专利名称：聚碳酸酯类神经导管的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种聚酸酯类神经导管的制备方法。
各种外伤如压迫、牵伸、撕裂、切断以及其它因素如局部缺血、肿瘤等将会造成神经系统(PNS和CNS)的部分或全部损伤，从而导致功能丧失和其它神经性疾病。周围神经的神经元轴突在适当条件下可以延伸，长过受损伤区域，达到神经再生目的。借助于神经外科特别是显微神经外科的发展，神经损伤的修复和再生已成为可能。目前研究和在临床上应用的神经修复技术主要有三种，直接吻合、神经移植(自体或异体)及神经导管修复。直接吻合只局限于较短的神经断伤(小于5mm)，否则会存在吻合张力，不利于神经再生；神经移植会导致供区神经功能丧失，对较大较粗的神经缺损供应来源不足，而异体移植尚需解决免疫抑制问题。因此，采用神经导管修复神经损伤成为一种极有应用前景的神经修复方法。
相比于其它神经损伤修复方法，采用神经导管NGC可以提供神经再生的多种有利条件在神经再生中暂时固定并支持缺损神经的两端；引导神经元的轴突轴向生长，避免外生和形成神经瘤；为神经再生提供一个相对隔绝的微环境，富集神经再生所需的神经营养因子，减少细胞入侵，防止疤痕的形成。制备神经导管的材料要求有良好的生物相容性并具有一定的机械性能，便于加工成型。非生物降解型材料如硅胶管、聚乙烯、聚氟乙烯等曾被用来制备神经导管研究神经再生状况，由于导管的非降解性，神经再生完成以后，导管仍然完整地留在再生部位，这可能使再生神经纤维化，引起慢性神经压迫并引发炎症，因而其长期效果不甚理想，在临床上应用受到限制。生物可降解型神经导管为再生神经提供一个暂时的环境，当神经再生完成以后，神经导管可以降解，被体内吸收并排出体外，更为重要的是它可以作为促神经再生物质的载体对再生部位进行控释给药，以提高再生速率及功能恢复程度，因此更具有应用前景。常用的生物可降解型神经导管材料有合成高分子聚乳酸(PLA)，聚乙交酯(PGA)，丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)，ε-己内酯丙交酯共聚物(PCL-LA)等，但聚酯类高分子的降解产物酸性较强，易引起机体的刺激性炎症。
制备神经导管的方法有浸涂法(Dip-Molding)和溶液或熔融挤出法两种。其中浸涂法不利于规模生产，而熔融挤出法要求较高的温度，这可能会导致材料的降解。溶液挤出法则尚未见用于生物降解型神经导管的制备。
本发明的目的是提供一种具有良好的生物相容性、生物可降解性和加工成型特性的聚酸酯类神经导管的制备方法。
为了达到上述目的，本发明采取下列措施聚碳酸酯类神经导管的制备方法，它的步骤为1)碳酸酯类共聚物的合成将碳酸二乙酯和二醇用金属钠催化脱醇制成环状碳酸酯单体CA，另一共聚单体乙交酯GA或丙交酯LA由脱水制得，将环状碳酸酯和乙交酯或丙交酯以0.25～4∶1混合，以辛酸亚锡为引发剂，在140～170℃下聚合24～48小时，所得粗产物经提纯后，真空干燥，备用。
2)干-湿相转移凝固法制备神经导管将用以上方法制得的聚合物用良溶剂溶解并加入添加剂，配制成15～35％的溶液，过滤后静止1～2天除泡，注入挤出器中，在0.1～0.5Mpa压力下将物料挤出，挤出物经常温空气浴挥发0～50cm距离(干法)，然后经内、外凝固液凝固(湿法)，制备成中空导管，导管经灭菌处理后干燥保存。
本发明的优点1)选用聚碳酸酯类作为制备神经导管的材料，具有良好的生物相容性、生物可降解性和加工成型特性。
2)采用干-湿相转移凝固法可以在常温下方便地批量制备不同内径、壁厚、长度的神经导管。
3)通过在挤出液中添加盐或其它水溶性高聚物，很容易控制和改进神经导管的表面性质和渗透性。
下面结合实施例作进一步详细说明上述二醇为1,3-丙二醇、2-甲基-1,3丙二醇、2,2-二甲基-1,3丙二醇，所说的添加剂为聚ε-己内酯PCL、氯化钠粉末、聚乙二醇PEG、聚乙烯吡咯PVP。
实例1将碳酸二乙酯和2,2-二甲基-1,3丙二醇用金属钠催化脱醇制成环状碳酸酯单体DMCA。将单体DMCA∶LA=2∶8(摩尔比)20克置于聚合管中，加入辛酸亚锡的石油醚溶液(0.05g/ml,2ml)，抽干溶剂后，于170C下聚合48小时。所得产物分子量约3万，产率85％。将合成的聚合物P(DMCA-LA)溶解于二氯甲烷配成25％溶液，用干-湿相转移凝固法制备神经导管。控制参数挤出压力为0.1Mpa，内凝固液为石油醚，外凝固液为乙醇，空气浴挥发距离为0cm。所得导管内径为5mm，壁厚250μm，表面光滑致密，长度可变。
实例2将碳酸二乙酯和1,3-丙二醇用金属钠催化脱醇制成环状碳酸酯单体CA。将单体CA∶LA=8∶2(摩尔比)20克置于聚合管中，加入辛酸亚锡的石油醚溶液(0.05g/ml,2ml)，抽干溶剂后，于140℃下聚合24小时。所得产物分子量约2.5万，玻璃化温度(Tg)为-7℃，产率80％，具有良好的柔韧性和成膜性。用合成的聚合物P(CA-LA)，与聚ε,己内酯(PCL)以1∶4共混，配制成30％的二氯甲烷浓溶液，用步骤2)制备导管。控制参数挤出压力为0.5Mpa，内、外凝固液均为乙醇，空气浴挥发距离为20cm。所得导管内径为5mm，壁厚250μm，表面光滑致密，长度可变。
实例3将碳酸二乙酯和2-甲基-1,3丙二醇用金属钠催化脱醇制成环状碳酸酯单体MCA。将单体MCA∶GA=5∶5(摩尔比)20克置于聚合管中，加入辛酸亚锡的石油醚溶液(0.05g/ml,2ml)，抽干溶剂后，于160℃下聚合36小时。所得产物分子量约3万，产率85％。将合成的聚合物P(MCA-GA)溶解于二氯甲烷配成25％溶液，加入少量氯化纳粉末(粒径约50μm)，分散均匀后用步骤2)制备导管。控制参数挤出压力为0.2Mpa，内凝固液为石油醚，外凝固液为乙醇和水混合液，空气浴挥发距离为20cm。所得导管用蒸馏水漂洗干净，真空干燥。导管内径为5mm，壁厚250μm，微孔直径30～120μm，长度可变。
实例4将碳酸二乙酯和1,3-丙二醇用金属钠催化脱醇制成环状碳酸酯单体CA。将单体CA∶GA=5∶5(摩尔比)20克置于聚合管中，加入辛酸亚锡的石油醚溶液(0.05g/ml,2ml)，抽干溶剂后，于160℃下聚合36小时。所得产物分子量约3万，产率85％。将合成的聚合物P(CA-GA)溶解于二氯甲烷，再加入10％的聚乙二醇(分子量2000)，混合均匀配成30％溶液，用步骤2)制备导管。控制参数挤出压力为0.3Mpa，内凝固液为石油醚，外凝固液为乙醇和水混合液，空气浴挥发距离为50cm。所得导管用蒸馏水漂洗干净，真空干燥。导管内径为5mm，壁厚250μm，微孔直径30～70μm，分布均匀，长度可变。
实例5将碳酸二乙酯和1,3-丙二醇用金属钠催化脱醇制成环状碳酸酯单体CA。将单体CA∶LA=5∶5(摩尔比)20克置于聚合管中，加入辛酸亚锡的石油醚溶液(0.05g/ml,2ml)，抽干溶剂后，于160℃下聚合36小时。所得产物分子量约2万，产率85％。将合成的聚合物P(CA-GA)溶解于二氯甲烷，再加入10％的聚乙烯吡咯PVP，混合均匀配成30％溶液，用步骤2)制备导管。控制参数挤出压力为0.2Mpa，内凝固液为石油醚，外凝固液为乙醇和水混合液，空气浴挥发距离为10cm。所得导管用蒸馏水漂洗干净，真空干燥。导管内径为5mm，壁厚250μm，微孔直径20～60μm，分布较均匀，长度可变。
权利要求
1．一种聚碳酸酯类神经导管的制备方法，其特征在于它的步骤为1)碳酸酯类共聚物的合成将碳酸二乙酯和二醇用金属钠催化脱醇制成环状碳酸酯单体，另一共聚单体乙交酯或丙交酯由脱水制得，将环状碳酸酯和乙交酯或丙交酯以0.25～4∶1混合，以辛酸亚锡为引发剂，在140～170℃下聚合24～48小时，所得粗产物经提纯后，真空干燥，备用。2)干-湿相转移凝固法制备神经导管将用以上方法制得的聚合物用良溶剂溶解并加入添加剂，配制成15～35％的溶液，过滤后静止1～2天除泡，注入挤出器中，在0.1～0.5Mpa压力下将物料挤出，挤出物经常温空气浴挥发0～50cm距离，然后经内、外凝固液凝固，制备成中空导管，导管经灭菌处理后干燥保存。
2．根据权利要求1所述的一种聚碳酸酯类神经导管的制备方法，其特征在于所说的二醇为1,3丙二醇、2-甲基-1,3丙二醇、2,2-二甲基-1,3丙二醇。
3．根据权利要求1或2所述的一种聚碳酸酯类神经导管的制备方法，其特征在于所说的添加剂为聚ε-己内酯PCL、氯化钠粉末、聚乙二醇PEG、聚乙烯吡咯PVP。
全文摘要
本发明公开了一种聚碳酸酯类神经导管的制备方法,它的步骤为:碳酸二乙酯和二酯经催化脱醇制成环状碳酸酯单体,将其和乙交酯或丙交酯进行共聚,所得粗产物经提纯后,真空干燥。制得的聚合物用良溶剂溶解并加入添加剂,配制浓溶液,挤出成型制备成中空导管,导管经灭菌处理后干燥保存。本发明以聚碳酸酯类作为制备神经导管的材料,具有良好的生物相容性、生物可降解性和加工成型特性。采用干－湿相转移凝固法可方便地制备神经导管。
文档编号A61L29/04GK1298746SQ9912455
公开日2001年6月13日 申请日期1999年12月9日 优先权日1999年12月9日
发明者朱康杰, 魏国宝 申请人:浙江大学