专利名称：用作磷酸二酯酶Ⅶ抑制剂的异噁唑唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作磷酸二酯酶VII抑制剂的式I化合物 其中R1、R2、R3、R4彼此独立地是Hal、OA1、SA1、A、H、COOA1、CN或CONA1A2，R5是COOA1、CN或CONA1A2，A1、A2彼此独立地是H、A、链烯基、环烷基或亚烷基-环烷基，A是含有1至10个碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I，及其生理可接受的盐和/或溶剂化物。
本发明还涉及式I化合物在生产用于控制过敏性疾病、哮喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、牛皮癣和其它皮肤疾病、炎症、自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、多发性硬化、节段性回肠炎、糖尿病或溃疡性结肠炎、骨质疏松症、移植排斥反应、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移、脓毒症、记忆力障碍、动脉粥样硬化和AIDS的药物中的用途。
Bionet描述了式I的化合物。
本发明的目的是寻找具有有价值的特性、特别是那些可用于生产药物的新化合物。
现已发现，式I的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质并且耐受性良好。
具体地讲，该化合物对“咯利普兰不敏感型”cAMP磷酸二酯酶(PDE VII)显示特异性的抑制作用。
式I化合物的生物学活性可以通过例如M.A.Giembycz等在Br.J.Pharmacol.(1996)，118，1945-1958中描述的方法测定。
化合物对cAMP磷酸二酯酶(PDE VII)的亲和性通过测定其IC50值(达到50％酶活性抑制所需的抑制剂浓度)来确定，测定用匀化的SK-N-SH成神经细胞瘤细胞代替T淋巴细胞来进行，用CI-930来抑制PDEIII。后者是选择性的PDEIII抑制剂(J.A.Bristol等，J.Med.Chem.1984，27(9)，1099-1101)。
式I化合物可用来治疗哮喘性疾病。
抗哮喘作用可以按照与T.Olsson的方法(Acta allergologica26，438-447(1971))类似的方法测定。
由于cAMP抑制破骨细胞并刺激成骨细胞(S.Kasugai等，M681和K.Miyamoto，M682，美国骨和矿物研究协会第18届年会的摘要，1996)，式I化合物可用于治疗骨质疏松。
该化合物还显示对TNFα(肿瘤坏死因子)生产的拮抗作用，因此适于治疗过敏和炎性疾病、自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、多发性硬化、节段性回肠炎、糖尿病或溃疡性结肠炎、移植排斥反应、恶病质和脓毒症。
式I化合物的抗炎作用及其治疗例如自身免疫疾病例如多发性硬化或类风湿性关节炎的效力可以按照与N.Sommer等，NatureMedicine 1，244-248(1995)或L.Sekut等，Clin.Exp.Immunol.100，126-132(1995)的方法类似的方法进行测定。
该化合物可用于治疗恶病质。抗恶病质的作用可以在TNF依赖性的恶病质模型(P.Costelli等，J.Cli n.Invest.95，2367ff.(1995)；J.M.Argiles等，Med.Res.Rev.17，477ff.(1997))中进行测试。
PDE VII抑制剂还可以抑制肿瘤细胞的生长，因此可用于肿瘤的治疗(关于PDE IV抑制剂，参见D.Marko等，Cell Biochem.Biophys.28，75ff.(1998))。
此外，这些化合物还可用于治疗脓毒症以及记忆力障碍、动脉粥样硬化、特应性皮炎和AIDS，并可用于治疗T细胞依赖性的疾病(L.Li等，Science，1999，283，848-851)。
本发明还涉及磷酸二酯酶VII抑制剂在生产用于控制过敏性疾病、哮喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、牛皮癣和其它皮肤疾病、炎症、自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、多发性硬化、节段性回肠炎、糖尿病或溃疡性结肠炎、骨质疏松症、移植排斥反应、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移、脓毒症、 记忆力障碍、动脉粥样硬化和AIDS的药物中的用途。
式I化合物可以在人和兽药中用作抑制PDE VII的活性药物成分。
A是含有1-10个C原子的烷基，含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子，优选是甲基、乙基或丙基，还优选异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，但也可以是正戊基、新戊基、异戊基或己基。基团中还可以有1-7个H原子被F和/或Cl代替。因此，A还可以是例如三氟甲基或五氟乙基。
环烷基含有3-9个C原子，优选是例如环戊基或环己基。
链烯基含有2-10个C原子，是直链或支链的，优选乙烯基、丙烯基或丁烯基。
亚烷基环烷基含有4-10个C原子，例如亚甲基环戊基、亚乙基环戊基、亚甲基环己基或亚乙基环己基。
因此，本发明尤其涉及其中至少有一个所述的基团具有以上给出的优选含义之一的用作磷酸二酯酶VII抑制剂的式I化合物。某些优选的化合物可以用如下部分结构式Ia至Ig表示，这些结构式相当于式I并且其中未定义的基团具有式I中所述的含义，但是，在Ia中R1是H；在Ib中R1和R2是H；在Ic中R1是H并且R2是F或Cl；在Id中R1、R2彼此独立地是H或Hal；在Ie中R1、R2彼此独立地是H或Hal，A1、A2彼此独立地是H或A；在If中A1、A2彼此独立地是H或A；在Ig中R1、R2彼此独立地是H或Hal，A1、A2彼此独立地是H或A，A 是含有1、2、3或4个C原子的烷基，Hal 是F或Cl。
式I的碱可以用酸转化成相应的酸加成盐，例如，通过将等量的碱和酸在惰性溶剂例如乙醇中反应然后蒸发。特别适于该反应的酸是那些可以形成生理可接受的盐的酸。因此，可以使用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸例如盐酸或氢溴酸、磷酸例如正磷酸、氨基磺酸，以及有机酸、特别是脂肪族、脂环族、芳脂族、芳香族或杂环单-或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、 甲磺酸或乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基-乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一磺酸和萘二磺酸、十二烷基硫酸。与非生理可接受的酸形成的盐，例如苦味酸盐，可用于分离和/或纯化式I化合物。
本发明还涉及含有至少一种式I的磷酸二酯酶VII抑制剂和/或它的一种生理可接受的盐和/或溶剂化物的、用于控制过敏性疾病、哮喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、牛皮癣和其它皮肤疾病、炎症、自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、多发性硬化、节段性回肠炎、糖尿病或溃疡性结肠炎、骨质疏松症、移植排斥反应、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移、脓毒症、记忆力障碍、动脉粥样硬化和AIDS的药物制剂。
该药物制剂优选能够将药物以约1至500mg、特别是5至100mg每剂量单位的剂量给药。日剂量优选在约0.02和10mg/kg体重之间。但是，对于各患者的具体剂量取决于各种因素，例如所使用的具体化合物的效力、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间和给药途径、排泄速率、联合应用的药物以及所治疗的具体疾病的严重程度。优选口服给药。
该药物制剂可以用作人用药或兽药。适宜的载体是适用于肠道(例如口服)、胃肠外或局部给药并且不会与新化合物发生反应的有机物或无机物，例如水、植物油、苄醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明胶、糖类例如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石、凡士林。具体地讲，片剂、丸剂、包衣片、胶囊、散剂、颗粒剂、糖浆、混悬剂或滴剂用于口服给药，栓剂用于直肠给药，溶液剂(优选油溶液或水溶液)以及混悬剂、乳剂或植入剂用于胃肠外给药，软膏、霜剂或扑粉用于局部给药。还可将这些新化合物冷冻干燥，所形成的冷冻干燥物可用于例如生产注射用产品。所述制剂可以是无菌的和/或含有赋形剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、矫味剂和/或许多其它活性成分，例如一种或多种维生素。
本发明尤其涉及在以下实施例中列举的用作PDE VII抑制剂的式I化合物及其生理可接受的盐和/或溶剂化物及其在生产用于控制过敏性疾病、哮喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、牛皮癣和其它皮肤疾病、炎症、自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、多发性硬化、节段性回肠炎、糖尿病或溃疡性结肠炎、骨质疏松症、移植排斥反应、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移、脓毒症、 记忆力障碍、动脉粥样硬化和AIDS的药物中的用途。
以下实施例涉及药物制剂
权利要求
1.用作磷酸二酯酶VII抑制剂的式I化合物 其中R1、R2、R3、R4彼此独立地是Hal、OA1、SA1、A、H、COOA1、CN或CONA1A2，R5是COOA1、CN或CONA1A2，A1、A2彼此独立地是H、A、链烯基、环烷基或亚烷基环烷基，A是含有1至10个碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I，及其生理可接受的盐和/或溶剂化物。
2.药物制剂，其特征在于，含有至少一种权利要求1所述的式I的磷酸二酯酶VII抑制剂和/或它的一种生理可接受的盐和/或它的一种溶剂化物。
3.权利要求1所述的式I化合物和/或其生理可接受的盐或溶剂化物在生产用于控制过敏性疾病、哮喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、牛皮癣和其它皮肤疾病、炎症、自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、多发性硬化、节段性回肠炎、糖尿病或溃疡性结肠炎、骨质疏松症、移植排斥反应、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移、脓毒症、记忆力障碍、动脉粥样硬化和AIDS的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及用作磷酸二酯酶VII抑制剂的式(I)化合物、其生理可接受的盐和/或溶剂化物及其在生产药物中的用途,其中R
文档编号A61P35/00GK1384744SQ00814943
公开日2002年12月11日 申请日期2000年10月18日 优先权日1999年11月4日
发明者H·－M·埃根维勒, R·约纳斯, M·沃尔夫, M·加森, T·维尔格 申请人:默克专利股份公司