第一化合物，所述第一化合物是权利要求34所述的化合物或其前药，或所述化合物或其前药的药学可接受的盐；和(b)第二化合物，所述第二化合物是β3激动剂、拟甲状腺素、进食行为修饰剂或NPY拮抗剂；以及药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。64.一种治疗肥胖症的方法，包括给需要此治疗的哺乳动物服用(a)第一化合物，所述第一化合物是权利要求34所述的化合物或其前药，或所术化合物或其前药的药学可接受的盐；和(b)第二化合物，此第二化合物是β3激动剂、拟甲状腺素、进食行为修饰剂或NPY拮抗剂；以及药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂，并且(c)第一和第二化合物的量产生治疗效果。65.一种药剂盒，含有(a)第一化合物，所述第一化合物是权利要求34所述的化合物或其前药，或所述化合物或其前药的药学可接受的盐；和(b)第二化合物，此第二化合物是β3激动剂、拟甲状腺素、进食行为修饰剂或NPY拮抗剂；以及药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂，和(c)容纳第一和第二单位剂量剂型的装置，其中第一和第二化合物的量产生治疗效果。66.一种含有治疗有效量的组合物的联合药物组合物，其中含有(a)第一化合物，所述第一化合物是权利要求34所述的化合物或其前药，或所述化合物或其前药的药学可接受的盐；和(b)第二化合物，所述第二化合物是醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、胰岛素、二甲双胍、阿卡波糖、噻唑烷二酮、glitazonerezulin、trogitalazone、磺酰脲类、格列吡嗪、格列本脲，或氯磺丙脲；(c)药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。67.一种含有权利要求34所定义的化合物的药物组合物，用于治疗进食障碍引起的疾病或疾病状态、肥胖、神经性食欲过盛、糖尿病、血脂异常、高血压、记忆丧失、癫痫发作、偏头痛、睡眠障碍、疼痛、性欲/生殖障碍、抑郁症、焦虑症、脑出血、休克、充血性心衰、鼻塞或腹泻。68.一种选择性抑制NPY1受体结合的方法，包括使权利要求33的化合物与神经细胞接触，化合物的量能有效地产生足以在体外选择性地抑制NPY肽与NPY1受体结合的浓度。全文摘要本发明公开了具有下式(I)的化合物:其中R文档编号A61P9/12GK1377355SQ00813627公开日2002年10月30日申请日期2000年9月29日优先权日1999年9月30日发明者J·W·达罗,S·德朗巴特,C·布拉姆,J·特恩,M·吉安吉达诺,D·A·格里夫斯,P·A·卡皮诺申请人:纽罗杰有限公司,辉瑞大药厂