专利名称：含有一种氟喹诺酮抗生素和黄原酸胶的药物组合物的制作方法
背景技术：
1.发明领域本发明涉及药物组合物。特别地，本发明涉及的药物组合物中用于组方的氟喹诺酮(fluroquinolone)抗生素和黄原酸胶是可配伍的。
2.相关技术的描述黄原酸胶是一种已知作为粘度增强剂用于眼药组合物的多糖。美国专利No.4,136,177公开的眼药组合物包括一种眼药和浓度约为自0.01至2.5％(W/V)的黄原酸胶。该专利声称如果黄原酸胶的浓度约为自0.02至约1.0％(W/V)时该组合物适用于眼用“滴注”。相反地，当黄原酸胶的浓度在1.0％～2.5％(W/V)时，“可获得一种凝胶状的粘度”。因此，该专利公开的组合物被如此组方，使得该组合物在滴入眼睛前既可为非凝胶状的液体亦可为凝胶。该专利并未描述任何可以液体形式施用并在与眼睛接触时胶凝的含黄原酸胶的组合物。根据该专利，任何眼药均可被加入到含有黄原酸胶的组合物中，但该专利列出合适的抗菌药时并未包括氟喹诺酮抗生素。(见Col.3,54-58行)。
WO 99/51273公开了含有黄原酸胶的凝胶型组合物，其中黄原酸胶中起始粘和醋酸酯的含量为至少约4％，起始粘和丙酮酸酯的含量为至少约2.5％。此处引用了WO 99/51273中的全部内容作为参考。
环丙沙星是一种公知的用于药物组合物中的抗生素。由于溶解度的限制，含0.3％(W/W)环丙沙星的、可局部施用的水性组合物通常在较低的pH值(例如pH为4.5)时组方以避免环丙沙星从组合物中析出。美国专利No.5,679,336公开了可局部施用的药物组合物，它是利用聚苯乙烯磺酸于生理pH或近于生理pH时配成的溶液。
将0.3％(W/W)的环丙沙星加入到含有黄原酸胶的单一水样组合物中，即便在pH为4.5时，也会引起环丙沙星和黄原酸胶间沉淀的形成。
发明概述本发明涉及一种使氟喹诺酮抗生素和黄原酸胶在水性的药物组合物中配伍的方法。根据本发明，将足量钙盐加入该组合物以使氟喹诺酮药物与黄原酸胶相配伍。本发明还涉及组合物，该组合物包括一种氟喹诺酮药物、黄原酸胶和足量的能使氟喹诺酮药物与黄原酸胶配伍的钙盐。本发明的方法和组合物包括最低为0.15重量％的钙盐以使组方在室温时的浊度≤40NTU(浊度单位)。
除其他因素外，本发明基于一个发现，即不同于一价阳离子或多价阴离子的盐，钙盐在使环丙沙星与黄原酸胶在药物组合物中相配伍时特别有效。
发明详述除非另外说明，所有成分的浓度都指重量百分比％(W/W)。
众所周知黄原酸胶是一种来源广泛的市售的多糖。本发明的组合物中黄原酸胶的用量是由所需终组合物的性质以及组合物中其它组分的特性和浓度所决定的，但其范围一般在约0.4％到0.8％左右，优选0.5-0.7％。
通常可得到至少两个等级的市售的黄原酸胶，一个为食用或工业级，另一个为药用级。为使最终的药用产物具有增加的澄明度，适宜对即便是药用级原料抛光过滤。本领域熟练技术人员均知道用于抛光过滤的合适的过滤器的尺寸是由需自原材料中除去的杂质的大小决定的。例如在一个溶液组合物实例中，已经发现由Rhone-Poulenc公司提供的RhodigelClear级的黄原酸胶需用0.45μm的过滤器以除去细胞残留物和杂质。多级过滤器可用来增加抛光过滤过程的总效率。
尽管本发明的组合物中所含氟喹诺酮药的量可以为任意有效治疗量，且取决于许多因素如所选药物的特性和效力，药物的总浓度一般应为约1％或更少。优选的氟喹诺酮抗菌素为环丙沙星。在局部施用眼药组合物剂量中，优选的环丙沙星浓度在0.2-0.4％之间。
除了黄原酸胶和一种氟喹诺酮抗菌药外，本发明的组合物包括一种足量的水溶性的钙盐以使黄原酸胶和氟喹诺酮药物相配伍。钙盐的需用量是由黄原酸胶的浓度、氟喹诺酮药的特性和浓度以及终组方所需的澄明度来决定的。然而，一般而言钙盐的的浓度在室温下应足以使终组方的浊度(nepheols)≤40NTU。适宜的钙盐浓度应≥0.15％。优选的水溶性钙盐包括氯化钙、乳酸钙、醋酸钙、丙酸钙和抗坏血酸钙。最优选的钙盐是氯化钙。
本发明的组合物可包括其他组分。例如该组合物可包括一种第二活性组分(不限于抗感染药物)。该组合物还可包括一种或多种赋形剂如药用缓冲剂、防腐剂(包括防腐助剂)、张力调节剂如含一价阳离子的盐、表面活性剂、助溶剂、稳定剂、舒适增强剂(comfort-enhancing agent)、润滑剂、pH调节剂和/或润滑剂，但不局限于此。
下面的实施例用于说明本发明的更多方面，但它们并不从任一方面构成对本发明范围的限定。
实施例下面的表1-3中所示的每一组方依下述方法制备。如果存在，将溴化苄基十二烷基二甲铵(BDAB)，乙酸、醋酸钠和乙二胺四乙酸二钠用纯净水组合，然后是所列出的盐，其次，如果存在的话，是环丙沙星。所有组分均被搅拌以使之溶解，如果需要，调节其pH。加入黄原酸胶原液并对所得组方搅拌使混合以得到均匀的组合物。如果需要，再次调节其pH值。所获组方在121℃高压灭菌30分钟(使用液体循环)。将经过灭菌的组方冷至室温后装入试管。
使用Brookfield Rheometer测定特定样品在1.2S-1、6S-1，有些实例中为120S-1时的粘度。记录每一样品的目测外观或浊度。使用DRT-100B浊度计(H.F.Scientific)在室温下测定浊度(NTU)。所得结果紧接于表1-3中每一组方的成分下。
实施例1一价阳离子表1
实施例2多价阴离子表2
在组方I、J和L中，每一组方在放置一周后均观察到有小颗粒出现。
实施例3多价阳离子表3
表3(续表)
表3(续表)
组方S、T和U在室温下放置5个月，表3中其它组方在室温下放置至少两周。经过上述时间后表3所示任一组方均未观察到有微粒出现。
本发明已通过某些优选实施方案加以描述；然而，在不违反本发明的精神和基本特征的前提下本发明亦可以其它的具体形式实施。上述实施方案可被看作是对本发明的说明，但并不限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求书而非上述说明书来阐明。
权利要求
1.一种制备含有黄原酸胶和一种氟喹诺酮抗生素的水性药物组合物的方法，该方法包括向该组合物中加入至少0.15％(W/W)水溶性钙盐的步骤，其中该组合物在室温下的浊度(NTU)≤40。
2.权利要求1的方法，其中黄原酸胶的浓度为0.4-0.8％(W/W)。
3.权利要求1的方法，其中氟喹诺酮抗生素的浓度为1％(W/W)或更少。
4.权利要求3的方法，其中氟喹诺酮抗生素为环丙沙星，且氟喹诺酮抗生素的浓度为0.2-0.4％(W/W)。
5.权利要求1的方法，其中钙盐选自氯化钙、乳酸钙、醋酸钙、丙酸钙和抗坏血酸钙。
6.权利要求5的方法，其中钙盐为氯化钙。
7.权利要求5的方法，其中钙盐的浓度为至少0.3％(W/W)。
8.权利要求1的方法，其中该组合物还包括一种一价阳离子的水溶性的盐。
9.一种水性药物组合物，该组合物包括用量为0.4-0.8％(W/W)的黄原酸胶、一种用量为1％(W/W)或更少的氟喹诺酮抗生素和用量≥0.15％的水溶性的钙盐，其中该组合物在室温下的浊度(NTU)≤40。
10.权利要求9的水性药物组合物，其中的氟喹诺酮抗生素为环丙沙星，且氟喹诺酮抗生素的含量为0.2-0.4％(W/W)。
11.权利要求10的水性药物组合物，其中该组合物还包括一种一价阳离子的水溶性的盐。
全文摘要
本发明公开了一种药物组合物,该组合物含有一种氟喹诺酮抗生素、黄原酸胶和一种足量的能够使氟喹诺酮抗生素和黄原酸胶相配伍的水溶性钙盐。
文档编号A61P31/04GK1384745SQ00815003
公开日2002年12月11日 申请日期2000年10月10日 优先权日1999年11月1日
发明者B·P·卡巴拉 申请人:爱尔康公司