专利名称：茚并一,萘并一和苯并环庚二氢噻唑衍生物,它们的制备以及它们作为降低食欲药的用途的制作方法
在2位具有取代的烷基的多环二氢噻唑，其制备方法，及其作为药物的用途。
本发明涉及多环二氢噻唑，其生理学上可接受的盐，以及其生理学功能衍生物。
已在现有技术中描述了具有降低食欲活性的噻唑烷衍生物(奥地利专利365181)。
本发明基于进一步得到表现出治疗学上可用的降低食欲作用的化合物。
本发明涉及式I的化合物 其中，Y为直接的键，-CH2-，-CH2-CH2-；X为CH2，CH(CH3)，CH(C2H5)，CH(C3H7)，CH(C6H5)；R1，R1’彼此独立地为H，F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，COOH，COO(C1-C6)烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-链烯基，(C2-C6)-炔基，O-(C1-C6)-烷基，有可能在烷基上有一个或多个，或者全部的氢被氟代替，或者有一个氢被以下基团代替OH，OC(O)CH3，OC(O)H，O-CH2-Ph，NH2，NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2；SO2-NH2，SO2NH(C1-C6)-烷基，SO2N[(C1-C6)-烷基]2，S-(C1-C6)-烷基，S-(CH2)n-苯基，SO-(C1-C6)-烷基，SO-(CH2)n-苯基，SO2-(C1-C6)烷基，SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以为0-6，而苯基可以被以下基团取代至多两次F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基，NH2；NH2，NH-(C1-C6)-烷基，N((C1-C6)-烷基)2，NH(C1-C7)-酰基，苯基，联苯，O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基，2-，3或4-吡啶基，2-或3-呋喃基或2-或3-噻吩基，其中，苯环，联苯环，萘环，吡啶环，呋喃环或噻吩环每种可以被以下基团取代1-3次F，Cl，Br，I，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N((C1-C6)-烷基)2，SO2-CH3，COOH，COO-(C1-C6)-烷基，CONH2；1，2，3-三唑-5-基，其中，此三唑环可以在1-，2-或3-位被甲基或苄基取代；四唑-5-基，其中，此四唑环可以在1-或2-位被甲基或苄基取代；R2为H，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基，(CH2)n-苯基，(CH2)n-噻吩基，(CH2)n-吡啶基，(CH2)n-呋喃基，C(O)-(C1-C6)-烷基，C(O)-(C3-C6)-环烷基，C(O)-(CH2)n-苯基，C(O)-(CH2)n-噻吩基，C(O)-(CH2)n吡啶基，C(O)-(CH2)n-呋喃基，其中，n可以是0-5，且其中的苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基每一种可以被以下基团取代至多两次Cl，F，CN，CF3，(C1-C3)-烷基，OH，O-(C1-C6)-烷基；R3为H，(C1-C6)-烷基，F，CN，N3，O-(C1-C6)-烷基，(CH2)n-苯基，(CH2)n-噻吩基，(CH2)n-吡啶基，(CH2)n-呋喃基，其中，n可以是0-5，且其中的苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基每种可以被以下基团取代至多两次Cl，F，CN，CF3，(C1-C3)-烷基，OH或O-(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-炔基，(C2-C6)-链烯基，C(O)OCH3，C(O)OCH2CH3，C(O)OH，C(O)NH2，C(O)NHCH3，C(O)N(CH3)2，OC(O)CH3；R4为(C8-C16)-环烷基，其中，有可能在烷基中有一个或多个氢被氟代替，或有一个氢被以下基团代替OH，OC(O)CH3，OC(O)H，O-CH2-Ph或O-(C1-C4)-烷基；(CH2)n-A-R8，其中，n可以是1-6，排除基团-CH2-O-CH2-苯基，其中的苯基未被取代；(CH2)r-B-R9，其中，r可以为1-6；A为O，S，SO，SO2；B为NH，N-(C1-C6)-烷基，NCHO，N(CO-CH3)；R8为(C5-C24)-烷基，(C3-C10)-环烷基，有可能在烷基中有一个或多个氢被氟代替，或者有一个氢被以下基团代替OH，OC(O)CH3，OC(O)H，O-CH2-Ph或O-(C1-C4)-烷基；(CH2)m-芳基，其中，m可以为0-6而芳基可以为苯基，萘基，联苯，噻吩基或吡啶基；芳基部分可以被以下基团取代至多两次F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，S-(C1-C6)-烷基，SO-(C1-C6)-烷基，SO2-(C1-C6)-烷基，SO2-NH2，SO2-NH(C1-C8-烷基)，SO2-N(C1-C8-烷基)2，SO2-NH(C3-C8-环烷基)，SO2-N(C3-C8-环烷基)2，(CH2)m-SO2-NH2，(CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-烷基，(CH2)m-SO2-N((C1-C6)-烷基)2，其中，m可以为1-6，SO2-N(＝CH-N(CH3)2)，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基，COOH，COO(C1-C6)烷基，COO(C3-C6)环烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，CONH(C3-C6)环烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N(C1-C6-烷基)2，NH-CO-(C1-C6)-烷基，NH-CO-苯基，NH-SO2-(C1-C8-烷基)，N(C1-C6-烷基)-SO2-(C1-C8-烷基)，NH-SO2-苯基，其中，苯环可以被F，Cl，CN，OH，(C1-C6)-烷基，O-(C1-C6)-烷基，CF3，COOH，COO(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多两次，吡咯烷-1-基，吗啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基，(CH2)p-苯基，O-(CH2)p-苯基，S-(CH2)p-苯基或SO2-(CH2)p-苯基，其中，p可以为0-3；R9为(CH2)m-芳基，其中，m可以为0-6，而芳基可以为苯基，萘基，联苯，噻吩基或吡啶基；而芳基部分可以被以下基团取代至多两次F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，S-(C1-C6)-烷基，SO-(C1-C6)-烷基，SO2-(C1-C6)-烷基，SO2-NH2，SO2-NH(C1-C8-烷基)，SO2-N(C1-C8-烷基)2，SO2-NH(C3-C8-环烷基)，SO2-N(C3-C8-环烷基)2，(CH2)m-SO2-NH2，(CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-烷基，(CH2)m-SO2-N((C1-C6)-烷基)2，其中，m可以为1-6，SO2-N(＝CH-N(CH3)2)，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基，COOH，COO(C1-C6)烷基，COO(C3-C6)环烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，CONH(C3-C6)环烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N(C1-C6-烷基)2，NH-CO-(C1-C6)-烷基，NH-CO-苯基，NH-SO2-(C1-C8-烷基)，N(C1-C6-烷基)-SO2-(C1-C8-烷基)，NH-SO2-苯基，其中，苯环可以被F，Cl，CN，OH，(C1-C6)-烷基，O-(C1-C6)-烷基，CF3，COOH，COO(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多两次，吡咯烷-1-基，吗啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基，(CH2)p-苯基，O-(CH2)p-苯基，S-(CH2)p-苯基或SO2-(CH2)p-苯基，其中，p可以为0-3；及其生理学上可接受的盐。
在优选的式I的化合物中，Y为直接的键；X为CH2；
R1，R1’彼此独立地为H，F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，COOH，COO(C1-C6)烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-链烯基，(C2-C6)-炔基，O-(C1-C6)-烷基，有可能在烷基上有一个或多个，或者全部的氢被氟代替，或者有一个氢被以下基团代替OH，OC(O)CH3，OC(O)H，O-CH2-Ph，NH2，NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2；SO2-NH2，SO2NH(C1-C6)-烷基，SO2N[(C1-C6)-烷基]2，S-(C1-C6)-烷基，S-(CH2)n-苯基，SO-(C1-C6)-烷基，SO-(CH2)n-苯基，SO2-(C1-C6)烷基，SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以为0-6，而苯基可以被以下基团取代至多两次F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基，NH2；NH2，NH-(C1-C6)-烷基，N((C1-C6)-烷基)2，NH(C1-C7)-酰基，苯基，联苯，O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基，2-，3或4-吡啶基，2-或3-呋喃基或2-或3-噻吩基，其中，苯环，联苯环，萘环，吡啶环，呋喃环或噻吩环每种可以被以下基团取代1-3次F，Cl，Br，I，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N((C1-C6)-烷基)2，SO2-CH3，COOH，COO-(C1-C6)-烷基，CONH2；1，2，3-三唑-5-基，其中，此三唑环可以在1-，2-或3-位被甲基或苄基取代；四唑-5-基，其中，此四唑环可以在1-或2-位被甲基或苄基取代；R2为H，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基，(CH2)n-苯基，(CH2)n-噻吩基，(CH2)n-吡啶基，(CH2)n-呋喃基，C(O)-(C1-C6)-烷基，C(O)-(C3-C6)-环烷基，C(O)-(CH2)n-苯基，C(O)-(CH2)n-噻吩基，C(O)-(CH2)n吡啶基，C(O)-(CH2)n-呋喃基，其中，n可以是0-5，且其中的苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基每一种可以被以下基团取代至多两次Cl，F，CN，CF3，(C1-C3)-烷基，OH，O-(C1-C6)-烷基；
R3为H，(C1-C6)-烷基，F，CN，N3，O-(C1-C6)-烷基，(CH2)n-苯基，(CH2)n-噻吩基，(CH2)n-吡啶基，(CH2)n-呋喃基，其中，n可以是0-5，且其中的苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基每种可以被以下基团取代至多两次Cl，F，CN，CF3，(C1-C3)-烷基，OH，O-(C1-C6)-烷基；(C2-C6)-炔基，(C2-C6)-链烯基，C(O)OCH3，C(O)OCH2CH3，C(O)OH，C(O)NH2，C(O)NHCH3，C(O)N(CH3)2，OC(O)CH3；R4为(C8-C16)-环烷基，其中，有可能在烷基中有一个或多个氢被氟代替，或有一个氢被以下基团代替OH，OC(O)CH3，OC(O)H，O-CH2-Ph或O-(C1-C4)-烷基；(CH2)n-A-R8，其中，n可以是1-6，排除基团-CH2-O-CH2-苯基，其中的苯基未被取代；(CH2)r-B-R9，其中，r可以为1-6；A为O，S，SO，SO2；B为NH，N-(C1-C6)-烷基，NCHO，N(CO-CH3)；R8为(C5-C24)-烷基，(C3-C10)-环烷基，有可能在烷基中有一个或多个氢被氟代替，或者有一个氢被以下基团代替OH，OC(O)CH3，OC(O)H，O-CH2-Ph或O-(C1-C4)-烷基；(CH2)m-芳基，其中，m可以为0-6而芳基可以为苯基，萘基，联苯，噻吩基或吡啶基；芳基部分可以被以下基团取代至多两次F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，S-(C1-C6)-烷基，SO-(C1-C6)-烷基，SO2-(C1-C6)-烷基，SO2-NH2，SO2-NH(C1-C8-烷基)，SO2-N(C1-C8-烷基)2，SO2-NH(C3-C8-环烷基)，SO2-N(C3-C8-环烷基)2，(CH2)m-SO2-NH2，(CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-烷基，(CH2)m-SO2-N((C1-C6)-烷基)2，其中，m可以为1-6，SO2-N(＝CH-N(CH3)2)，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基，COOH，COO(C1-C6)烷基，COO(C3-C6)环烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，CONH(C3-C6)环烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N(C1-C6-烷基)2，NH-CO-(C1-C6)-烷基，NH-CO-苯基，NH-SO2-(C1-C8-烷基)，N(C1-C6-烷基)-SO2-(C1-C8-烷基)，NH-SO2-苯基，其中，苯环可以被以下基团取代至多两次F，Cl，CN，OH，(C1-C6)-烷基，O-(C1-C6)-烷基，CF3，COOH，COO(C1-C6)-烷基或CONH2；吡咯烷-1-基，吗啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基，(CH2)p-苯基，O-(CH2)p-苯基，S-(CH2)p-苯基或SO2-(CH2)p-苯基，其中，p可以为0-3；R9为(CH2)m-芳基，其中，m可以为0-6，而芳基可以为苯基，萘基，联苯，噻吩基或吡啶基；而芳基部分可以被以下基团取代至多两次F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，S-(C1-C6)-烷基，SO-(C1-C6)-烷基，SO2-(C1-C6)-烷基，SO2-NH2，SO2-NH(C1-C8-烷基)，SO2-N(C1-C8-烷基)2，SO2-NH(C3-C8-环烷基)，SO2-N(C3-C8-环烷基)2，(CH2)m-SO2-NH2，(CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-烷基，(CH2)m-SO2-N((C1-C6)-烷基)2，其中，m可以为1-6，SO2-N(＝CH-N(CH3)2)，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基，COOH，COO(C1-C6)烷基，COO(C3-C6)环烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，CONH(C3-C6)环烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N(C1-C6-烷基)2，NH-CO-(C1-C6)-烷基，NH-CO-苯基，NH-SO2-(C1-C8-烷基)，N(C1-C6-烷基)-SO2-(C1-C8-烷基)，NH-SO2-苯基，其中，苯环可以被以下基团取代至多两次F，Cl，CN，OH，(C1-C6)-烷基，O-(C1-C6)-烷基，CF3，COOH，COO(C1-C6)-烷基或CONH2；吡咯烷-1-基，吗啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基，(CH2)p-苯基，O-(CH2)p-苯基，S-(CH2)p-苯基或SO2-(CH2)p-苯基，其中，p可以为O-3；及其生理学上可接受的盐。
在特别优选的式I的化合物中，Y为直接的键；X为CH2；R1，R1’彼此独立地为H，F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，COOH，COO(C1-C6)烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-链烯基，(C2-C6)-炔基，O-(C1-C6)-烷基，有可能在烷基上有一个或多个，或者全部的氢被氟代替，或者有一个氢被以下基团代替OH，OC(O)CH3，OC(O)H，O-CH2-Ph，NH2，NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2；SO2-NH2，SO2NH(C1-C6)-烷基，SO2N[(C1-C6)-烷基]2，S-(C1-C6)-烷基，S-(CH2)n-苯基，SO-(C1-C6)-烷基，SO-(CH2)n-苯基，SO2-(C1-C6)烷基，SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以为0-6，而苯基可以被以下基团取代至多两次F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基，NH2；NH2，NH-(C1-C6)-烷基，N((C1-C6)-烷基)2，NH(C1-C7)-酰基，苯基，联苯，O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基，2-，3或4-吡啶基，2-或3-呋喃基或2-或3-噻吩基，其中，苯环，联苯环，萘环，吡啶环，呋喃环或噻吩环每种可以被以下基团取代1-3次F，Cl，Br，I，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N((C1-C6)-烷基)2，SO2-CH3，COOH，COO-(C1-C6)-烷基，CONH2；1，2，3-三唑-5-基，其中，此三唑环可以在1-，2-或3-位被甲基或苄基取代；四唑-5-基，其中，此四唑环可以在1-或2-位被甲基或苄基取代；
R2为H，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基，(CH2)n-苯基，(CH2)n-噻吩基，(CH2)n-吡啶基，(CH2)n-呋喃基，C(O)-(C1-C6)-烷基，C(O)-(C3-C6)-环烷基，C(O)-(CH2)n-苯基，C(O)-(CH2)n-噻吩基，C(O)-(CH2)n吡啶基，C(O)-(CH2)n-呋喃基，其中，n可以是0-5，且其中的苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基每一种可以被以下基团取代至多两次Cl，F，CN，CF3，(C1-C3)-烷基，OH，O-(C1-C6)-烷基；R3为H，F；R4为(C8-C16)-环烷基，其中，有可能在烷基中有一个或多个氢被氟代替，或有一个氢被以下基团代替OH，OC(O)CH3，OC(O)H，O-CH2-Ph或O-(C1-C4)-烷基；(CH2)n-A-R8，其中，n可以是1-6，排除基团-CH2-O-CH2-苯基，其中的苯基未被取代；(CH2)r-B-R9，其中，r可以为1-6；A为O，S；B为NH，N-(C1-C6)-烷基，NCHO，N(CO-CH3)；R8为(C5-C24)-烷基，(C3-C10)-环烷基，有可能在烷基中有一个或多个氢被氟代替，或者有一个氢被以下基团代替OH，OC(O)CH3，OC(O)H，O-CH2-Ph或O-(C1-C4)-烷基；(CH2)m-芳基，其中，m可以为0-6而芳基可以为苯基，萘基，联苯，噻吩基或吡啶基；芳基部分可以被以下基团取代至多两次F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，S-(C1-C6)-烷基，SO-(C1-C6)-烷基，SO2-(C1-C6)-烷基，SO2-NH2，SO2-NH(C1-C8-烷基)，SO2-N(C1-C8-烷基)2，SO2-NH(C3-C8-环烷基)，SO2-N(C3-C8-环烷基)2，(CH2)m-SO2-NH2，(CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-烷基，(CH2)m-SO2-N((C1-C6)-烷基)2，其中，m可以为1-6，SO2-N(＝CH-N(CH3)2)，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基，COOH，COO(C1-C6)烷基，COO(C3-C6)环烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，CONH(C3-C6)环烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N(C1-C6-烷基)2，NH-CO-(C1-C6)-烷基，NH-CO-苯基，NH-SO2-(C1-C8-烷基)，N(C1-C6-烷基)-SO2-(C1-C8-烷基)，NH-SO2-苯基，其中，苯环可以被以下基团取代至多两次F，Cl，CN，OH，(C1-C6)-烷基，O-(C1-C6)-烷基，CF3，COOH，COO(C1-C6)-烷基或CONH2；吡咯烷-1-基，吗啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基，(CH2)p-苯基，O-(CH2)p-苯基，S-(CH2)p-苯基或SO2-(CH2)p-苯基，其中，p可以为0-3；R9为(CH2)m-芳基，其中，m可以为0-6，而芳基可以为苯基，萘基，联苯，噻吩基或吡啶基；而芳基部分可以被以下基团取代至多两次F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，S-(C1-C6)-烷基，SO-(C1-C6)-烷基，SO2-(C1-C6)-烷基，SO2-NH2，SO2-NH(C1-C8-烷基)，SO2-N(C1-C8-烷基)2，SO2-NH(C3-C8-环烷基)，SO2-N(C3-C8-环烷基)2，(CH2)m-SO2-NH2，(CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-烷基，(CH2)m-SO2-N((C1-C6)-烷基)2，其中，m可以为1-6，SO2-N(＝CH-N(CH3)2)，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基，COOH，COO(C1-C6)烷基，COO(C3-C6)环烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，CONH(C3-C6)环烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N(C1-C6-烷基)2，NH-CO-(C1-C6)-烷基，NH-CO-苯基，NH-SO2-(C1-C8-烷基)，N(C1-C6-烷基)-SO2-(C1-C8-烷基)，NH-SO2-苯基，其中，苯环可以被以下基团取代至多两次F，Cl，CN，OH，(C1-C6)-烷基，O-(C1-C6)-烷基，CF3，COOH，COO(C1-C6)-烷基或CONH2；
吡咯烷-1-基，吗啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基，(CH2)p-苯基，O-(CH2)p-苯基，S-(CH2)p-苯基或SO2-(CH2)p-苯基，其中，p可以为0-3；及其生理学上可接受的盐。
在非常特别优选的式I的化合物中，Y为直接的键；X为CH2；R1，R1’彼此独立地为H，F，Cl，Br，I，(C1-C6)-烷基；R2为H，(C1-C6)-烷基；R3为H，F；R4为(C8-C16)-环烷基或(CH2)n-A-R8，其中，n可以是1-6，排除基团-CH2-O-CH2-苯基，其中的苯基未被取代；A为O，S；R8为(C5-C24)-烷基，或者(CH2)m-芳基，其中，m可以为0-6而芳基可以为苯基；芳基部分可以被以下基团取代至多两次F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，S-(C1-C6)-烷基，SO-(C1-C6)-烷基，SO2-(C1-C6)-烷基，SO2-NH2，SO2-NH(C1-C8-烷基)，SO2-N(C1-C8-烷基)2，SO2-NH(C3-C8-环烷基)，SO2-N(C3-C8-环烷基)2，(CH2)m-SO2-NH2，(CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-烷基，(CH2)m-SO2-N((C1-C6)-烷基)2，其中，m可以为1-6，SO2-N(＝CH-N(CH3)2)，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基，COOH，COO(C1-C6)烷基，COO(C3-C6)环烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，CONH(C3-C6)环烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N(C1-C6-烷基)2，NH-CO-(C1-C6)-烷基，NH-CO-苯基，NH-SO2-(C1-C8-烷基)，N(C1-C6-烷基)-SO2-(C1-C8-烷基)，NH-SO2-苯基，其中，苯环可以被以下基团取代至多两次F，Cl，CN，OH，(C1-C6)-烷基，O-(C1-C6)-烷基，CF3，COOH，COO(C1-C6)-烷基或CONH2；吡咯烷-1-基，吗啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基，(CH2)p-苯基，O-(CH2)p-苯基，S-(CH2)p-苯基或SO2-(CH2)p-苯基，其中，p可以为0-3；及其生理学上可接受的盐。
本发明涉及以其消旋体，消旋混合物和纯对映体的形式存在的式I的化合物，并涉及非对映体以及它们的混合物。
取代基R1，R1’，R2，R3，R4，R8和A中的烷基，链烯基和炔基可以是直链或支链。
由于其更高的水溶性，药学耐受盐与起始和基本化合物相比特别适于药学应用。这些盐必须具有药学耐受的阴离子或阳离子。本发明的化合物的适宜的药学耐受酸加成盐为无机酸盐如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，偏磷酸盐，硝酸盐，磺酸盐和硫酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，柠檬酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，乙醇酸盐，羟乙磺酸盐，乳酸盐，乳糖酸盐，马来酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，琥珀酸盐，对甲苯磺酸盐，酒石酸盐和三氟乙酸盐。为了医药目的，特别优选氯盐。适宜的药学耐受碱盐为铵盐，碱金属盐(如钠和钾盐)和碱土金属盐(如镁和钙盐)。
非药学耐受阴离子的盐同样包括在本发明的范围内，作为用于生产和纯化药学耐受盐和/或用于非治疗性如体外应用的有用药物。
本文所用的表述“生理学功能衍生物”涉及本发明的式I的化合物的任何生理学上耐受的衍生物，如酯，它在对哺乳动物如人进行给药时，能够(直接或间接地)形成式I的化合物或其活性代谢产物。
生理学功能衍生物还包括本发明化合物的前药。这些前药可以在体内代谢成本发明的化合物。这些前药本身可以具有活性或不具有活性。
本发明的化合物还以各种多晶型存在，如作为非晶形和结晶状多晶型。本发明化合物的所有的多晶型包括在本发明的范围内，并且是本发明的另一方面。
以下所有关于“式(I)的化合物”的引述指上述式(I)的化合物，和它们的盐，溶剂化物和本文所述的生理学功能衍生物。
实现期望的生理作用所需的式(I)的化合物的量取决于多种因素，如具体选择的化合物，期望的用途，给药方式和患者的临床症状。一般来说，日剂量的范围约为0.3mg-100mg(典型为3mg-50mg)每天每千克体重，如3-10mg/kg/天。例如，静脉内剂量范围可以是0.3mg-1.0mg/kg，它可以适于作为10ng-100ng每千克每分钟的浸剂给药。例如，为些目的的适宜的输液可以含有0.1ng-10mg，典型为1ng-10mg每毫升。例如，单独剂量可以含有51mg-10g活性化合物。因此，注射安瓿可以含有1-100mg，而口服单独剂型，如片剂或胶囊可以含有1.0-1000mg，典型为10-600mg。在药学耐受盐的情况下，上述的重量的详细数据与来自此盐的二氢噻唑鎓离子的重量有关。为了预防和治疗上述的病症，式(I)的化合物本身可以用作此化合物，但它们优选以含耐受赋形剂的药物组合物的形式存在。赋形剂当然必须是耐受的，其含义是它与与组合物的其它组分相容，并对患者的健康无害。赋形剂可以是固体或液体或者二者都有，并且优选与此化合物制成单独剂量，如作为片剂，含有约占0.05％-95％重量的活性化合物。还可以存在进一步的药学活性物质，包括式(I)的进一步的化合物。本发明的药物组合物可以通过已知的制药方法制备，这些方法基本上是将组分与药理学耐受赋形剂和/或辅料混合。
本发明的药物组合物适于口服，直肠，局部，经口(如舌下)和肠道外(如皮下，肌内，真皮内或静脉内)给药，虽然大部分的各种个体情况下的给药方式取决于治疗症状的性质和严重性，并取决于各种情况下所用的式(I)的化合物的性质。糖包衣制剂和糖包衣缓释制剂也包括在本发明的保护范围之内。优选耐酸和肠制剂。适宜的肠包衣包括乙酸邻苯二甲酸纤维素，乙酸邻苯二甲酸聚乙烯酯，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
适于口服给药的药物化合物可以是单独单元形式如胶囊、扁囊剂、锭剂或片剂，其每一种包含既定量的式(I)的化合物；作为散剂或颗粒剂；作为在含水或非水液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油或者油包水乳剂。如前述，这些组合物可由适宜的制药方法制备，该方法包括使活性成分和载体(它可能由一种或多种其它成分组成)接触的步骤。一般来说，该组合物通过以下方法生产均匀混合活性成分与液体和/或细分的固体载体，然后使产物成形，如果需要的话。因此，片剂可以通过压缩或模压其中适当地含有一种或多种其它成分的化合物的粉末或颗粒而生产。压缩片可以通过对在适宜机器上任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或多数表面活性/分散剂适宜混合的自由流动形式的化合物如粉末或颗粒压片而生产。可以通过在适宜的机器上模压粉末形式的用惰性液体稀释剂润湿的化合物而生产模压片剂。
适于经口(舌下)给药的药物组合物包括含有式(I)的化合物与调味剂，通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶的锭剂，和包含处在惰性基体如凝胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶中的化合物的锭剂。
适于肠道外给的药物组合物优选包含式(I)化合物的无菌含水制剂，它优选与接受者的血液等渗。这些制剂优选静脉内给药，虽然还可以通过皮下、肌内或真皮内注射给药。优选通过混合该化合物与水并使所得的溶液无菌和与血液等渗而生产这些制剂。本发明的注射组合物一般含有约0.1-5％重量的活性化合物。
用于直肠给药的适宜的药物组合物优选以单独剂量栓剂存在。这些剂型的制备可以通过混合式(I)的化合物与一种或多种常规固体赋形剂如可可油，并使所得的混合物成形。
适宜的皮肤局部应用药物组合物优选以软膏，乳膏，洗液，糊剂，喷雾，气雾剂或油的形式存在。可以使用的赋形剂为石油凝胶，羊毛脂，聚乙二醇，醇和两种或更多种这些物质的组合。此活性化合物一般以占组合物的0.1-15％，例如0.5-2％的浓度存在。
透皮给药也是可能的。用于透皮给药的适宜的药物组合物可以单独的药片存在，它适于长期与患者的表皮紧密接触。这种药片适于含有处在可选择的缓冲水溶液中，溶于和/或分散于粘合剂或分散于聚合物中的活性化合物。适宜的活性化合物的浓度约为1％-35％，优选约为3％-15％。可能的是，此活性化合物可以通过电转运或电离子渗入疗法释放，如在Pharmaceutical Research(药学研究)，2(6)318(1986)中所述。
本发明还涉及式I的化合物的制备方法，它包括通过以下方法得到式I的化合物，这种方法根据以下的反应路线 为此，将式II的化合物 式II其中，R1，R1’，R3和X与Y具有所示的含义，活化并转化成式III的化合物，其中Z为无机或有机酸的活化酯的基团。
再将式III的化合物与式VI的硫酰胺反应 其中，R4具有指示的含义，以得到式VII或I’的化合物，其中，如果合适的话，用有机或无机酸将式I’的化合物转化为式VII的其酸加成盐，或者用有机或无机碱将得到式VII的盐转化成式I’的游离碱化合物。
例如适宜的无机酸为氢卤酸如氢氯酸和氢溴酸，以及硫酸，磷酸和酰胺磺酸。
可能涉及的有机酸为甲酸，乙酸，苯甲酸，对甲苯磺酸，苯磺酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，乳酸，酒石酸，柠檬酸，L-抗坏血酸，水杨酸，羟乙磺酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮，6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧化物。
有利地进行上述的方法以使化合物III与硫酰胺VI以1∶1-1∶1.5的摩尔比反应。反应有利地在惰性溶剂中进行，例如在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，二噁烷，四氢呋喃，乙腈，硝基甲烷或二甘醇二甲基醚中进行。但是特别有利的溶剂已证明是乙酸甲酯和乙酸乙酯，短链醇如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，和低二烷基酮如丙酮，丁-2-酮或己-2-酮。还可以使用所述的反应介质的混合物；且所述的溶剂混合物还可以与本身较不宜使用的溶剂一起使用，例如甲醇和苯，乙醇与甲苯，甲醇与二乙醚或叔丁基甲基醚，乙醇与四氯化碳，丙酮与氯仿，二氯甲烷或1，2-二氯乙烷的混合物，其中各种情况下应该过量使用更大极性的溶剂。反应组分可以悬浮或溶解于各反应介质中。基本上，反应组分还可以在不存在溶剂下反应，特别是如果各硫酰胺的熔点尽可能低。反应仅以轻微的放热方式进行，且可以在-10℃和150℃之间，优选在30℃和100℃之间进行。一般说来，50℃和90℃之间的温度范围证明是特别有利的。
反应时间主要取决于反应温度，且分别在较高和较低温度处为2分钟和3天之间。在有利的温度范围内，反应时间一般在5分钟和48小时之间。
通常，化合物VII在反应期间分离成为其难溶解的酸加成盐，有利的是还随后加入适宜的沉淀剂。例如，使用烃如苯，甲苯，环己烷或庚烷或四氯化碳；特别地，乙酸烷基酯如乙酸乙酯或乙酸叔丁酯或二烷基醚如二乙醚，二异丙醚，二正丁醚或叔丁基甲基醚证明特别适宜。如果反应混合物在反应结束后保留在溶液中，则在合适的情况下，可以在反应溶液浓缩后，使用所述的一种沉淀剂将化合物VII的化合物的盐沉淀。而且，反应混合物溶液还可以通过搅拌而有利地被过滤进入上述一种沉淀剂的溶液中。由于化合物III与硫酰胺VI的反应基本上定量地进行，因此所得的粗产物通常已是分析纯的。还可以处理反应混合物，从而加入有机碱如三乙胺或二异丁基胺或铵或吗啉或哌啶或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，而使反应混合物成碱性，而对粗反应产物在浓缩后进行色谱纯化，如在硅胶柱上进行。用于此的适宜的洗脱介质证明是乙酸乙酯与甲醇的混合物，二氯甲烷与甲醇的混合物，甲苯与甲醇或乙酸乙酯的混合物，或者乙酸乙酯与烃如庚烷的混合物。如果粗产物的纯化以最后所述的方式进行，则可以从式I’的纯净碱中得到式VII的酸加成产物，该式VII的酸加成产物是如此得到的将此碱溶于或悬浮于有机质子溶剂如甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇中，或溶于或悬浮于有机质子惰性溶剂如乙酸乙酯，二乙醚，二异丙醚，叔丁基甲基醚，二噁烷，四氢呋喃，丙酮或丁-2-酮中，然后用至少等摩尔量的溶于惰性溶剂如二乙醚或乙醇的无机酸如氢氯酸，或另外一种以上进一步描述的无机或有机酸处理该混合物。
式I’的化合物可以从惰性，适宜的溶剂中重结晶，这些溶剂如丙酮，丁-2-酮，乙腈，硝基甲烷。但是，特别有利地是从以下溶剂中重结晶二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，硝基甲烷，乙腈，优选甲醇或乙醇。
还可以如下进行式II的化合物与式VI的硫酰胺的反应将至少等摩尔量的碱，如三乙胺加到反应混合物，然后可选择将如此得到的化合物I’转化成它们的酸加成产物VII。
式III的化合物中的活化酯Z的可能基团如Cl，Br，I，O-C(O)-(C6H4)-4-NO2，O-SO2-CH3，O-SO2-CF3，O-SO2(C6H4)-4-CH3，O-SO2-C6H4。
可以通过碱的处理而使酸加成产物VII和Ix HZ反应得到式I和I’的化合物。可能的碱如无机氢氧化物溶液，如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙或氢氧化钡；碳酸盐或碳酸氢盐如碳酸钠或钾，碳酸氢钠或钾；氨和胺，如三乙胺，二异丙基胺，二环己胺，哌啶，吗啉，甲基二环己胺。
式VI的硫酰胺可商购得到，或者可以通过对应的羧酰胺V与以下物质反应得到在吡啶中的五硫化磷(R.N.Hurd，G.Delameter，Chem.Rev.61，45(1961))，或在甲苯，吡啶，六甲基磷酸三酰胺中，优选在四氢呋喃和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮或1，3-二甲基-2-咪唑啉酮的混合物中的Lawesson试剂[Scheibye，Pedersen和LawessonBull.Soc.Chim.Belges 87，229(1978)]。在这种情况下，可以使用可除去的保护官能团如苄基，叔丁氧基羰基或苄氧基羰基有利地保护羟基，氨基或额外的羰基官能团，或者将其转化成可选择的环缩醛。
在以下文献中描述了这些方法，如Th.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，第二版，1991，John Wiley & Sons，New York。式VI的硫酰胺还可以通过式IV的腈
式IV与硫化氢(Houben-Weyl IX，762)或硫乙酰胺(E.C.Taylor，J.A.Zoltewicz，J.Am.Chem.Soc.82，2656(1960))，或O，O-二乙基-二硫代磷酸反应而得到。与硫化氢的反应优选在有机溶剂如甲醇或乙醇中进行，与硫乙酰胺的反应在溶剂如二甲基甲酰胺中，在加入氢氯酸的条件下进行，而与O，O-二乙基二硫代磷酸的反应在溶剂如乙酸乙酯中，在酸如HCl条件下进行，这些反应在室温或加热下进行。
以下所列的实施例用于举例说明本发明，而不是对其进行限定。所测得的熔点或分解点(m.p.)未校正，并一般取决于加热速率。
表1实施例
式I
式I的化合物的优点在于对脂类代谢的有利影响，特别是它们适于作为降低食欲物质。此化合物可以独立地使用或与进一步的降低食欲物质组合。这些其它的降食欲物质如在Roten Liste，under slimmingpreparations/appetite suppressants的第01章所述。这些化合物适于预防，特别是治疗肥胖。这些化合物还适于预防，特别是治疗II型糖尿病。
如下测试这些化合物的效力生物试验模型在雄性或雌性NMRI小鼠上测试降低食欲作用。在禁食24小时后，通过胃管施用受试制剂。使这些动物保持单独存在并自由地获取饮水，在给予制剂30分钟给它们提供炼乳。每半小时测定炼乳的消耗，持续7小时，并观察动物的整体状况。将测得的乳消耗与未治疗的对照动物进行比较。
表2降低食欲作用，测定为与未治疗的动物相比的治疗动物的累积乳消耗量的减少 从表中可以推断式I的化合物表现出非常好的降低食欲作用。
以下详细描述了某些实施例的制备；其它式I的化合物类似地得以实施例1(化合物1)6-氯-2-苯氧基甲基-8，8a-二氢吲哚并[1，2-d]噻唑-3a-醇a)2-溴-5-氯二氢茚-1-酮
室温下，用120ml冰醋酸搅拌溶解10g(0.06Mol)5-氯二氢茚-1-酮。滴加在水中的0.05ml 48％浓度的HBr溶液，然后滴加溶于25ml冰醋酸中的3.074ml(0.06mol)溴。室温下搅拌2小时后，结束反应(TLC监测)。搅拌下将粗产物溶液缓慢滴加至300ml冰水中。抽滤去沉淀的粗产物并用水充分洗涤。用乙酸乙酯从过滤器中除去湿残余物，并分离滤液的相。用硫酸钠干燥有机相，过滤并减压浓缩。将残余物溶于120ml的热庚烷；通过折叠过滤器过滤热溶液，然后使溶液在0℃下结晶。抽滤出结晶产物并减压干燥。
m.p.94-96℃b)6-氯-2-苯氧基甲基8，8a-二氢吲哚[1，2-d]噻唑-3a-醇室温下，将0.49g 2-溴-5-氯二氢茚-1-酮溶于10ml干丙酮，并与335mg 2-苯氧基-硫代乙酰胺混合。室温下将混合物搅拌6小时，抽滤出结晶的氢溴化物产物，用丙酮洗涤残余物并减压干燥。将此盐加到30ml乙酸乙酯和20ml饱和碳酸氢钠溶液的混合物中，并搅拌20分钟，从而得到游离碱。分离出有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。过滤混合物，并减压浓缩滤液。如此得到6-氯-2-苯氧基甲基-8，8a-二氢吲哚[1，2-d]噻唑-3a-醇，熔点121℃。
实施例2(化合物6)6-氯-2-(2，4-二氯苯氧基甲基)-8，8a-二氢吲哚[1，2-d]噻唑-3a-醇氢溴化物室温下，将0.25g 2-溴-5-氯二氢茚-1-酮和0.24g 2-(2，4-二氯苯氧基)-硫代乙酰胺溶于5ml无水丙酮，并在室温下搅拌此混合物12小时。抽滤出所得的沉淀，用丙酮洗涤并在高度真空下干燥。如此得到6-氯-2-(2，4-二氯苯氧基甲基)-8，8a-二氢吲哚[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢溴化物，熔点170℃(分解)。
实施例3(化合物9)
2-(4-叔丁基苯氧基甲基)-6-氯-8，8a-二氢吲哚[1，2-d]噻唑-3a-醇室温下，将0.49g 2-溴-5-氯二茚氢-1-酮和0.45g 2-(4-叔丁基苯氧基)-硫代乙酰胺溶于10ml无水丙酮，并在室温下搅拌此混合物12小时。抽滤出沉淀的氢溴化物并用丙酮洗涤。将残余物悬浮在少量的乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠溶液处理。分离出有机相，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。如此得到2-(4-叔丁基苯氧基甲基)-6-氯-8，8a-二氢吲哚[1，2-d]噻唑-3a-醇，熔点122-124℃。
实施例4(化合物12)2-苄基磺酰基(sulfanyl)甲基-6-氯-8，8a-二氢吲哚[1，2-d]噻唑-3a-醇a)2-苄基磺酰基-硫代乙酰胺室温下，将1.2g苄基磺酰基乙腈溶于10ml无水乙醇，并与1.25ml二硫代磷酸二乙酯混合，并在回流下搅拌混合物6小时。减压浓缩冷却的反应溶液，并在硅胶上用乙酸乙酯/正庚烷1/2进行色谱纯化。所得的2-苄基磺酰基-硫代乙酰胺用于下一步骤。
b)2-苄基磺酰基甲基-6-氯-8，8a-二氢吲哚[1，2-d]噻唑-3a-醇室温下，将0.54g 2-苄基磺酰基-硫代乙酰胺溶于10ml无水丙酮中，并与0.67g 2-溴-5-氯二氢茚-1-酮混合，室温下搅拌此混合物4小时。抽滤出所得的沉淀，用丙酮洗涤，在乙酸乙酯中处理，与饱和碳酸氢钠溶液混合，并萃取两次。用硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩。如此得到2-苄基磺酰基甲基-6-氯-8，8a-二氢吲哚[1，2-d]噻唑-3a-醇，熔点102-104℃。
权利要求
1.式I的化合物 其中，Y为直接的键，-CH2-，-CH2-CH2-；X为CH2，CH(CH3)，CH(C2H5)，CH(C3H7)，CH(C6H5)；R1，R1’彼此独立地为H，F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，COOH，COO(C1-C6)烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-链烯基，(C2-C6)-炔基，O-(C1-C6)-烷基，有可能在烷基上有一个或多个，或者全部的氢被氟代替，或者有一个氢被以下基团代替OH，OC(O)CH3，OC(O)H，O-CH2-Ph，NH2，NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2；SO2-NH2，SO2NH(C1-C6)-烷基，SO2N[(C1-C6)-烷基]2，S-(C1-C6)-烷基，S-(CH2)n-苯基，SO-(C1-C6)-烷基，SO-(CH2)n-苯基，SO2-(C1-C6)烷基，SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以为0-6，而苯基可以被F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基，NH2取代至多两次；NH2，NH-(C1-C6)-烷基，N((C1-C6)-烷基)2，NH(C1-C7)-酰基，苯基，联苯基，O-(CH2)n-苯基，其中n可以是O-6，1-或2-萘基，2-，3或4-吡啶基，2-或3-呋喃基或2-或3-噻吩基，其中，苯环，联苯环，萘环，吡啶环，呋喃环或噻吩环每种可以被以下基团取代1-3次F，Cl，Br，I，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N((C1-C6)-烷基)2，SO2-CH3，COOH，COO-(C1-C6)-烷基，CONH2；1，2，3-三唑-5-基，其中，此三唑环可以在1-，2-或3-位被甲基或苄基取代；四唑-5-基，其中，此四唑环可以在1-或2-位被甲基或苄基取代；R2为H，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基，(CH2)n-苯基，(CH2)n-噻吩基，(CH2)n-吡啶基，(CH2)n-呋喃基，C(O)-(C1-C6)-烷基，C(O)-(C3-C6)-环烷基，C(O)-(CH2)n-苯基，C(O)-(CH2)n-噻吩基，C(O)-(CH2)n吡啶基，C(O)-(CH2)n-呋喃基，其中，n可以是0-5，且其中的苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基每一种可以被以下基团取代至多两次Cl，F，CN，CF3，(C1-C3)-烷基，OH，O-(C1-C6)-烷基；R3为H，(C1-C6)-烷基，F，CN，N3，O-(C1-C6)-烷基，(CH2)n-苯基，(CH2)n-噻吩基，(CH2)n-吡啶基，(CH2)n-呋喃基，其中，n可以是0-5，且其中的苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基每种可以被Cl，F，CN，CF3，(C1-C3)-烷基，OH或O-(C1-C6)-烷基取代至多两次，(C2-C6)-炔基，(C2-C6)-链烯基，C(O)OCH3，C(O)OCH2CH3，C(O)OH，C(O)NH2，C(O)NHCH3，C(O)N(CH3)2，OC(O)CH3；R4为(C8-C16)-环烷基，其中，有可能在烷基中有一个或多个氢被氟代替，或有一个氢被以下基团代替OH，OC(O)CH3，OC(O)H，O-CH2-Ph或O-(C1-C4)-烷基；(CoH2)n-A-R8，其中，n可以是1-6，排除基团-CH2-O-CH2-苯基，其中的苯基未被取代；(CH2)r-B-R9，其中，r可以为1-6；A为O，S，SO，SO2；B为NH，N-(C1-C6)-烷基，NCHO，N(CO-CH3)；R8为(C5-C24)-烷基，(C3-C10)-环烷基，有可能在烷基中有一个或多个氢被氟代替，或者有一个氢被以下基团代替OH，OC(O)CH3，OC(O)H，O-CH2-Ph或O-(C1-C4)-烷基；(CH2)m-芳基，其中，m可以为0-6而芳基可以为苯基，萘基，联苯，噻吩基或吡啶基；芳基部分可以被以下基团取代至多两次F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，S-(C1-C6)-烷基，SO-(C1-C6)-烷基，SO2-(C1-C6)-烷基，SO2-NH2，SO2-NH(C1-C8-烷基)，SO2-N(C1-C8-烷基)2，SO2-NH(C3-C8-环烷基)，SO2-N(C3-C8-环烷基)2，(CH2)m-SO2-NH2，(CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-烷基，(CH2)m-SO2-N((C1-C6)-烷基)2，其中，m可以为1-6，SO2-N(＝CH-N(CH3)2)，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基，COOH，COO(C1-C6)烷基，COO(C3-C6)环烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，CONH(C3-C6)环烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N(C1-C6-烷基)2，NH-CO-(C1-C6)-烷基，NH-CO-苯基，NH-SO2-(C1-C8-烷基)，N(C1-C6-烷基)-SO2-(C1-C8-烷基)，NH-SO2-苯基，其中，苯环可以被F，Cl，CN，OH，(C1-C6)-烷基，O-(C1-C6)-烷基，CF3，COOH，COO(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多两次，吡咯烷-1-基，吗啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基，(CH2)p-苯基，O-(CH2)p-苯基，S-(CH2)p-苯基或SO2-(CH2)p-苯基，其中，p可以为0-3；R9为(CH2)m-芳基，其中，m可以为0-6，而芳基可以为苯基，萘基，联苯，噻吩基或吡啶基；而芳基部分可以被以下基团取代至多两次F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，S-(C1-C6)-烷基，SO-(C1-C6)-烷基，SO2-(C1-C6)-烷基，SO2-NH2，SO2-NH(C1-C8-烷基)，SO2-N(C1-C8-烷基)2，SO2-NH(C3-C8-环烷基)，SO2-N(C3-C8-环烷基)2，(CH2)m-SO2-NH2，(CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-烷基，(CH2)m-SO2-N((C1-C6)-烷基)2，其中，m可以为1-6，SO2-N(＝CH-N(CH3)2)，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基，COOH，COO(C1-C6)烷基，COO(C3-C6)环烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，CONH(C3-C6)环烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N(C1-C6-烷基)2，NH-CO-(C1-C6)-烷基，NH-CO-苯基，NH-SO2-(C1-C8-烷基)，N(C1-C6-烷基)-SO2-(C1-C8-烷基)，NH-SO2-苯基，其中，苯环可以被F，Cl，CN，OH，(C1-C6)-烷基，O-(C1-C6)-烷基，CF3，COOH，COO(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多两次，吡咯烷-1-基，吗啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基，(CH2)p-苯基，O-(CH2)p-苯基，S-(CH2)p-苯基或SO2-(CH2)p-苯基，其中，p可以为0-3；及其生理学上可接受的盐。
2.如权利要求1所要求的式I的化合物，其中Y为直接的键；X为CH2；R1，R1’彼此独立地为H，F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，COOH，COO(C1-C6)烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-链烯基，(C2-C6)-炔基，O-(C1-C6)-烷基，有可能在烷基上有一个或多个，或者全部的氢被氟代替，或者有一个氢被以下基团代替OH，OC(O)CH3，OC(O)H，O-CH2-Ph，NH2，NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2；SO2-NH2，SO2NH(C1-C6)-烷基，SO2N[(C1-C6)-烷基]2，S-(C1-C6)-烷基，S-(CH2)n-苯基，SO-(C1-C6)-烷基，SO-(CH2)n-苯基，SO2-(C1-C6)烷基，SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以为0-6，而苯基可以被F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基，NH2以下基团取代至多两次；NH2，NH-(C1-C6)-烷基，N((C1-C6)-烷基)2，NH(C1-C7)-酰基，苯基，联苯基，O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基，2-，3或4-吡啶基，2-或3-呋喃基或2-或3-噻吩基，其中，苯环，联苯环，萘环，吡啶环，呋喃环或噻吩环每种可以被以下基团取代1-3次F，Cl，Br，I，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N((C1-C6)-烷基)2，SO2-CH3，COOH，COO-(C1-C6)-烷基，CONH2；1，2，3-三唑-5-基，其中，此三唑环可以在1-，2-或3-位被甲基或苄基取代；四唑-5-基，其中，此四唑环可以在1-或2-位被甲基或苄基取代；R2为H，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基，(CH2)n-苯基，(CH2)n-噻吩基，(CH2)n-吡啶基，(CH2)n-呋喃基，C(O)-(C1-C6)-烷基，C(O)-(C3-C6)-环烷基，C(O)-(CH2)n-苯基，C(O)-(CH2)n-噻吩基，C(O)-(CH2)n吡啶基，C(O)-(CH2)n-呋喃基，其中，n可以是0-5，且其中的苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基每一种可以被以下基团取代至多两次Cl，F，CN，CF3，(C1-C3)-烷基，OH，O-(C1-C6)-烷基；R3为H，(C1-C6)-烷基，F，CN，N3，O-(C1-C6)-烷基，(CH2)n-苯基，(CH2)n-噻吩基，(CH2)n-吡啶基，(CH2)n-呋喃基，其中，n可以是0-5，且其中的苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基每种可以被以下基团取代至多两次Cl，F，CN，CF3，(C1-C3)-烷基，OH，O-(C1-C6)-烷基；(C2-C6)-炔基，(C2-C6)-链烯基，C(O)OCH3，C(O)OCH2CH3，C(O)OH，C(O)NH2，C(O)NHCH3，C(O)N(CH3)2，OC(O)CH3；R4为(C8-C16)-环烷基，其中，有可能在烷基中有一个或多个氢被氟代替，或有一个氢被以下基团代替OH，OC(O)CH3，OC(O)H，O-CH2-Ph或O-(C1-C4)-烷基；(CH2)n-A-R8，其中，n可以是1-6，排除基团-CH2-O-CH2-苯基，其中的苯基未被取代；(CH2)r-B-R9，其中，r可以为1-6；A为O，S，SO，SO2；B为NH，N-(C1-C6)-烷基，NCHO，N(CO-CH3)；R8为(C5-C24)-烷基，(C3-C10)-环烷基，有可能在烷基中有一个或多个氢被氟代替，或者有一个氢被以下基团代替OH，OC(O)CH3，OC(O)H，O-CH2-Ph或O-(C1-C4)-烷基；(CH2)m-芳基，其中，m可以为0-6而芳基可以为苯基，萘基，联苯，噻吩基或吡啶基；芳基部分可以被以下基团取代至多两次F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，S-(C1-C6)-烷基，SO-(C1-C6)-烷基，SO2-(C1-C6)-烷基，SO2-NH2，SO2-NH(C1-C8-烷基)，SO2-N(C1-C8-烷基)2，SO2-NH(C3-C8-环烷基)，SO2-N(C3-C8-环烷基)2，(CH2)m-SO2-NH2，(CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-烷基，(CH2)m-SO2-N((C1-C6)-烷基)2，其中，m可以为1-6，SO2-N(＝CH-N(CH3)2)，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基，COOH，COO(C1-C6)烷基，COO(C3-C6)环烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，CONH(C3-C6)环烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N(C1-C6-烷基)2，NH-CO-(C1-C6)-烷基，NH-CO-苯基，NH-SO2-(C1-C8-烷基)，N(C1-C6-烷基)-SO2-(C1-C8-烷基)，NH-SO2-苯基，其中，苯环可以被以下基团取代至多两次F，Cl，CN，OH，(C1-C6)-烷基，O-(C1-C6)-烷基，CF3，COOH，COO(C1-C6)-烷基或CONH2；吡咯烷-1-基，吗啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基，(CH2)p-苯基，O-(CH2)p-苯基，S-(CH2)p-苯基或SO2-(CH2)p-苯基，其中，p可以为0-3；R9为(CH2)m-芳基，其中，m可以为0-6，而芳基可以为苯基，萘基，联苯，噻吩基或吡啶基；而芳基部分可以被以下基团取代至多两次F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，S-(C1-C6)-烷基，SO-(C1-C6)-烷基，SO2-(C1-C6)-烷基，SO2-NH2，SO2-NH(C1-C8-烷基)，SO2-N(C1-C8-烷基)2，SO2-NH(C3-C8-环烷基)，SO2-N(C3-C8-环烷基)2，(CH2)m-SO2-NH2，(CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-烷基，(CH2)m-SO2-N((C1-C6)-烷基)2，其中，m可以为1-6，SO2-N(＝CH-N(CH3)2)，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基，COOH，COO(C1-C6)烷基，COO(C3-C6)环烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，CONH(C3-C6)环烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N(C1-C6-烷基)2，NH-CO-(C1-C6)-烷基，NH-CO-苯基，NH-SO2-(C1-C8-烷基)，N(C1-C6-烷基)-SO2-(C1-C8-烷基)，NH-SO2-苯基，其中，苯环可以被以下基团取代至多两次F，Cl，CN，OH，(C1-C6)-烷基，O-(C1-C6)-烷基，CF3，COOH，COO(C1-C6)-烷基或CONH2；吡咯烷-1-基，吗啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基，(CH2)p-苯基，O-(CH2)p-苯基，S-(CH2)p-苯基或SO2-(CH2)p-苯基，其中，p可以为0-3；及其生理学上可接受的盐。
3.如权利要求1或2所要求的式I的化合物，其中Y为直接的键；X为CH2；R1，R1’彼此独立地为H，F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，COOH，COO(C1-C6)烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-链烯基，(C2-C6)-炔基，O-(C1-C6)-烷基，有可能在烷基上有一个或多个，或者全部的氢被氟代替，或者有一个氢被以下基团代替OH，OC(O)CH3，OC(O)H，O-CH2-Ph，NH2，NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2；SO2-NH2，SO2NH(C1-C6)-烷基，SO2N[(C1-C6)-烷基]2，S-(C1-C6)-烷基，S-(CH2)n-苯基，SO-(C1-C6)-烷基，SO-(CH2)n-苯基，SO2-(C1-C6)烷基，SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以为0-6，而苯基可以被以下基团取代至多两次F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基，NH2；NH2，NH-(C1-C6)-烷基，N((C1-C6)-烷基)2，NH(C1-C7)-酰基，苯基，联苯，O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基，2-，3或4-吡啶基，2-或3-呋喃基或2-或3-噻吩基，其中，苯环，联苯环，萘环，吡啶环，呋喃环或噻吩环每种可以被以下基团取代1-3次F，Cl，Br，I，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N((C1-C6)-烷基)2，SO2-CH3，COOH，COO-(C1-C6)-烷基，CONH2；1，2，3-三唑-5-基，其中，此三唑环可以在1-，2-或3-位被甲基或苄基取代；四唑-5-基，其中，此四唑环可以在1-或2-位被甲基或苄基取代；R2为H，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基，(CH2)n-苯基，(CH2)n-噻吩基，(CH2)n-吡啶基，(CH2)n-呋喃基，C(O)-(C1-C6)-烷基，C(O)-(C3-C6)-环烷基，C(O)-(CH2)n-苯基，C(O)-(CH2)n-噻吩基，C(O)-(CH2)n吡啶基，C(O)-(CH2)n-呋喃基，其中，n可以是0-5，且其中的苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基每一种可以被以下基团取代至多两次Cl，F，CN，CF3，(C1-C3)-烷基，OH，O-(C1-C6)-烷基；R3为H，F；R4为(C8-C16)-环烷基，其中，有可能在烷基中有一个或多个氢被氟代替，或有一个氢被以下基团代替OH，OC(O)CH3，OC(O)H，O-CH2-Ph或O-(C1-C4)-烷基；(CH2)n-A-R8，其中，n可以是1-6，排除基团-CH2-O-CH2-苯基，其中的苯基未被取代；(CH2)r-B-R9，其中，r可以为1-6；A为O，S；B为NH，N-(C1-C6)-烷基，NCHO，N(CO-CH3)；R8为(C5-C24)-烷基，(C3-C10)-环烷基，有可能在烷基中有一个或多个氢被氟代替，或者有一个氢被以下基团代替OH，OC(O)CH3，OC(O)H，O-CH2-Ph或O-(C1-C4)-烷基；(CH2)m-芳基，其中，m可以为0-6而芳基可以为苯基，萘基，联苯，噻吩基或吡啶基；芳基部分可以被以下基团取代至多两次F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，S-(C1-C6)-烷基，SO-(C1-C6)-烷基，SO2-(C1-C6)-烷基，SO2-NH2，SO2-NH(C1-C8-烷基)，SO2-N(C1-C8-烷基)2，SO2-NH(C3-C8-环烷基)，SO2-N(C3-C8-环烷基)2，(CH2)m-SO2-NH2，(CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-烷基，(CH2)m-SO2-N((C1-C6)-烷基)2，其中，m可以为1-6，SO2-N(＝CH-N(CH3)2)，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基，COOH，COO(C1-C6)烷基，COO(C3-C6)环烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，CONH(C3-C6)环烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N(C1-C6-烷基)2，NH-CO-(C1-C6)-烷基，NH-CO-苯基，NH-SO2-(C1-C8-烷基)，N(C1-C6-烷基)-SO2-(C1-C8-烷基)，NH-SO2-苯基，其中，苯环可以被以下基团取代至多两次F，Cl，CN，OH，(C1-C6)-烷基，O-(C1-C6)-烷基，CF3，COOH，COO(C1-C6)-烷基或CONH2；吡咯烷-1-基，吗啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基，(CH2)p-苯基，O-(CH2)p-苯基，S-(CH2)p-苯基或SO2-(CH2)p-苯基，其中，p可以为0-3；R9为(CH2)m-芳基，其中，m可以为0-6，而芳基可以为苯基，萘基，联苯，噻吩基或吡啶基；而芳基部分可以被以下基团取代至多两次F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，S-(C1-C6)-烷基，SO-(C1-C6)-烷基，SO2-(C1-C6)-烷基，SO2-NH2，SO2-NH(C1-C8-烷基)，SO2-N(C1-C8-烷基)2，SO2-NH(C3-C8-环烷基)，SO2-N(C3-C8-环烷基)2，(CH2)m-SO2-NH2，(CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-烷基，(CH2)m-SO2-N((C1-C6)-烷基)2，其中，m可以为1-6，SO2-N(＝CH-N(CH3)2)，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基，COOH，COO(C1-C6)烷基，COO(C3-C6)环烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，CONH(C3-C6)环烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N(C1-C6-烷基)2，NH-CO-(C1-C6)-烷基，NH-CO-苯基，NH-SO2-(C1-C8-烷基)，N(C1-C6-烷基)-SO2-(C1-C8-烷基)，NH-SO2-苯基，其中，苯环可以被以下基团取代至多两次F，Cl，CN，OH，(C1-C6)-烷基，O-(C1-C6)-烷基，CF3，COOH，COO(C1-C6)-烷基或CONH2；吡咯烷-1-基，吗啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基，(CH2)p-苯基，O-(CH2)p-苯基，S-(CH2)p-苯基或SO2-(CH2)p-苯基，其中，p可以为0-3；及其生理学上可接受的盐。
4.如权利要求1-3之一或多项所要求的式I的化合物，其中Y为直接的键；X为CH2；R1，R1’彼此独立地为H，F，Cl，Br，I，(C1-C6)-烷基；R2为H，(C1-C6)-烷基；R3为H，F；R4为(C8-C16)-环烷基或(CH2)n-A-R8，其中，n可以是1-6，排除基团-CH2-O-CH2-苯基，其中的苯基未被取代；A为O，S；R8为(C5-C24)-烷基，或者(CH2)m-芳基，其中，m可以为0-6而芳基可以为苯基；芳基部分可以被以下基团取代至多两次F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，S-(C1-C6)-烷基，SO-(C1-C6)-烷基，SO2-(C1-C6)-烷基，SO2-NH2，SO2-NH(C1-C8-烷基)，SO2-N(C1-C8-烷基)2，SO2-NH(C3-C8-环烷基)，SO2-N(C3-C8-环烷基)2，(CH2)m-SO2-NH2，(CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-烷基，(CH2)m-SO2-N((C1-C6)-烷基)2，其中，m可以为1-6，SO2-N(＝CH-N(CH3)2)，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基，COOH，COO(C1-C6)烷基，COO(C3-C6)环烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，CONH(C3-C6)环烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N(C1-C6-烷基)2，NH-CO-(C1-C6)-烷基，NH-CO-苯基，NH-SO2-(C1-C8-烷基)，N(C1-C6-烷基)-SO2-(C1-C8-烷基)，NH-SO2-苯基，其中，苯环可以被以下基团取代至多两次F，Cl，CN，OH，(C1-C6)-烷基，O-(C1-C6)-烷基，CF3，COOH，COO(C1-C6)-烷基或CONH2；吡咯烷-1-基，吗啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基，(CH2)p-苯基，O-(CH2)p-苯基，S-(CH2)p-苯基或SO2-(CH2)p-苯基，其中，p可以为0-3；及其生理学上可接受的盐。
5.一种药物，包含权利要求1-4之一或多项所要求的一种或多种化合物。
6.一种药物，包含权利要求1-4之一或多项所要求的一种或多种化合物，和一种或多种降低食欲活性制剂。
7.权利要求1-4之一或多项所要求的化合物用作预防和治疗肥胖的药物。
8.权利要求1-4之一或多项所要求的化合物用作预防和治疗II型糖尿病的药物。
9.权利要求1-4之一或多项所要求的化合物与至少一种其它的降低食欲活性化合物组合用于预防和治疗肥胖的药物。
10.权利要求1-4之一或多项所要求的化合物与至少一种其它的降低食欲活性化合物组合用于预防和治疗II型糖尿病的药物。
11.一种包含权利要求1-4之一或多项所要求的一种或多种化合物的药物的制备方法，包括将活性化合物与药学上适宜的赋形剂混合，并将此混合物制成适于给药的剂型。
12.权利要求1-4之一或多项所要求的化合物用于制备预防和治疗肥胖的药物的用途。
13.权利要求1-4之一或多项所要求的化合物用于制备预防和治疗II型糖尿病的药物的用途。
14.权利要求1-4之一或多项所要求的化合物的制备方法，包括根据以下公式路线 使式VII的化合物与碱反应得到化合物I’，在式VII的化合物中，X，Y，R1，R1’，R3和R4如式I定义，而在化合物I’中，R2为氢；或者与化合物R2-OH，R2-O-R2或R2-Cl之-反应得到式IxHZ的化合物，然后将此化合物再与碱反应得到式I的化合物，其中的R2如式I定义。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物,其中Y为直接的键,－CH
文档编号A61K31/425GK1384827SQ00814889
公开日2002年12月11日 申请日期2000年10月21日 优先权日1999年11月5日
发明者G·加恩, M·格塞尔, H－J·兰格, M·比克尔 申请人:阿文蒂斯药物德国有限公司