专利名称：C10氨基甲酰氧基取代的紫衫烷抗肿瘤剂的制作方法
技术领域：
本发明背景本发明提供新的紫衫烷(taxanes)，它作为抗肿瘤剂具有特别的效用。
以浆果赤霉素II和紫杉酚为成员的紫衫烷族萜烯已成为在生物学和化学领域具有重要意义的研究对象。紫衫酚本身用作癌化学治疗剂并且具有广泛的肿瘤抑制活性。紫衫酚具有2’R，3’S构型和下列结构式 其中Ac为乙酰基。
Colin等人在美国专利4,814,470中报道，某些紫衫酚类似物具有比紫衫酚明显大的活性。这些类似物中的一种通常称作docetaxel并且具有下列结构式 尽管紫衫酚和docetaxel是有效的化学治疗剂，但是其功效是有限的，包括有限的抗某种癌症功效并且当以各种剂量给予时，对受试体有毒性。因此，需要开发其他具有改进功效和低毒性的化学治疗剂。
本发明简述因此，本发明目的之一是提供抗肿瘤剂功效和毒性与紫衫酚和docetaxel相比改进的紫衫烷。通常，这些紫衫烷具有C-10位氨基甲酰氧基取代基，C-7位羟基取代基和一些C-3’取代基。
因此简单地说，本发明提供紫衫烷组合物本身，包含紫衫烷和可药用载体的药物组合物及其给药方法。
本发明的其他目的和特征部分是显而易见的并且部分在下文中指出。
在一个实施方案中，R2是酯(R2aC(O)O-)，氨基甲酸酯(R2aR2bNC(O)O-)，碳酸酯(R2aOC(O)O-)，或硫代氨基甲酸酯(R2aSC(O)O-)，其中R2a和R2b独立地为氢，烃基，取代的烃基或杂环基。在优选的实施方案中，R2是酯(R2aC(O)O-)，其中R2a是芳基或杂芳香基，在另一优选的实施方案中，R2是酯(R2aC(O)O-)，其中R2a是取代的或未取代的苯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基。在一个特别优选的实施方案中，R2是苯甲酰氧基。
尽管在本发明一个实施方案中，R9是酮基，但在其他实施方案中，R9可能具有α或β立体化学构型，优选β立体化学构型，并且例如，可以是α-或β-羟基或者α-或β-酰氧基。例如，当R9是酰氧基时，它可以是酯(R9aC(O)O-)，氨基甲酸酯(R9aR9bNC(O)O-)，碳酸酯(R9aOC(O)O-)，或硫代氨基甲酸酯(R9aSC(O)O-)，其中R9a和R9b独立地为氢，烃基，取代的烃基或杂环基。如果R9是酯(R9aC(O)O-)，那么R9a是取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的链烯基，取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳香基。进一步更优选地，R9是酯(R9aC(O)O-)，其中R9a是取代的或未取代的苯基，取代的或未取代的呋喃基，取代的或未取代的噻吩基或取代的或未取代的吡啶基。在一个实施方案中，R9是(R9a(O)O-)，其中R9a是甲基，乙基，丙基(直链、支链或环状的)，丁基(直链、支链或环状的)，戊基(直链、支链或环状的)，或己基(直链、支链或环状的)。在另一实施方案中，R9是(R9aC(O)O-)，其中R9a是取代的甲基，取代的乙基，取代的丙基(直链、支链或环状的)，取代的丁基(直链、支链或环状的)，取代的戊基(直链、支链或环状的)，或取代的己基(直链、支链或环状的)，其中所述取代基选自杂环基，烷氧基，链烯氧基，炔氧基，芳氧基，羟基，保护的羟基，酮基，酰氧基，硝基，氨基，酰氨基，巯基，缩酮，缩醛，酯和醚部分，但不是含磷部分。
在一个实施方案中，R10是R10aR10bNCOO-，其中R10a和R10b独立地为氢，烃基，取代的烃基或杂环基。优选的R10取代基的实例包括R10aR10bNCOO-，其中(a)、R10a和R10b各为氢，(b)、R10a和R10b中的一个为氢，另一个为(i)、取代的或未取代C1-C8烷基如甲基，乙基，或者直链、支链或环状丙基，丁基，戊基或己基；(ii)、取代的或未取代C2-C8链烯基如乙烯基，或者直链、支链或环状丙烯基，丁烯基，戊烯基或己烯基；(iii)、取代的或未取代C2-C8炔基如乙炔基，或者直链或支链丙炔基，丁炔基，戊炔基或己炔基；(iv)、取代的或未取代的苯基，或(V)、取代的或未取代的杂芳香基如呋喃基，噻吩基，或吡啶基，或者(c)、R10a和R10b独立地为(i)、取代的或未取代C1-C8烷基如甲基，乙基，或者直链、支链或环状丙基，丁基，戊基或己基；(ii)、取代的或未取代C2-C8链烯基如乙烯基，或者直链、支链或环状丙烯基，丁烯基，戊烯基或己烯基；(iii)、取代的或未取代C2-C8炔基如乙炔基，或者直链或支链丙炔基，丁炔基，戊炔基或己炔基；(iv)、取代的或未取代的苯基，或(V)、取代的或未取代的杂芳香基如呋喃基，噻吩基，或吡啶基。所述取代基可以是本文在关于取代的烃基中所确定的那些基团。在一个实施方案中，优选的R10取代基包括R10aR10bNCOO-，其中R10a和R10b中的一个为氢，另一个为甲基，乙基，或者直链、支链或环状的丙基。
X3取代基的实例包括取代的或未取代C2-C8烷基，取代的或未取代C2-C8链烯基，取代的或未取代C2-C8炔基，取代的或未取代的包含5或6个环原子的杂芳香基和取代的或未取代的苯基。优选的X3取代基的实例包括取代的或未取代的乙基，丙基，丁基，环丙基，环丁基，环己基，异丁烯基，呋喃基，噻吩基，和吡啶基。
X5取代基的实例包括-COX10，-COOX10或-CONHX10，其中X10是取代的或未取代的烷基，链烯基，苯基或杂芳香基。优选的X5取代基的实例包括-COX10，-COOX10或-CONHX10，其中X10是(i)、取代的或未取代C1-C8烷基如取代的或未取代的甲基，乙基，丙基(直链、支链或环状的)，丁基(直链、支链或环状的)，戊基(直链、支链或环状的)或己基(直链、支链或环状的)；(ii)、取代的或未取代C2-C8链烯基如取代的或未取代的乙烯基，丙烯基(直链、支链或环状的)，丁烯基(直链、支链或环状的)，戊烯基(直链、支链或环状的)或己烯基(直链、支链或环状的)；(iii)、取代的或未取代C2-C8炔基如取代的或未取代的乙炔基，丙炔基(直链、或支链)，丁炔基(直链、或支链)，戊炔基(直链、或支链)或己炔基(直链、或支链)；(iv)、取代的或未取代的苯基，或(V)、取代的或未取代的杂芳香基如呋喃基，噻吩基，或吡啶基，其中所述取代基选自杂环基，烷氧基，链烯氧基，炔氧基，芳氧基，羟基，保护的羟基，酮基，酰氧基，硝基，氨基，酰氨基，巯基，缩酮，缩醛，酯和醚部分，但不是含磷部分。
在本发明一个实施方案中，本发明紫衫烷具有(2)结构 其中R7是羟基；R10是氨基甲酰氧基；X3是取代的或未取代的烷基，链烯基，炔基，或杂环基，其中烷基包含至少两个碳原子；X5是-COX10，-COOX10或-CONHX10；并且X10是烃基，取代的烃基或杂环基。
例如，在其中紫衫烷具有结构式(2)结构的优选实施方案中，R10可以是R10aR10bNCOO-，其中R10a和R10b中的一个为氢，另一个为(i)、取代的或未取代C1-C8烷基如甲基，乙基，或者直链、支链或环状丙基，丁基，戊基或己基；(ii)、取代的或未取代C2-C8链烯基如乙烯基，或者直链、支链或环状丙烯基，丁烯基，戊烯基或己烯基；(iii)、取代的或未取代C2-C8炔基如乙炔基，或者直链或支链丙炔基，丁炔基，戊炔基或己炔基；(iv)、苯基或取代的苯基如硝基，烷氧基或卤素取代的苯基，或(v)、取代的或未取代的杂芳香基如呋喃基，噻吩基，或吡啶基。所述取代基可以是本文在关于取代的烃基中所确定的那些基团。在一个实施方案中，优选的R10取代基包括R10aR10bNCOO-，其中R10a和R10b中的一个为氢，另一个为取代的或未取代的，优选未取代的甲基，乙基，或者直链、支链或环状的丙基。在另一实施方案中，优选的R10取代基包括R10aR10bNCOO-，其中R10a和R10b中的一个为氢，另一个为取代的或未取代的苯基或杂环基。在一个实施方案中，当R10a和R10b选自这些基团时，X3选自取代的或未取代烷基，链烯基，苯基或杂环基，更优选取代的或未取代的链烯基，苯基或杂环基，进一步更优选取代的或未取代的苯基或杂环基，并且进一步更优选杂环基如呋喃基，噻吩基或吡啶基。在一个实施方案中，当R10a，R10b和X3选自这些基团时，X5选自-COX10，其中X10是苯基，烷基或杂环基，更优选苯基。或者，在一个实施方案中，当R10a，R10b和X3选自这些基团时，X5选自-COX10，其中X10是苯基，烷基或杂环基，更优选苯基，或者X5是-COOX10，其中X10是烷基，优选叔丁基。因此，更优选的实施方案是具有结构式2结构的紫衫烷，其中(i)、X5是-COOX10，其中X10是叔丁基或者X5是-COX10，其中X10是苯基，(ii)、X3是取代的或未取代的环烷基，链烯基，苯基或杂环基，更优选取代的或未取代的异丁烯基，苯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基，进一步更优选未取代的异丁烯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基，并且(iii)、R10是R10aR10bNCOO-，其中R10a和R10b中的一个为氢，另一个为取代的或未取代的C1-C8烷基，苯基或杂环基。
因此，优选的实施方案是具有结构式1或2结构的紫衫烷，其中R10是R10aR10bNCOO-，其中R10a是甲基并且R10b是氢。在该实施方案中，X3优选环烷基，异丁烯基，苯基，取代的苯基如对-硝基苯基，或杂环基，更优选杂环基，进一步更优选呋喃基，噻吩基或吡啶基；并且X5优选苯甲酰基，烷氧基羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧基羰基或叔戊氧基羰基。在此实施方案的备选方案中，X3是杂环基；X5是苯甲酰基，烷氧基羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧基羰基或叔戊氧基羰基，进一步更优选叔丁氧基羰基；R2是苯甲酰基，R9是酮基并且R14是氢。在另一此实施方案的备选方案中，X3是杂环基；X5是苯甲酰基，烷氧基羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧基羰基或叔戊氧基羰基，进一步更优选叔丁氧基羰基；R2是苯甲酰基，R9是酮基并且R14是氢。在另一此实施方案的备选方案中，X3是杂环基；X5是苯甲酰基，烷氧基羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧基羰基或叔戊氧基羰基，进一步更优选叔丁氧基羰基；R2是苯甲酰基，R9是酮基并且R14是羟基。在另一此实施方案的备选方案中，X3是杂环基；X5是苯甲酰基，烷氧基羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧基羰基或叔戊氧基羰基，进一步更优选叔丁氧基羰基；R2是苯甲酰基，R9是羟基并且R14是羟基。在另一此实施方案的备选方案中，X3是杂环基；X5是苯甲酰基，烷氧基羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧基羰基或叔戊氧基羰基，进一步更优选叔丁氧基羰基；R2是苯甲酰基，R9是羟基并且R14是氢。在另一此实施方案的备选方案中，X3是杂环基；X5是苯甲酰基，烷氧基羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧基羰基或叔戊氧基羰基，进一步更优选叔丁氧基羰基；R2是苯甲酰基，R9是酰氧基并且R14是羟基。在另一此实施方案的备选方案中，X3是杂环基；X5是苯甲酰基，烷氧基羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧基羰基或叔戊氧基羰基，进一步更优选叔丁氧基羰基；R2是苯甲酰基，R9是酰氧基并且R14是氢。在各此实施方案的备选方案中，当紫衫烷具有结构式1结构时，R7和R10可以各具有β立体化学构型，R7和R10可以各具有α立体化学构型，R7可以具有α立体化学构型，同时R10具有β立体化学构型，或者R7可以具有β立体化学构型，同时R10具有α立体化学构型。
优选的实施方案也包括具有结构式1或2结构的紫衫烷，其中R10是R10aR10bNCOO-，其中R10a是乙基并且R10b是氢。在该实施方案中，X3优选环烷基，异丁烯基，苯基，取代的苯基如对-硝基苯基，或杂环基，更优选杂环基，进一步更优选呋喃基，噻吩基或吡啶基；并且X5优选苯甲酰基，烷氧基羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧基羰基或叔戊氧基羰基。在此实施方案的备选方案中，X3是杂环基；X5是苯甲酰基，烷氧基羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧基羰基或叔戊氧基羰基，进一步更优选叔丁氧基羰基；R2是苯甲酰基，R9是酮基并且R14是氢。在另一此实施方案的备选方案中，X3是杂环基；X5是苯甲酰基，烷氧基羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧基羰基或叔戊氧基羰基，进一步更优选叔丁氧基羰基；R2是苯甲酰基，R9是酮基并且R14是氢。在另一此实施方案的备选方案中，X3是杂环基；X5是苯甲酰基，烷氧基羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧基羰基或叔戊氧基羰基，进一步更优选叔丁氧基羰基；R2是苯甲酰基，R9是酮基并且R14是羟基。在另一此实施方案的备选方案中，X3是杂环基；X5是苯甲酰基，烷氧基羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧基羰基或叔戊氧基羰基，进一步更优选叔丁氧基羰基；R2是苯甲酰基，R9是羟基并且R14是羟基。在另一此实施方案的备选方案中，X3是杂环基；X5是苯甲酰基，烷氧基羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧基羰基或叔戊氧基羰基，进一步更优选叔丁氧基羰基；R2是苯甲酰基，R9是羟基并且R14是氢。在另一此实施方案的备选方案中，X3是杂环基；X5是苯甲酰基，烷氧基羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧基羰基或叔戊氧基羰基，进一步更优选叔丁氧基羰基；R2是苯甲酰基，R9是酰氧基并且R14是羟基。在另一此实施方案的备选方案中，X3是杂环基；X5是苯甲酰基，烷氧基羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧基羰基或叔戊氧基羰基，进一步更优选叔丁氧基羰基；R2是苯甲酰基，R9是酰氧基并且R14是氢。在各此实施方案的备选方案中，当紫衫烷具有结构式1结构时，R7和R10可以各具有β立体化学构型，R7和R10可以各具有α立体化学构型，R7可以具有α立体化学构型，同时R10具有β立体化学构型，或者R7可以具有β立体化学构型，同时R10具有α立体化学构型。
具有通式1结构的紫衫烷可通过将具有下列结构式并适当保护的紫衫烷中间体与异氰酸酯或氨基甲酰基氯反应，然后除掉羟基保护基进行氨基甲酰化获得 其中X3和X5如先前的定义，P2是羟基保护基，并且P7是氢或羟基保护基。
中间体紫衫烷可通过用具有紫衫烷四环核和C-13金属氧化物取代基的醇盐处理β-内酰胺形成在C-13上具有β-酰氨酯取代基的化合物(如Holton U.S.Patent 5,466,834中详述)，然后除掉C(10)保护基或C(10)和C(7)保护基获得。β-内酰胺具有式(3)结构 其中P2是羟基保护基并且X3和X5如先前的定义，并且醇盐具有式(4)结构 其中M是金属或铵，并且P7和P10是羟基保护基。
醇盐可通过将10-脱乙酰基浆果赤霉素III的C-7和C-10羟基进行保护(如Holton et al.，PCT Patent Application WO 99/09021详述)，然后用金属氨化物(metallic amide)处理制备。
在C(2)，C(9)和C(14)位具有其他取代基的10-脱乙酰基浆果赤霉素III的衍生物及其制备方法是本领域已知的。例如，在C(2)位具有不同于苯甲酰氧基的酰氧基取代基的紫衫烷衍生物可如Holton et al.，U.S.Patent No.5,728,725或Kingston et al.，U.S.Patent No.6,002,023所述制备。例如，在C(9)位代替酮基具有酰氧基或羟基取代基的紫衫烷可如Holton et al.，U.S.Patent No.6,011,056或Gunawardana et al.，U.S.Patent No.5,352,806所述制备。在C(14)位具有β羟基取代基的紫衫烷可由天然存在的14-羟基-10-10-脱乙酰基浆果赤霉素III制备。
β-内酰胺起始物质的制备和拆分方法通常是公知的。例如，β-内酰胺可如Holton，U.S.Patent No.5,430,160所述制备并且所得到的β-内酰胺对映异构体混合物可通过用脂肪酶或例如在Patel，U.S.PatentNo.5,879,929，或Patel，U.S.Patent No.5,567,614中所描述的酶或例如在PCT Patent Application No.00/41204中所描述的肝组织匀浆进行立体选择性水解拆分。在其中β-内酰胺为在C(4)位呋喃取代的优选实施方案中，β-内酰胺可如下列反应方案所述制备 其中Ac为乙烯基，NEt3为三乙胺，CAN为硝酸高铈铵，并且p-TsOH为对甲苯磺酸。例如，牛肝脏拆分可通过将β-内酰胺对映异构体混合物与牛肝脏悬浮液(例如通过将20g冷冻牛肝脏加到捣碎器中，然后加入pH8的缓冲液至总体积1L制备)组合进行。
本发明式1化合物用于抑制哺乳动物包括人肿瘤生长并且优选地以药物组合物形式给予，所述药物组合物包含有效抗肿瘤剂量本发明化合物和至少一种可药用或生理上适宜的载体。本领域也已知为赋形剂，媒介物，辅助物，助剂或稀释剂的载体是药学惰性、提供适宜的稠度或形成组合物并且不会降低抗肿瘤剂化合物治疗功效的任何物质。当给予哺乳动物或人时，如果所述载体不产生不良反应、变态反应或其他事与愿违的反应，那么，该载体是“可药用的或生理上适宜的”。
包含本发明抗肿瘤剂化合物药物组合物可以以任何常规方式配制。适宜的制剂依赖于所选择的给药途径。本发明组合物可配制成适用于任何给药途径的制剂，只要通过所述给药途径可到达靶组织即可。适宜的给药途径包括但不限制于口服给药，非肠道(例如静脉内，动脉内，皮下，直肠，肌肉内，皮下，眼眶内，囊内，脊柱内，腹膜内或胸骨内)给药，局部(鼻，透皮，眼内)给药，膀胱内给药，鞘内给药，肠内给药，肺内给药，淋巴管内给药，腔内给药，阴道内给药，经尿道给药，真皮内给药，耳内给药，乳房内给药，口腔给药，orthotopic给药，气管内给药，伤口内(intralesional)给药，经皮给药，经内窥镜(endoscopical)给药，经粘膜给药，舌下给药和肠道给药。
在本发明组合物中所使用的可药用载体是本领域普通技术人员公知的并且可根据许多因素选择，所述因素包括所使用的特定抗肿瘤剂化合物，及其浓度，稳定性和预期的生物利用度；用所述组合物治疗的疾病，病症和状况；受试体，其年龄，大小和一般状况；和给药途径。适宜的载体是本领域普通技术人员容易确定的(例如，参见J.G.Nairn，inRemington’s Pharmaceutical Science(A.Gennaro，ed.)，MackPublishing Co.，Easton，Pa.，(1985)，pp.1492-1517，其内容引入本文供参考)。
优选地，所述组合物配制成片剂，可分散粉剂，丸剂，胶囊剂，gelcaps，caplets，凝胶，脂质体，颗粒剂，溶液剂，悬浮液，乳剂，糖浆剂，酏剂，锭剂，糖衣丸，糖锭或任何其他可通过口服给药的剂型。在下列参考中描述了制备本发明所使用口服剂型的技术和成分7 ModernPharmaceutics，Chapters 9 and 10(Banker & Rhodes，Editors，1979)；Lieberman et al.，Pharmaceutical Dosage FormsTablets(1981)；andAnsel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition(1976)。
本发明口服给药组合物在可药用载体中包含有效抗肿瘤剂量的本发明化合物。适宜的固体剂型载体包括糖，淀粉和其他常规物质包括乳糖，滑石粉，蔗糖，明胶，羧甲基纤维素，琼脂，甘露糖醇，山梨糖醇，磷酸钙，碳酸钙，碳酸钠，高岭土，藻酸，阿拉伯胶，玉米淀粉，马铃薯淀粉，糖精钠，碳酸镁，西黄耆胶，微晶纤维素，胶态二氧化硅，羧甲基纤维素钠，滑石粉，硬脂酸镁和硬脂酸。此外，所述固体剂型可以是未包衣的或者，例如为了延迟崩解和吸收，可以通过已知的技术包衣。
优选地，本发明抗肿瘤剂化合物也配制成用于非肠道给药的制剂，例如配制成通过静脉内，动脉内，皮下，直肠，肌肉内，眼眶内，囊内，脊柱内，腹膜内或肠道途径给药的制剂。本发明非肠道给药组合物在可药用载体中包含有效抗肿瘤剂量抗肿瘤剂化合物。适用于非肠道给药的剂型包括溶液剂，悬浮液，可分散体，乳剂或任何其他可通过非肠道给药的剂型。制备非肠道给药剂型的技术和成分是本领域已知的。
在配制口服或非肠道给药液体剂型中所使用的适宜的载体包括非水性可药用极性溶剂如油，醇，酰胺，醚，酮，烃及其混合物，以及水，盐溶液，葡萄糖溶液(例如DW5)，电解质溶液，或其他水性可药用液体。
适宜的非水性可药用极性溶剂包括，但不限制于醇，(例如α-环亚甲基甘油醚，β-环亚甲基甘油醚，1，3-丁二醇，具有2-30个碳原子的脂肪族或芳族醇如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，叔丁醇，己醇，辛醇，水合戊烯，苯甲醇，丙三醇(甘油)，乙二醇，己二醇，四氢糠醇，月桂醇，鲸蜡醇或硬脂醇，脂肪醇的脂肪酸酯如聚亚烷基二醇(例如聚丙二醇，聚乙二醇)，山梨糖醇，蔗糖和胆固醇)；酰胺(例如二甲基乙酰胺(DMA)，苯甲酸苄酯DMA，二甲基甲酰胺，N-(β-羟乙基)-乳酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，2-吡咯烷酮，1-甲基-2-吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮)；酯(例如1-甲基-2-吡咯烷酮，2-吡咯烷酮，乙酸酯如甘油一乙酸酯，甘油二乙酸酯和甘油三乙酸酯，脂肪族或芳族酯如辛酸乙酯，油酸烷基酯，苯甲酸苄酯，乙酸苄酯，二甲基亚砜(DMSO)，甘油酯如甘油一、二或三柠檬酸酯或酒石酸酯，苯甲酸乙酯，乙酸乙酯，碳酸乙酯，乳酸乙酯，油酸乙酯，山梨糖醇的脂肪酸酯，脂肪酸衍生的PEG酯，甘油一硬脂酸酯，甘油酯如一、二或三甘油酯，脂肪酸酯如肉豆蔻酸异丙酯，脂肪酸衍生的PEG酯如PEG-羟基油酸酯和PEG-羟基硬脂酸酯，N-甲基吡咯烷酮，pluronic60，聚氧乙烯山梨糖醇油酸聚酯如聚(乙氧基化)30-60山梨糖醇聚(油酸酯)2-4，聚(氧乙烯)15-20一油酸酯，聚(氧乙烯)15-20一12-羟基硬脂酸酯和聚(氧乙烯)15-20一蓖麻油酸酯，聚氧乙烯山梨糖醇酯如聚氧乙烯-山梨糖醇一油酸酯，聚氧乙烯-山梨糖醇一棕榈酸酯，聚氧乙烯-山梨糖醇酯一月桂酸酯，聚氧乙烯-山梨糖醇一硬脂酸酯，和ICI Americas，Wilmington，DE的聚山梨酯20，40，60或80，聚乙烯吡咯烷酮，烯化氧修饰的脂肪酸酯如聚氧乙烯40氢化的蓖麻油和聚氧乙基化蓖麻油(例如CremophorEL溶液或CremophorRH 40溶液)，糖类的脂肪酸酯(即单糖(例如戊糖如核糖，核酮糖，阿拉伯糖，木糖，来苏糖和木酮糖，己糖如葡萄糖，果糖，半乳糖，甘露糖和山梨糖，丙糖，丁糖，庚糖和辛糖)，二糖(例如蔗糖，麦芽糖，乳糖和海藻糖)或低聚糖或其混合物与C4-C22脂肪酸(例如饱和脂肪酸如辛酸，癸酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸和硬脂酸，和不饱和脂肪酸如棕榈烯酸，油酸，反油酸，芥酸，亚油酸)的缩合产物)，或甾族酯)；具有2-30个碳原子的烷醚，芳醚或环醚(例如乙醚，四氢呋喃，二甲基异山梨醇醚，二甘醇一乙醚)；glycofurol(四氢糠醇聚乙二醇醚)；具有3-30个碳原子的酮(例如丙酮，甲乙酮，甲基异丁基酮)；具有4-30个碳原子的脂族烃、环状脂族烃或芳烃(例如苯，环己烷，二氯甲烷，二氧噁烷，己烷，正癸烷，正十二烷，正己烷，环丁砜，四氢噻吩砜，四甲基砜，四甲基亚砜，甲苯，二甲基亚砜(DMSO)，或四甲基亚砜)；天然的或合成的矿物油，植物油，动物油(例如矿物油如脂族烃或蜡烃，芳族烃，混合的脂族烃和芳族烃，和精制石蜡油，植物油如亚麻子油，桐油，红花油，豆油，蓖麻油，棉子油，花生油，菜子油，椰子油，棕榈油，橄榄油，玉米油，玉米胚油，芝麻油，桃仁油和花生油，和甘油酯一、二或三甘油酯，动物油如鱼油，海生动物油，鲸油，鳕鱼肝油，鲆鱼肝油，角鲨烯，角鲨烷，和鲨鱼肝油，油酸油，和聚氧乙烯蓖麻油)；具有1-30个碳原子并且可有可无地具有1个以上卤素取代基的烷基或芳基卤；二氯甲烷；一乙醇胺；石油醚；trolamine；ω-3多不饱和脂肪酸(例如α-亚麻酸，二十碳五烯酸，鲱油酸或二十二碳六烯酸)；12-羟基硬脂酸的聚乙二醇酯和聚乙二醇(来自BASF，Ludwigshafen，Germany的SolutolHS-15，)；聚氧化乙二醇；月桂酸钠；油酸钠；或脱水山梨糖醇一油酸酯。
本发明中所使用的其他可药用溶剂是本领域普通技术人员公知的，并且参见The Chemotherapy Source BooK(Williams & WilkensPublishing)，The Handbook of Pharmaceutical Excipients，(AmericanPharmaceutical Association，Washington，D.C.，and ThePharmaceutical Society of Great Britain，London，England，1968)，Modern Pharmaceutics，(G.Banker et al.，eds.，3d ed.)(MarcelDekker，Inc.，New York，New York，1995)，The Pharmacological Basisof Therapeutics，(Goodman & Gilman，McGraw Hill Publishing)，Pharmaceutical Dosage Forms，(H.Lieberman et al.，eds.，)(MarcelDekker，Inc.，New York，New York，1980)，Remington’sPharmaceutical Sciences(A.Gennaro，ed.，19th ed.)(MackPublishing，Easton，PA，1995)，The United States Pharmacopeia 24，The National Formulary 19，(National Publishing，Philadelphia，PA，2000)，A.J.Spiegel等人，和Use of Nonaqueous Solvents inParenteral Products，JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES，Vol.52，No.10，pp.917-927(1963)。
优选的溶剂包括已知用于稳定抗肿瘤剂化合物的溶剂，如富含甘油三酯的油，例如红花油，豆油或其混合物，和烯化氧基修饰的脂肪酸酯如聚氧乙烯40氢化的蓖麻油和聚氧乙基化蓖麻油(例如CremophorEL溶液或CremophorRH 40溶液)。通过商业渠道获得的甘油三酯包括Intralipid乳化豆油(Kabi-Pharmacia Inc.，Stockholm，Sweden)，Nutralipid乳剂(McGqw，Irvine，California)，LiposynII 20％乳剂(20％的脂肪乳溶液，其中每ml溶液包含100mg红花油，100mg豆油，12mg卵磷脂和25mg甘油；Abbott Laboratories，Chicago，Illinois)，LiposynIII 2％乳剂(2％的脂肪乳溶液，其中每ml溶液包含100mg红花油，100mg豆油，12mg卵磷脂和25mg甘油；Abbott Laboratories，Chicago，Illinois)，天然或合成的包含基于总脂肪酸重量25％-100％二十二碳六烯酰基的甘油衍生物(Dhasco(来自Martek Biosciences Corp.，Columbia，MD)，DHA Maguro(来自Daito Enterprises，Los Angeles，CA)，Soyacal，和Travemulsion)。乙醇是溶解抗肿瘤剂化合物以便形成溶液剂，乳剂等优选的溶剂。
为了制药工业中公知的各种各样的目的，本发明组合物可包含其他次要成分。这些成分在极大程度上提供下列性质增加抗肿瘤剂化合物在给药部位的停留时间，保护组合物的稳定性，控制pH，有利于将抗肿瘤剂化合物加工成药物制剂等。优选地，这些成分中的每一种各自以低于总组合物重量大约15％，更优选低于大约5％，并且最优选低于总组合物重量大约0.5％的量存在。如制剂领域公知的，某些成分如填充剂或稀释剂可以占总组合物重量的高达90％。所述添加剂包括用于防止紫衫烷再沉淀的低温防护剂，表面活性剂，润湿剂或乳化剂(例如卵磷脂，聚山梨醇酯-80，吐温80，pluronic 60，聚氧乙烯硬脂酸酯)，防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯)，防微生物剂(例如苯甲醇，苯酚，间甲苯酚，三氯叔丁醇，山梨酸，硫汞撒和paraben)，pH调节剂或缓冲剂(例如酸，碱，醋酸钠，脱水山梨醇一月桂酸酯)，克分渗透压浓度调节剂(例如甘油)，增稠剂(一硬脂酸铝，硬脂酸，鲸蜡醇，硬脂醇，瓜尔胶，甲基纤维素，羟丙基纤维素，三硬脂酸甘油酯，鲸蜡酯，聚乙二醇)，着色剂，染料，助流剂，非挥发性硅氧烷(例如cyclomethicone)，粘土(例如膨润土)，粘合剂，膨胀剂，增香剂，甜味剂，吸收剂，填充剂(例如，糖如乳糖，蔗糖，甘露糖醇或山梨糖醇，纤维素或磷酸钙)，稀释剂(例如水，盐水，电解质溶液)，结合剂(例如，淀粉如玉米淀粉)，小麦淀粉，或马铃薯淀粉，明胶，西黄蓍胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮，糖，聚合物，阿拉伯胶)，崩解剂(例如淀粉如玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉或羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，藻酸或其盐如藻酸钠，交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯酮)，润滑剂(例如二氧化硅，滑石粉，硬脂酸或其盐如硬脂酸镁，或聚乙二醇)，包衣剂(例如浓糖溶液包括阿拉伯胶，滑石粉，聚乙烯吡咯烷酮，carbopol gel，聚乙二醇或二氧化钛)，和抗氧化剂(例如焦亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，亚硫酸钠，葡萄糖，苯酚和硫苯酚)。
在优选的实施方案中，本发明药物组合物包含至少一种非水性可药用溶剂和一种在乙醇中的溶解度至少大约为100，200，300，400，500，600，700或800mg/ml的抗肿瘤剂化合物。尽管不受特定理论的限制，但相信，抗肿瘤剂化合物在乙醇中的溶解度可能与其功效直接有关。抗肿瘤剂化合物也可能从溶液中结晶出来。换言之，抗肿瘤剂化合物结晶如化合物1393可能溶解在溶剂中形成溶液，并且当溶剂蒸发时又结晶出来而不会形成任何非晶形抗肿瘤剂化合物。也优选当按照工作实施例中所阐述的方法测定时ID50值(即产生50％抑制集落形成作用时药物的浓度)至少比paclitaxel低4，5，6，7，8，9或10倍的抗肿瘤剂化合物。
例如，可以根据患者的生理状况，给药的目的是治疗还是预防和其他已知因素，连续地或间歇地通过这些途径给药并且由熟练的医师确定。
给予本发明药物组合物的剂量和方案可以很容易地由治疗癌症的普通技术人员确定。可以理解，抗肿瘤剂化合物的剂量将依赖于受试体的年龄，性别，健康状况和体重，以及联合治疗方式(如果有的话)和治疗频率以及预期作用的性质。对于任何给药方式，所释放的抗肿瘤剂化合物实际量以及获得本文所述有利作用必需的给药表也将部分依赖于下列因素，如抗肿瘤剂化合物的生物利用度，所治疗的疾病，预期的治疗剂量和其他本领域技术人员显而易见的因素。在本发明上下文中，给予动物特别是人的剂量应该在合理的一段时间足以实现所述动物预期的治疗效应。优选地，无论通过口服或其他途径给药，抗肿瘤剂化合物的有效量是当通过所述途径给药时产生预期的治疗效应的任何量。优选地，制备口服给药组合物，使得一种或多种口服制剂的单次量为每m2患者体表包含至少20mg抗肿瘤剂化合物，或每m2患者体表包含至少50，100，150，200，300，400或500mg抗肿瘤剂化合物，其中人的平均体表为1.8m2。优选地，口服给药组合物的单次量为每m2患者体表包含大约20-600mg抗肿瘤剂化合物，更优选大约25-400mg/m2，甚至更优选大约40-300mg/m2，并且甚至更优选50-200mg/m2。优选地，制备非肠道给药组合物，使得单次量为每m2患者体表包含至少20mg抗肿瘤剂化合物，或每m2患者体表包含至少40，50，100，150，200，300，400或500mg抗肿瘤剂化合物。优选地，一种或多种非肠道制剂的单次量为每m2患者体表包含大约20-500mg抗肿瘤剂化合物，更优选大约40-400mg/m2，并且甚至更优选60-350mg/m2。然而，当需要达到预期的治疗效应时，可进行调整的所述剂量可根据给药表改变。应该注意到，本文所提供的有效剂量的范围不意味着限制本发明，而是代表优选的剂量范围。正如本领域任一没有不当经验的普通技术人员可以理解和确定的那样，最优选的剂量是对于各受试体来说是特制的剂量。
优选地，在液体药物组合物中抗肿瘤剂化合物的浓度为每ml组合物大约0.01mg-10mg，更优选每ml大约0.1mg-7mg，甚至更优选每ml大约0.5mg-5mg，并且最优选每ml大约1.5mg-4mg。相对低的浓度通常是优选的，因为抗肿瘤剂化合物在低浓度时几乎全部溶解在溶液中。优选地，在口服给药固体药物组合物中的抗肿瘤剂化合物的浓度为总组合物重量的大约5％-50％，更优选大约8％-40％，并且最优选大约10％-30％。
在一个实施方案中，可通过将抗肿瘤剂化合物溶解在任何能够溶解所述化合物形成溶液的可药用溶剂(例如乙醇或二氯甲烷)中来制备口服给药的溶液剂。将适宜体积的载体溶液，如CremophorEL溶液在搅拌下加到所述溶液中形成用于口服给予患者的可药用溶液剂。如果需要，所述溶液剂可配制成含最小量或不含乙醇的制剂，本领域已知，当给予包含某一浓度乙醇的口服制剂时，它引起不良的生理作用。
在另一实施方案中，可通过将将抗肿瘤剂化合物溶解在任何能够溶解所述化合物形成溶液的可药用溶剂(例如乙醇或二氯甲烷)中来制备口服给药的粉剂和片剂。当溶液真空干燥时，所述溶剂可以是能够蒸发的或不能蒸发的。在干燥前，可将其他载体如CremophorEL溶液加入到该溶液中。所得到的溶液真空干燥形成玻璃样物质。然后，将该玻璃样物质与粘合剂混合形成粉剂，该粉剂可与填充剂或其他常规压片剂混合并压片形成用于口服给予患者的片剂。所述粉剂也可以加到如上所述任何液体载体中形成用于口服给药的溶液剂，乳剂，悬浮液等。
可通过将抗肿瘤剂化合物溶解在任何能够溶解所述化合物形成溶液的可药用溶剂(例如乙醇或二氯甲烷)中来制备非肠道给药的乳剂。将适宜体积的载体乳剂，如LiposynII或LiposynIII乳剂在搅拌下加到所述溶液中形成用于非肠道给予患者的可药用乳剂。如果需要，所述乳剂可配制成含最小量或不含乙醇或Cremophor溶液的制剂，本领域已知，当给予包含某一浓度乙醇或Cremophor溶液的非肠道制剂时，它引起不良的生理作用。
可通过将抗肿瘤剂化合物溶解在任何能够溶解所述化合物形成溶液的可药用溶剂(例如乙醇或二氯甲烷)中来制备非肠道给药的溶液剂。将适宜体积的载体溶液，如Cremophor溶液在搅拌下加到所述溶液中形成用于口服给予患者的可药用溶液剂。如果需要，所述溶液剂可配制成含最小量或不含乙醇或Cremophor溶液的制剂，本领域已知，当给予包含某一浓度乙醇或Cremophor溶液的非肠道制剂时，它引起不良的生理作用。
如果需要，上述口服或非肠道给药的乳剂或溶液剂可以以浓缩形式包装在IV袋、小瓶或其他常规容器中并如本领域已知的，在使用前用任何可药用液体如盐水稀释形成适宜的紫衫烷浓度。定义本文所使用的术语“烃”或“烃基”描述的是只包含元素碳和氢的有机化合物或基团。这些部分包括烷基，链烯基，炔基，和芳基部分。这些部分也包括用其他脂肪烃基或环烃基取代的烷基，链烯基，炔基，和芳基部分，如烷芳基，链烯芳基和炔芳基。除非另外说明，优选地，这一部分包含1-20个碳原子。
本文所描述的”取代的烃基“部分是被至少一个非碳原子取代的烃基部分，包括其中碳链原子被杂原子如氮，氧，硅，磷，硼，硫或卤原子取代的烃基部分。这些取代基包括卤素，杂环，烷氧基，链烯氧基，炔氧基，芳氧基，羟基，保护的羟基，酮基，酰基，酰氧基，硝基，氨基，酰氨基，硝基，氰基，巯基，缩酮，缩醛，酯和醚。
除非另外说明，优选地，本文所描述的烷基是主链包含1-8个碳原子并且最高达20个碳原子的低级烷基。它们可以是直链的或支链的或环状的并且包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，己基等。
除非另外说明，优选地，本文所描述的链烯基是直链包含2-8个碳原子并且最高达20个碳原子的低级链烯基。它们可以是直链的或支链的或环状的并且包括乙烯基，丙烯基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基，己烯基等。
除非另外说明，优选地，本文所描述的炔基是直链包含2-8个碳原子并且最高达20个碳原子的低级炔基。它们可以是直链的或支链的并且包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，异丁炔基，己炔基等。
本文单独使用或作为另一基团部分的术语“芳基”或“芳”是指未取代的或取代的碳环芳基，优选环上包含6-12个碳原子的单环或二环基团，如苯基，二苯基，萘基，取代的苯基，取代的二苯基或取代的萘基。苯基和取代的苯基是更优选的芳基。
本文单独使用或作为另一基团部分的术语“卤素”或“卤”是指氯，溴，氟和碘。
本文单独使用或作为另一基团部分的术语“杂环”或“杂环的”是指未取代的或取代的、全饱和或不饱和的、单环或二环的、芳族或非芳族的、在至少一个环上具有至少一个杂原子，并且各环优选具有5或6个原子的基团。优选地，杂环基在环上具有1或2个氧原子，1或2个硫原子，和/或1-4个氮原子，并且可以通过碳或杂原子与分子的残余部分结合。杂环基的实例包括杂芳基如呋喃基，噻吩基，吡啶基，噁唑基，吡咯基，吲哚基，喹啉基或异喹啉基等。取代基的实例包括一个或多个下列基团烃基，取代的烃基，酮基，羟基，保护的羟基，酰基，酰氧基，烷氧基，链烯氧基，炔氧基，芳氧基，卤素，酰氨基，氨基，硝基，氰基，巯基，缩酮，缩醛，酯和醚。
本文单独使用或作为另一基团部分的术语“杂芳基”是指未取代的或取代的、在至少一个环上具有至少一个杂原子，并且各环优选具有5或6个原子的芳族基团。优选地，杂芳基在环上具有1或2个氧原子，1或2个硫原子，和/或1-4个氮原子，并且可以通过碳或杂原子与分子的残余部分结合。杂芳基的实例包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，噁唑基，吡咯基，吲哚基，喹啉基或异喹啉基等。取代基的实例包括一个或多个下列基团烃基，取代的烃基，酮基，羟基，保护的羟基，酰基，酰氧基，烷氧基，链烯氧基，炔氧基，芳氧基，卤素，酰氨基，氨基，硝基，氰基，巯基，缩酮，缩醛，酯和醚。
本文单独使用或作为另一基团部分的术语“酰基”是指通过除掉有机羧酸的-COOH基团的羟基得到的部分，例如RC(O)-，其中R为R1，R1O-，R1R2N-或R1S-，R1是烃基，杂取代的烃基，或杂环并且R2是氢，烃基或取代的烃基。
本文单独使用或作为另一基团部分的术语“酰氧基”是指通过氧键(-O-)连接的上述酰基，例如RC(O)O-，其中R如术语“酰基”中的定义。
除非另外说明，本文所描述的烷氧基羰基氧基部分包括低级烃或取代烃或取代烃部分。
除非另外说明，本文所描述的氨基甲酰基氧基部分是其中一个或两个胺氢任选地被烃基，取代的烃基或杂环部分取代的氨基甲酸衍生物。
本文所使用的术语“羟基保护基”和“羟保护基”是指能够保护游离羟基的基团(“保护的羟基”)，该保护基可在利用保护进行反应之后除掉而不影响分子的残余部分。各种各样的羟基保护基及其合成可在“有机合成中的保护基”by T.W.Greene，John Wiley and Sons，1981，orFieser & Fieser中找到。羟基保护基的实例包括甲氧基甲基，1-乙氧基乙基，苄氧基甲基，(β-三甲硅烷基乙氧基)甲基，四氢吡喃基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，叔丁基(二苯基)甲硅烷基，三烷基甲硅烷基，三氯甲氧基羰基和2，2，2-三氯乙氧基甲基。
本文所使用的″Ac″是指乙酰基；“Bz”是指苯甲酰基；“Et”是指乙基；“Me”是指甲基；“Ph”是指苯基；“iPr”是指异丙基；“tBu”和“t-Bu”是指叔丁基；“R”是指低级烷基，除非另外定义；“Py”是指吡啶或吡啶基；“TES”是指三乙基甲硅烷基“TMS”是指三甲硅烷基；“LAH”是指氢化锂铝；“10-DAB”是指10-去乙酰浆果赤霉素III；“胺保护基”包括但不限制于氨基甲酸酯，例如2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯或氨基甲酸叔丁酯；“保护的羟基”是指OP，其中P为羟基保护基；“tBuOCO”和“Boc”是指叔丁氧基羰基；“tAmOCO”是指叔戊氧基羰基；“2-FuCO”是指2-呋喃基羰基，“2-ThCO”是指2-噻吩基羰基；“2-PyCO”是指2-吡啶基羰基；“3-PyCO”是指3-吡啶基羰基；“4-PyCO”是指4-吡啶基羰基；“C4H7CO”是指丁烯基羰基；“EtOCO”是指乙氧基羰基；“ibueCO”是指异丁烯基羰基；“iBuCO”是指异丁基羰基；“iBuOCO”是指异丁氧基羰基“iPrOCO”是指异丙氧基羰基；“nPrOCO”是指正丙氧基羰基“nPrCO”是指正丙基羰基；“ibue”是指异丁烯基；“THF”是指四氢呋喃；“DMAP”是指4-二甲基氨基吡啶；“LHMDS”是指六甲基二硅氮化锂。
下列实施例用于说明本发明。
实施例1 7，10-(二)-苄氧羰基-10-脱乙酰浆果赤霉素III在氮环境下，向10-DAB(1.14g，2.11mmol)在20ml二氯甲烷的溶液中缓慢地加入DMAP(6.20g，50.6mmol)和氯甲酸苄酯(1.8ml，12.7mmol)。将该混合物加热至40-45℃，在该温度下保持2h，并再加入1.8ml(12.7mmol)氯甲酸苄酯。在40-45℃下继续再加热6h后，将该混合物用200mlCH2Cl2稀释并先用1N HCl洗涤，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。合并的洗涤液用30ml CH2Cl2提取3次，合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩。残渣在硅胶上色谱层析，用CH2Cl2/EtOAc洗脱，得到1.48g(86％)7，10-(二)-苄氧羰基(carbobenzyoxy)-10-脱乙酰浆果赤霉素III。 7，10-(二)-苄氧羰基-3’-脱苯基-3’-(2-噻吩基)-2’-O-三乙硅烷基docetaxel在-45℃氮环境下，向425mg(0.523mmol)7，10-(二)-苄氧羰基-10-脱乙酰浆果赤霉素III的THF(4.5ml)溶液中滴加0.80ml LHMDS(0.98M)的THF溶液。在加入341mg(0.889mmol)顺式-N-叔丁氧基羰基-3-三乙硅烷氧基-4-(2-噻吩基)氮杂环丁-酮的THF(2ml)溶液之前，将该混合物在-45℃下保持1h。容许该混合物温热至0℃，并且在2h后，倾入20ml饱和氯化铵溶液中。水层用50ml EtOAc/己烷(1∶1)提取3次，合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减缩。残渣在硅胶上色谱层析，用EtOAc/己烷洗脱，得到576mg(92％)7，10-(二)-苄氧羰基-3’-脱苯基-3’-(2-噻吩基)-2’-O-三乙硅烷基(triethylsilyl)docetaxel。 3’-脱苯基-3’-(2-噻吩基)-2’-O-三乙硅烷基docetaxel在室温氢环境下，将550mg7，10-(二)-苄氧羰基-3’-脱苯基-3’-(2-噻吩基)-2’-O-三乙硅烷基docetaxel和50mg10％Pd/C的EtOH(30ml)和EtOAc(10ml)悬浮液搅拌2h。将该淤桨通过硅藻土545垫板过滤，然后用EtOAc洗涤。浓缩洗涤液，残渣通过在硅胶上色谱层析纯化，用EtOAc/己烷作为洗脱剂，得到405mg(95％)3’-脱苯基-3’-(2-噻吩基)-2’-O-三乙硅烷基docetaxel。 3’-脱苯基-3’-(2-噻吩基)-2’-O-三乙硅烷基-10-N-乙基氨基甲酰基docetaxel在-15℃氮环境下，向3’-脱苯基-3’-(2-噻吩基)-2’-O-三乙硅烷基docetaxel(201mg，0.217mmol)和CuCl(43.0mg，0.434mmol)的THF(3.5ml)淤桨中加入51.5ml(0.651mmol)异氰酸乙酯的THF(1.9ml)溶液。将该混合物温热至0℃并在1.4h后加入5ml饱和碳酸氢钠溶液和20ml乙酸乙酯。水层用50ml EtOAc/己烷(1∶1)提取3次。合并有机层，用Na2SO4干燥并蒸发，得到218mg不必纯化即可直接使用的残渣。 3’-脱苯基-3’-(2-噻吩基)-10-N-乙基氨基甲酰基docetaxel(2722)在0℃下，向218mg上述得到的3’-脱苯基-3’-(2-噻吩基)-2’-O-三乙硅烷基-10-N-乙基氨基甲酰基docetaxel的吡啶(6ml)和CH3CN(12ml)溶液中加入1.0ml 49％HF水溶液。将该混合物温热至室温并在2.5h后加入50ml EtOAc。该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。残渣在硅胶上色谱层析，用CH2Cl2/MeOH作为洗脱剂，得到169mg(两步共88％)3’-脱苯基-3’-(2-噻吩基)-10-N-乙基氨基甲酰基docetaxel(2722)。
实施例2
重复实施例1所描述的方法，但用其他适宜保护的β-内酰胺和酰化剂代替实施例1的β-内酰胺和酰化剂，制备一系列具有下表所列出取代基组合的化合物。下表也包括这些化合物中某些化合物的特性数据与实施例1制备化合物(2722)化合物的特性数据。
实施例3重复实施例1所描述的方法，但用其他适宜保护的β-内酰胺代替实施例1的顺式-N-叔丁氧基羰基-3-三乙硅烷氧基-4-(2-噻吩基)氮杂环丁-2-酮，制备一系列与结构14一致并且具有下表所列出取代基组合的化合物。
实施例4可按照实施例1和本文别处所描述的方法制备下列具有结构式14和下表所列出取代基组合的特定紫衫烷，其中R10如前面的定义，包括其中R10为R10aR10bNCOO-和(a)、R10a和R10b各独立地为氢，(b)、R10a和R10b中的一个为氢，另一个为(i)、取代的或未取代C1-C8烷基如甲基，乙基，或者直链、支链或环状丙基，丁基，戊基或己基；(ii)、取代的或未取代C2-C8链烯基如乙烯基，或者直链、支链或环状丙烯基，丁烯基，戊烯基或己烯基；(iii)、取代的或未取代C3-C8炔基如乙炔基，或者直链或支链丙炔基，丁炔基，戊炔基或己炔基；(iv)、取代的或未取代的苯基，或(V)、取代的或未取代的杂芳香基如呋喃基，噻吩基，或吡啶基，或者(c)、R10a和R10b独立地为(i)、取代的或未取代C1-C8烷基如甲基，乙基，或者直链、支链或环状丙基，丁基，戊基或己基；(ii)、取代的或未取代C2-C8链烯基如乙烯基，或者直链、支链或环状丙烯基，丁烯基，戊烯基或己烯基；(iii)、取代的或未取代C2-C8炔基如乙炔基，或者直链或支链丙炔基，丁炔基，戊炔基或己炔基；(iv)、取代的或未取代的苯基，或(V)、取代的或未取代的杂芳香基如呋喃基，噻吩基，或吡啶基。例如，R10可以是R10aR10bNCOO-，其中R10a和R10b中的一个为氢，另一个为甲基，乙基，或者直链、支链或环状的丙基。所述取代基可以是本文在关于取代的烃基中所确定的那些基团。
实施例5可按照实施例1和本文别处所描述的方法制备下列具有结构式15的特定紫衫烷，其中R7为羟基并且在各组(即“A”-“K”的各组)中的R10如前面的定义，包括其中R10为R10aR10bNCOO-并且R10a和R10b中的一个为氢，另一个为(i)、取代的或未取代C1-C8烷基如甲基，乙基，或者直链、支链或环状丙基，丁基，戊基或己基；(ii)、取代的或未取代C2-C8链烯基如乙烯基，或者直链、支链或环状丙烯基，丁烯基，戊烯基或己烯基；(iii)、取代的或未取代C2-C8炔基如乙炔基，或者直链或支链丙炔基，丁炔基，戊炔基或己炔基；(iv)、苯基或取代的苯基如硝基，烷氧基或卤代苯基，或(V)、取代的或未取代的杂芳香基如呋喃基，噻吩基，或吡啶基。所述取代基可以是本文在关于取代的烃基中所确定的那些基团。在一个实施方案中，优选的R10取代基包括R10aR10bNCOO-，其中R10a和R10b中的一个为氢，另一个为甲基，乙基，或者直链、支链或环状的丙基。在另一实施方案中，优选的R10取代基包括R10aR10bNCOO-，其中R10a和R10b中的一个为氢，另一个为取代的甲基，乙基，或者直链、支链或环状的丙基。
在“A”组化合物中，X10如本文在别处的定义。优选地，杂环是取代的或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10是取代的或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基或低级烷基(例如叔丁基)并且R7和R10各具有β立体化学构型。
在“B”组化合物中，X10和R2a如本文在别处的定义。优选地，杂环是取代的或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，优选地，X10是取代的或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基或低级烷基(例如叔丁基)，优选地，R2a是取代的或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基，并且R7和R10各具有β立体化学构型。
在“C”组化合物中，X10和R9a如本文在别处的定义。优选地，杂环是取代的或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，优选地，X10是取代的或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基或低级烷基(例如叔丁基)，优选地，R9a是取代的或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基或低级烷基并且R7，R9和R10各具有β立体化学构型。
在“D”和“E”组化合物中，X10如本文在别处的定义。优选地，杂环是取代的或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，优选地，X10是取代的或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基或低级烷基(例如叔丁基)，并且R7，R9(只有D组)和R10各具有β立体化学构型。
在“F”组化合物中，X10，R2a和R9a如本文在别处的定义。优选地，杂环是取代的或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，优选地，X10是取代的或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基或低级烷基(例如叔丁基)，优选地，R2a是取代的或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基或低级烷基，并且R7，R9和R10各具有β立体化学构型。
在“G”组化合物中，X10和R2a如本文在别处的定义。优选地，杂环是取代的或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，优选地，X10是取代的或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基或低级烷基(例如叔丁基)，优选地，R2a是取代的或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基或低级烷基并且R7，R9和R10各具有β立体化学构型。
在“H”组化合物中，X10如本文在别处的定义。优选地，杂环是取代的或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，优选地，X10是取代的或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基或低级烷基(例如叔丁基)，优选地，R2a是取代的或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基或低级烷基并且R7和R10各具有β立体化学构型。
在“I”组化合物中，X10和R2a如本文在别处的定义。优选地，杂环是取代的或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，优选地，X10是取代的或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基或低级烷基(例如叔丁基)，优选地，R2a是取代的或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基或低级烷基并且R7和R10各具有β立体化学构型。
在“J”组化合物中，X10和R2a如本文在别处的定义。优选地，杂环是取代的或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，优选地，X10是取代的或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基或低级烷基(例如叔丁基)，优选地，R2a是取代的或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基或低级烷基并且R7，R9和R10各具有β立体化学构型。
在“K”组化合物中，X10，R2a和R9a如本文在别处的定义。优选地，杂环是取代的或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，优选地，X10是取代的或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基或低级烷基(例如叔丁基)，优选地，R2a是取代的或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基或低级烷基并且R7，R9和R10各具有β立体化学构型。
X3，X5，R2，R7和R9中每一个的任何取代基都可以是烃基或任何包含杂原子的取代基的，选自杂环，烷氧基，链烯氧基，炔氧基，芳氧基，羟基，保护的羟基，酮基，酰氧基，硝基，氨基，酰氨基，巯基，缩酮，缩醛，酯和醚部分，不是含磷部分。
实施例6通过细胞集落形成分析测定的体外细胞毒性将400个细胞(HCT116)放在含2.7ml培养基(包含10％胎牛血清和100单位/ml青霉素和100g/ml链霉素的改进的McCoy’s 5a培养基)的60mm陪替氏培养皿中。将细胞在37℃下的CO2细菌培养器培养5h，使之附着在陪替氏培养皿底部。将实施例2确定的化合物用培养基新配制成最终使用浓度10倍的储备溶液，然后，将0.3ml该储备溶液加到培养皿中的2.7ml培养基中。然后，将细胞与药物一起在37℃下培养72h。培养结束后，轻轻倒出含药物的培养基，培养皿用4ml汉氏平衡盐溶液(HBSS)轻洗，加入5ml新鲜培养基，并将培养皿放回细菌培养器中以便集落形成。培养7天后，用集落计数器计数细胞集落。计算细胞存活率并测定各试验化合物的ID50(产生50％抑制集落形成作用时的药物浓度)。
权利要求
1.具有下列结构式的紫衫烷 其中R2是酰氧基；R7是羟基；R9是酮基，羟基或酰氧基；R10是氨基甲酰氧基；R14是氢或羟基；X3是取代的或未取代的烷基，链烯基，炔基，苯基或杂环基；其中烷基包含至少两个碳原子；X5是-COX10，-COOX10或-CONHX10；X10是烃基，取代的烃基或杂环基；并且Ac是乙酰基。
2.权利要求1的紫衫烷，其中R10为R10aR10bNCOO-并且R10a和R10b独立地为氢，烃基，取代的烃基或杂环基。
3.权利要求2的紫衫烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
4.权利要求2的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为取代的或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或者X5为-COOX10并且X10为取代的或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
5.权利要求2的紫衫烷，其中X5为-COX10，其中X10为苯基，或者X5为-COOX10，其中X10为叔丁基。
6.权利要求2的紫衫烷，其中R14为氢。
7.权利要求6的紫衫烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
8.权利要求6的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为取代的或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或者X5为-COOX10并且X10为取代的或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
9.权利要求6的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为苯基，或者X5为-COOX10并且X10为叔丁基。
10.权利要求2的紫衫烷，其中R2为苯甲酰氧基。
11.权利要求10的紫衫烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
12.权利要求10的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为取代的或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或者X5为-COOX10并且X10为取代的或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
13.权利要求10的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为苯基，或者X5为-COOX10并且X10为叔丁基。
14.权利要求2的紫衫烷，其中R14为氢并且R9为酮基。
15.权利要求14的紫衫烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
16.权利要求14的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为取代的或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或者X5为-COOX10并且X10为取代的或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
17.权利要求14的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为苯基，或者X5为-COOX10并且X10为叔丁基。
18.权利要求2的紫衫烷，其中R2为苯甲酰氧基并且R9为酮基。
19.权利要求18的紫衫烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
20.权利要求18的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为取代的或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或者X5为-COOX10并且X10为取代的或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基
21.权利要求18的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为苯基，或者X5为-COOX10并且X10为叔丁基。
22.权利要求2的紫衫烷，其中R14为氢并且R2为苯甲酰氧基。
23.权利要求22的紫衫烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
24.权利要求22的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为取代的或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或者X5为-COOX10并且X10为取代的或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
25.权利要求22的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为苯基，或者X5为-COOX10并且X10为叔丁基。
26.权利要求2的紫衫烷，其中R14为氢，R9为酮基，并且R2为苯甲酰氧基。
27.权利要求26的紫衫烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
28.权利要求26的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为取代的或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或者X5为-COOX10并且X10为取代的或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
29.权利要求26的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为苯基，或者X5为-COOX10并且X10为叔丁基。
30.权利要求1的紫衫烷，其中R10为R10aR10bNCOO-，R10a和R10b中的一个为氢，另一个为烃基，取代的烃基或杂环基。
31.权利要求30的紫衫烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基， C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
32.权利要求30的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为取代的或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或者X5为-COOX10并且X10为取代的或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
33.权利要求30的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为苯基，或者X5为-COOX10并且X10为叔丁基。
34.权利要求30的紫衫烷，其中R14为氢。
35.权利要求34的紫衫烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基， C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
36.权利要求34的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为取代的或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或者X5为-COOX10并且X10为取代的或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
37.权利要求34的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为苯基，或者X5为-COOX10并且X10为叔丁基。
38.权利要求30的紫衫烷，其中R2为苯甲酰氧基。
39.权利要求38的紫衫烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
40.权利要求38的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为取代的或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或者X5为-COOX10并且X10为取代的或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
41.权利要求38的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为苯基，或者X5为-COOX10并且X10为叔丁基。
42.权利要求30的紫衫烷，其中R14为氢并且R9为酮基。
43.权利要求42的紫衫烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
44.权利要求42的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为取代的或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或者X5为-COOX10并且X10为取代的或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
45.权利要求42的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为苯基，或者X5为-COOX10并且X10为叔丁基。
46.权利要求30的紫衫烷，其中R2为苯甲酰氧基并且R9为酮基。
47.权利要求46的紫衫烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
48.权利要求46的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为取代的或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或者X5为-COOX10并且X10为取代的或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
49.权利要求46的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为苯基，或者X5为-COOX10并且X10为叔丁基。
50.权利要求30的紫衫烷，其中R14为氢并且R2为苯甲酰氧基。
51.权利要求50的紫衫烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
52.权利要求50的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为取代的或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或者X5为-COOX10并且X10为取代的或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
53.权利要求50的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为苯基，或者X5为-COOX10并且X10为叔丁基。
54.权利要求30的紫衫烷，其中R14为氢，R9为酮基并且R2为苯甲酰氧基。
55.权利要求54的紫衫烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
56.权利要求54的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为取代的或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或者X5为-COOX10并且X10为取代的或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
57.权利要求54的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为苯基，或者X5为-COOX10并且X10为叔丁基。
58.权利要求1的紫衫烷，其中R10为R10aR10bNCOO-并且R10a和R10b中的一个为氢，另一个为取代的或未取代的C1-C8烷基，苯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基。
59.权利要求58的紫衫烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
60.权利要求58的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为取代的或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或者X5为-COOX10并且X10为取代的或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
61.权利要求58的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为苯基，或者X5为-COOX10并且X10为叔丁基。
62.权利要求58的紫衫烷，其中R14为氢。
63.权利要求62的紫衫烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
64.权利要求62的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为取代的或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或者X5为-COOX10并且X10为取代的或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
65.权利要求62的紫衫烷，其中X5为-COX10，其中X10为苯基，或者X5为-COOX10，其中X10为叔丁基。
66.权利要求58的紫衫烷，其中R2为苯甲酰氧基。
67.权利要求66的紫衫烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
68.权利要求66的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为取代的或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或者X5为-COOX10并且X10为取代的或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
69.权利要求66的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为苯基，或者X5为-COOX10并且X10为叔丁基。
70.权利要求58的紫衫烷，其中R14为氢并且R9为酮基。
71.权利要求70的紫衫烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
72.权利要求70的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为取代的或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或者X5为-COOX10并且X10为取代的或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
73.权利要求70的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为苯基，或者X5为-COOX10并且X10为叔丁基。
74.权利要求58的紫衫烷，其中R2为苯甲酰氧基并且R9为酮基。
75.权利要求74的紫衫烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
76.权利要求74的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为取代的或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或者X5为-COOX10并且X10为取代的或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
77.权利要求74的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为苯基，或者X5为-COOX10并且X10为叔丁基。
78.权利要求58的紫衫烷，其中R14为氢并且R2为苯甲酰氧基。
79.权利要求78的紫衫烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
80.权利要求78的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为取代的或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或者X5为-COOX10并且X10为取代的或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
81.权利要求78的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为苯基，或者X5为-COOX10并且X10为叔丁基。
82.权利要求58的紫衫烷，其中R14为氢，R9为酮基并且R2为苯甲酰氧基。
83.权利要求82的紫衫烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
84.权利要求82的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为取代的或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或者X5为-COOX10并且X10为取代的或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
85.权利要求82的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为苯基，或者X5为-COOX10并且X10为叔丁基。
86.权利要求82的紫衫烷，其中X5为-COOX10并且X10为叔丁基。
87.权利要求86的紫衫烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
88.权利要求86的紫衫烷，其中X3为呋喃基或噻吩基。
89.权利要求86的紫衫烷，其中X3为2-呋喃基。
90.权利要求86的紫衫烷，其中X3为2-噻吩基。
91.权利要求86的紫衫烷，其中X3为环烷基。
92.具有下列结构式的紫衫烷 其中R7是羟基；R10是氨基甲酰氧基；X3是取代的或未取代的烷基，链烯基，炔基，或杂环基；其中烷基包含至少两个碳原子；X5是-COX10，-COOX10或-CONHX10；X10是烃基，取代的烃基或杂环基；Ac是乙酰基，并且Bz是苯甲酰基。
93.权利要求92的紫衫烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
94.权利要求93的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为取代的或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或者X5为-COOX10并且X10为取代的或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
95.权利要求93的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为苯基，或者X5为-COOX10并且X10为叔丁基。
96.权利要求92的紫衫烷，其中X3为呋喃基或噻吩基。
97.权利要求96的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为取代的或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或者X5为-COOX10并且X10为取代的或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
98.权利要求96的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为苯基，或者X5为-COOX10并且X10为叔丁基。
99.权利要求93的紫衫烷，其中X3为环烷基。
100.权利要求99的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为取代的或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或者X5为-COOX10并且X10为取代的或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
101.权利要求99的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为苯基，或者X5为-COOX10并且X10为叔丁基。
102.权利要求93的紫衫烷，其中X3为异丁烯基。
103.权利要求102的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为取代的或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或者X5为-COOX10并且X10为取代的或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
104.权利要求102的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为苯基，或者X5为-COOX10并且X10为叔丁基。
105.权利要求92的紫衫烷，其中R10为R10aR10bNCOO-，R10a和R10b中的一个为氢，另一个为C1-C8烷基，苯基或杂环基。
106.权利要求105的紫衫烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
107.权利要求106的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为取代的或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或者X5为-COOX10并且X10为取代的或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
108.权利要求106的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为苯基，或者X5为-COOX10并且X10为叔丁基。
109.权利要求105的紫衫烷，其中X3为呋喃基或噻吩基。
110.权利要求109的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为取代的或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或者X5为-COOX10并且X10为取代的或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
111.权利要求109的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为苯基，或者X5为-COOX10并且X10为叔丁基。
112.权利要求105的紫衫烷，其中X3为环烷基。
113.权利要求112的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为取代的或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或者X5为-COOX10并且X10为取代的或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
114.权利要求112的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为苯基，或者X5为-COOX10并且X10为叔丁基。
115.权利要求105的紫衫烷，其中X3为异丁烯基。
116.权利要求115的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为取代的或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或者X5为-COOX10并且X10为取代的或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
117.权利要求115的紫衫烷，其中X5为-COX10并且X10为苯基，或者X5为-COOX10并且X10为叔丁基。
118.权利要求92的紫衫烷，其中X3为呋喃基或噻吩基，R10为R10aR10bNCOO-，R10a和R10b中的一个为氢，另一个为C1-C8烷基，苯基或杂环基，并且X5为-COX10，其中X10为苯基，或者X5为-COOX10，其中X10为叔丁基。
119.权利要求92的紫衫烷，其中X3为取代的或未取代的呋喃基，R10为R10aR10bNCOO-并且R10a和R10b中的一个为氢，另一个为甲基，乙基或直链，支链或环状丙基，并且X5为-COX10，其中X10为苯基，或者X5为-COOX10，其中X10为叔丁基。
120.权利要求92的紫衫烷，其中X3为取代的或未取代的呋喃基，R10为R10aR10bNCOO-，R10a和R10b中的一个为氢，另一个为取代的或未取代的苯基或杂环基，并且X5为-COX10，其中X10为苯基，或者X5为-COOX10，其中X10为叔丁基。
121.权利要求92的紫衫烷，其中X3为取代的或未取代的噻吩基，R10a和R10b中的一个为氢，另一个为甲基，乙基或直链，支链或环状丙基，并且X5为-COX10，其中X10为苯基，或者X5为-COOX10，其中X10为叔丁基。
122.权利要求92的紫衫烷，其中X3为取代的或未取代的噻吩基，R10为R10aR10bNCOO-，R10a和R10b中的一个为氢，另一个为取代的或未取代的苯基或杂环基，并且X5为-COX10，其中X10为苯基，或者X5为-COOX10，其中X10为叔丁基。
123.权利要求92的紫衫烷，其中X3为取代的或未取代的苯基，R10为R10aR10bNCOO-，R10a和R10b中的一个为氢，另一个为甲基，乙基或直链，支链或环状丙基，并且X5为-COX10，其中X10为苯基，或者X5为-COOX10，其中X10为叔丁基。
124.权利要求92的紫衫烷，其中X3为取代的或未取代的苯基，R10为R10aR10bNCOO-，R10a和R10b中的一个为氢，另一个为取代的或未取代的苯基或杂环基，并且X5为-COX10，其中X10为苯基，或者X5为-COOX10，其中X10为叔丁基。
125.权利要求92的紫衫烷，其中X3为异丁烯基，R10a和R10b中的一个为氢，R10为R10aR10bNCOO-，R10a和R10b中的另一个为甲基，乙基或直链，支链或环状丙基，并且X5为-COX10，其中X10为苯基，或者X5为-COOX10，其中X10为叔丁基。
126.权利要求92的紫衫烷，其中X3为烷基，R10为R10aR10bNCOO-，R10a和R10b中的一个为氢，另一个为甲基，乙基或直链，支链或环状丙基，并且X5为-COX10，其中X10为苯基，或者X5为-COOX10，其中X10为叔丁基。
127.权利要求92的紫衫烷，其中X3为2-呋喃基或2-噻吩基，R10为R10aR10bNCOO-，R10a和R10b中的一个为氢，另一个为甲基，乙基或直链，支链或环状丙基，X5为-COOX10，其中X10为叔丁基。
128.权利要求92的紫衫烷，其中X3为2-呋喃基或2-噻吩基，R10为R10aR10bNCOO-，R10a和R10b中的一个为氢，另一个为取代的或未取代的苯基或杂环基，X5为-COOX10，其中X10为叔丁基。
129.权利要求92的紫衫烷，其中X3为环烷基，R10为R10aR10bNCOO-，R10a和R10b中的一个为氢，另一个为取代的或未取代的苯基或杂环基，并且X5为-COOX10，其中X10为叔丁基。
130.一种药物组合物，它包含权利要求1的紫衫烷和至少一种可药用载体。
131.权利要求130的药物组合物，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
132.权利要求131的药物组合物，其中X5为-COX10并且X10为取代的或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或者X5为-COOX10并且X10为取代的或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
133.权利要求131的药物组合物，其中X5为-COX10并且X10为苯基，或者X5为-COOX10并且X10为叔丁基。
134.权利要求130的药物组合物，其中R10为R10aR10bNCOO-，R10a和R10b中的一个为氢，另一个为取代的或未取代的C1-C8烷基，苯基或杂环基。
135.权利要求134的药物组合物，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
136.权利要求135的药物组合物，其中X5为-COX10并且X10为取代的或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或者X5为-COOX10并且X10为取代的或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
137.权利要求135的药物组合物，其中X5为-COX10并且X10为苯基，或者X5为-COOX10并且X10为叔丁基。
138.权利要求131的药物组合物，其中X3为呋喃基或噻吩基，R10为R10aR10bNCOO-，R10a和R10b中的一个为氢，另一个为C1-C8烷基，苯基或杂环基，X5为-COX10并且X10为苯基或者X5为-COOX10并且X10为叔丁基。
139.权利要求131的药物组合物，其中X3为环烷基，R10为R10aR10bNCOO-，R10a和R10b中的一个为氢，另一个为C1-C8烷基，苯基或杂环基，X5为-COX10并且X10为苯基或者X5为-COOX10并且X10为叔丁基。
140.权利要求131的药物组合物，其中X3为取代的或未取代的苯基，R10为R10aR10bNCOO-，R10a和R10b中的一个为氢，另一个为C1-C8烷基，苯基或杂环基，并且X5为-COX10其中X10为苯基或者X5为-COOX10其中X10为叔丁基。
141.权利要求131的药物组合物，其中X3为异丁烯基，R10为R10aR10bNCOO-，R10a和R10b中的一个为氢，另一个为C1-C8烷基，苯基或杂环基，X5为-COX10并且X10为苯基或者X5为-COOX10。
142.权利要求131的药物组合物，其中X3为烷基，R10为R10aR10bNCOO-，R10a和R10b中的一个为氢，另一个为C1-C8烷基，苯基或杂环基，并且X5为-COX10其中X10为苯基或者X5为-COOX10其中X10为叔丁基。
143.一种药物组合物，它包含权利要求92的紫衫烷和至少一种可药用载体。
144.一种药物组合物，它包含权利要求96的紫衫烷和至少一种可药用载体。
145.一种口服给药的组合物，它包含权利要求1的紫衫烷和至少一种可药用载体。
146.权利要求145的组合物，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
147.权利要求146的组合物，其中X5为-COX10并且X10为取代的或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或者X5为-COOX10并且X10为取代的或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
148.权利要求146的组合物，其中X5为-COX10并且X10为苯基，或者X5为-COOX10并且X10为叔丁基。
149.权利要求145的组合物，其中R10为R10aR10bNCOO-，R10a和R10b中的一个为氢，另一个为取代的或未取代的C1-C8烷基，苯基或杂环基。
150.权利要求149的组合物，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
151.权利要求150的组合物，其中X5为-COX10并且X10为取代的或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或者X5为-COOX10并且X10为取代的或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
152.权利要求150的组合物，其中X5为-COX10并且X10为苯基，或者X5为-COOX10并且X10为叔丁基。
153.一种口服给药的组合物，它包含权利要求92的紫衫烷和至少一种可药用载体。
154.一种口服给药的组合物，它包含权利要求96的紫衫烷和至少一种可药用载体。
155.一种抑制哺乳动物肿瘤生长的方法，所述方法包括口服给予治疗有效量包含权利要求1的紫衫烷和至少一种可药用载体的药物组合物。
156.权利要求155的方法，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
157.权利要求156的方法，其中X5为-COX10并且X10为取代的或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或者X5为-COOX10并且X10为取代的或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
158.权利要求156的方法，其中X5为-COX10并且X10为苯基，或者X5为-COOX10并且X10为叔丁基。
159.权利要求155的方法，其中R10为R10aR10bNCOO-，R10a和R10b中的一个为氢，另一个为取代的或未取代的C1-C8烷基，苯基或杂环基。
160.权利要求159的方法，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
161.权利要求160的方法，其中X5为-COX10并且X10为取代的或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或者X5为-COOX10并且X10为取代的或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
162.权利要求160的方法，其中X5为-COX10并且X10为苯基，或者X5为-COOX10并且X10为叔丁基。
163.一种抑制哺乳动物肿瘤生长的方法，所述方法包括口服给予治疗有效量包含权利要求92的紫衫烷和至少一种可药用载体的药物组合物。
164.一种抑制哺乳动物肿瘤生长的方法，所述方法包括口服给予治疗有效量包含权利要求96的紫衫烷和至少一种可药用载体的药物组合物。
全文摘要
具有C(10)位氨基甲酰氧基取代基,C(7)位羟基取代基和一些C(2),C(9),C(14)位和侧链取代基的紫衫烷。
文档编号A61K31/341GK1362959SQ01800317
公开日2002年8月7日 申请日期2001年2月2日 优先权日2000年2月2日
发明者R·A·霍尔顿, W·方 申请人:佛罗里达州立大学研究基金有限公司