专利名称：用于神经再生的胶原导管的制作方法
本申请要求于2000年6月28日提交的临时申请系列号60/214848的优先权。
本发明涉及神经再生领域。
我们已经知道损伤的神经有时可以通过导管形成(entubulation)方法重接，其中将神经末梢插入硅酮导管，所述的导管可以含有多孔的、可再吸收的胶原接枝糖胺聚糖(胶原—GAG或CG)共聚物(collagen-graft-glycosaminoglycan copolymer)。尽管该方法已经被应用于重接神经，但是，使用不可再吸收的硅酮导管需要过后的手术过程来去除导管。
为了避免用以去除硅酮导管的第二次手术过程，已经使用由I型牛腱胶原形成的可再吸收的导管。已形成具有约22纳米的侧壁孔的I型腱胶原导管(称为“多孔胶原”)，以及侧壁孔直径小于3.8纳米的I型腱胶原导管(有时被不正确地称为“无孔胶原”)。这些由I型腱胶原形成的导管是通过将纯化的I型胶原纤维的内脏凝胶(viscus gel)施加在旋转心轴上并挤压该材料以形成紧密压缩的纤维而形成的。导管化学交联并冻干。使用上述得自I型腱胶原的导管的一个缺点是结缔组织和成纤维细胞能够穿透I型腱胶原导管壁上的孔，其导致形成疤痕组织并阻止神经末梢的重接。另外，如上所述形成的I型腱胶原导管的内表面也可能阻止神经末梢的重接。
本领域仍然需要用于损伤的神经的再生和重接的改进的方法和结构。
根据本发明，具有可再吸收的侧壁的神经再生导管由具有致密、光滑的屏障外表面以防止细胞粘附其上并起屏障的作用防止细胞从其穿过的胶原材料组成。该导管具有与光滑屏障表面相对的柔软的纤维性内表面。
图1是用以形成本发明的一个实施方案的导管的膜的侧视示意图。
图2是本发明的一个实施方案的填充的导管的端视示意图。
图3是本发明的一个实施方案的导管的侧视部分示意图。
图4是本发明的另一个实施方案的交叠的导管的端视示意图。
本发明提供用于损伤的神经，例如如外周脊神经的再生和重接的方法和结构。本发明使用由可再吸收的胶原材料形成的导管，其具有致密光滑的外表面以防止结缔组织向内生长，避免形成疤痕组织且使损伤的神经未受损害地愈合。
本发明的导管的屏障外表面阻止细胞粘附其上，并起屏障作用以防止细胞如成纤维细胞从其穿过。
本发明的导管的侧壁具有与光滑的屏障表面相对的柔软的纤维性内表面。
在本发明的优选的实施方案中，导管是III型胶原和I型胶原的混合物，例如，III型胶原的含量为约1—10％(重量)，I型胶原的含量为约90—99％(重量)。在特别优选的实施方案中，导管中III型胶原的含量为约1—5％(重量)，I型胶原的含量为约95—99％(重量)。
在优选的实施方案中，本发明的导管的侧壁来源于牛、猪或者其他动物的胶原膜组织。
在优选的实施方案中，膜组织是小牛的腹膜组织。
用于形成本发明的导管的一种合适的材料是Bio-Gide，得自ED·盖斯特里西父子化学工业股份公司，即本发明的受让者。Bio-Gide材料及其形成在美国专利第5837278号中有所描述，该文献引入本文做参考。
Bio-Gide材料含有约1—5％的III型胶原和约95—99％的I型胶原。
图1显示了用于形成本发明的导管的胶原材料层，其具有致密光滑的屏障外表面10和与光滑屏障表面10相对的柔软的纤维性表面12。
据信本发明的神经再生导管的柔软的纤维性内表面12促进神经再生。
在本发明的神经再生导管内提供神经生长促进填充材料可以促进神经再生。在优选的实施方案中，神经生长促进填充材料由I型胶原、IV型胶原，或其混合物组成。最优选填充材料由相对于导管的轴具有基本上纵向取向的胶原纤维组成。图2显示了本发明的导管14的端点视图，其含有由相对于导管14具有基本上纵向取向的胶原纤维组成的填充材料16。
在一个特别优选的实施方案中，填充材料16是I型胶原和IV型胶原的混合物，两者的最优选比例是1∶1(重量)。
填充材料16可以另外含有其他促进神经生长的成分，如神经生长刺激剂(例如层粘蛋白)、神经生长因子(NGF)等，或其混合物。
根据一个实施方案，本发明的神经再生导管由一种方法生产，其中提供如上所述的胶原材料层，如Bio-Gide，该层形成导管。在一个实施方案中，如图3所示，将材料层的两个相对的侧缘18和20连接在一起，形成导管14。两个相对的侧缘18和20可以通过任何合适的方法连接在一起以形成导管，如通过使用由可生物降解的线形成的可再吸收的缝线22，如用图3所示，所述的可生物降解的线例如由胶原、聚交酯或聚乙交酯等组成。或者，可以使用医学上可接受的粘合剂，如纤维蛋白胶、淀粉或胶原浆。
参考图2，可以在导管14形成后，将神经生长促进填充材料16注射到导管14中。
或者，神经生长促进填充材料可以形成并冷冻干燥以形成胶原海绵状物，将其切成直径与导管14的内径相近的圆柱体。然后可以在导管14形成后将海绵状物圆柱体挤压并引入该导管。
在另一个实施方案中，可以将神经生长促进填充材料浆液在导管形成之前施加在如图1所示的胶原材料层的纤维性表面12上。然后通过卷起具有附着于纤维性表面的填充材料浆液的膜而形成导管，以在一个步骤内形成内部填充的导管。两个侧缘可以用缝线、粘合剂连接，或者填充材料浆液可以作为粘合剂。
在图4所示的实施方案中，两个相对的侧缘18′和20′交叠以形成导管14′。交叠的边缘18′和20′可用缝线或粘合剂24连接在一起，如图4所示。或者，神经生长促进物质可以作为粘合剂连接相对的侧缘而形成导管。
当神经生长促进填充材料是以用于填充导管的浆液的形式被提供时，填充的导管被冷冻干燥以在手术使用前储存。
作为从膜材料如Bi0-Gide直接形成本发明的导管的一种选择，本发明的导管侧壁可以用胶原浆液制成，以提供致密光滑的屏障外表面和与上述光滑屏障表面相对的纤维性内表面。该材料然后可以被冷冻干燥以形成本发明的导管。在使用期间，将神经末梢插入本发明的导管14的开口端26和28，以促进神经末梢的重接。
本发明通过以下实施例加以阐述，但这些实施例是非限制性的。
权利要求
1.具有由胶原材料组成的可再吸收的侧壁的神经再生导管，所述的侧壁具有致密、光滑的屏障外表面以防止细胞粘附其上并起屏障作用防止细胞从其穿过；导管的侧壁另外具有与光滑的屏障表面相对的纤维性内表面。
2.权利要求1的导管，其中所述的侧壁由III型胶原和I型胶原的混合物组成。
3.权利要求2的导管，其中所述的混合物含有约1—10％的III型胶原和约90—99％的I型胶原。
4.权利要求3的导管，其中所述的混合物含有约1—5％的III型胶原和约95—99％的I型胶原。
5.权利要求1的导管，其含有由I型胶原、IV型胶原或其混合物组成的填充材料。
6.权利要求5的导管，其中填充材料由相对于所述的导管具有基本上纵向取向的胶原纤维组成。
7.权利要求5的导管，其中所述的填充材料是I型胶原和IV型胶原的混合物。
8.权利要求7的导管，其中所述的填充材料的I型胶原和IV型胶原的重量比为约1∶1。
9.权利要求5的导管，其中所述的填充材料另外包含神经生长刺激剂、神经生长因子或其混合物。
10.权利要求9的导管，其中所述的填充材料含有层粘蛋白作为神经生长刺激剂。
11.权利要求1的导管，其中所述的侧壁来源于胶原膜组织。
12.权利要求11的导管，其中所述的膜组织是腹膜组织。
13.具有包括来源于胶原膜组织的胶原材料的侧壁的神经再生导管。
14.权利要求13的导管，其中所述的胶原膜组织是腹膜膜组织。
15.制备如权利要求1所述的神经再生导管的方法，所述的方法包括a)提供具有致密、光滑的屏障外表面以防止细胞粘附其上并起屏障作用防止细胞从其穿过，以及与光滑的屏障表面相对的纤维性表面的胶原材料层；以及b)将所述的层形成侧壁具有朝外定向的所述的致密、光滑的屏障外表面的导管，所述的侧壁具有由与所述的光滑屏障表面相对的所述的纤维性表面组成的内表面。
16.权利要求15的方法，其中所述的胶原材料层具有两个相对的侧缘，且所述的层的两个侧缘连接在一起以从所述的层形成所述的导管。
17.权利要求16的方法，另外包含将所述的两个侧缘连接在一起以从所述的层形成所述的导管的步骤。
18.权利要求17的方法，其中两个侧缘通过缝线或粘合剂连接在一起。
19.权利要求15的方法，其中所述的层形成所述的导管，在所述的导管内具有由I型胶原、IV型胶原或其混合物组成的填充材料。
20.权利要求15的方法，其中所述的层具有两个交叠以形成所述的导管的相对的侧。
21.权利要求20的方法，其中所述的层形成所述的导管，在所述的导管内具有由I型胶原、IV型胶原或其混合物组成的填充材料。
全文摘要
通过将损伤的神经末梢插入胶原导管而使损伤的神经重接和再生,所述的导管具有致密光滑的屏障外表面,防止结缔组织向内生长,避免疤痕组织的形成并使损伤的神经未受损害地愈合。所述的导管具有与光滑的屏障表面相对的纤维性内表面。导管的柔软的纤维性内表面促进神经生长。
文档编号A61L27/00GK1329877SQ0111578
公开日2002年1月9日 申请日期2001年6月28日 优先权日2000年6月28日
发明者米仑·斯佩克特, 洛塔尔·施勒赛尔, 彼得·盖斯特里西 申请人:Ed·盖斯特里西父子化学工业股份公司