用超临界流体萃取和反应的方法

专利名称：用超临界流体萃取和反应的方法
技术领域：
本发明涉及一种改善至高密度流体特别是超临界流体中传质速率的方法。更具体地，本发明涉及一种从物料中除去可溶性组合物的方法。本发明可用于除去生产残余物如胶囊脱模剂；从化学和药用容器和制剂中萃取想要的物质、剩余溶剂和污染物；和促使反应产物和副产物从催化剂孔中移至体相中从而保持催化剂的活性并改善反应速率。
相关技术萃取工序用于使溶质从固或液相移至气、液或超临界相。工业中广泛使用溶剂萃取。但本领域公知溶剂萃取存在许多缺点，包括与许多溶剂相伴的环境和健康问题、用溶剂本身处理的物料的残留污染、以及通常与传统萃取-蒸馏方案相伴的高成本。
用超临界流体(SCFs)而非有机溶剂的萃取方法的普及性不断增长。温度和压力同时高于其临界温度和压力的流体为超临界流体。十九世纪末(Hannay and Hogarth，Proc.Roy.Soc.，London A29，324(1879))首先注意到固体在SCFs中的意外的溶解度。非挥发性溶质在SCFs中的实际溶解度可能比在相同温度和压力下假定为理想气体状态所计算的高106倍。
最普遍存在的SCF-二氧化碳(CO2，TC＝304.1K，PC＝73.8巴)在环境条件下是气体。在超临界状态下，它基本上是在温和的温度下被压缩的高密度流体。它是相对无害的、便宜的且在大多数操作条件下不反应的。其它SCFs可能有较高的TC和PC，可能不是无害的。与液体相反，可容易地在较小的压力变化下或通过添加少量有机溶剂改变SCF的密度、溶解能力或选择性。CO2密度的变化(在35℃下用推导出的专用于CO2的状态方程式确定随压力的变化)并非随着压力的升高线性增加。邻近临界点操作时，例如在CO2的压缩系数较高的83巴下，很小的压力变化可产生很大的密度变化。在更高的压力下操作时，例如在CO2的压缩系数较低的700巴下，较大的压力变化可导致较小的密度变化。
由于其气体性质，SCF还具有扩散系数比液体高和界面张力比液体低的特性，能在无相变的情况下自由地穿透基体如催化剂中的孔。还可使SCF如CO2从萃取器中排出，不留残余物且不需干燥。
除CO2之外多种气体可在工业上常用的温度和压力下转化成SCFs，包括但不限于烃(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷、乙烯和丙烯)、卤代烃、和无机化合物(例如氨、二氧化碳、六氟化硫、氯化氢、硫化氢、氧化亚氮和二氧化硫)。SCFs已用于萃取多种化合物包括脂族和芳族烃、无机酸的有机酯、有机硅和有机金属化合物。
已发现SCFs在清除操作中有特别适当的位置。US5 267 455(入本文供参考)论述了许多参考文献，其中公开用SCFs除去各种物质如从金属中除去油和四氯化碳残余物至从衣服中除去污物。SCFs还已用作萃取剂从润滑油中脱除沥青、获得食用油、和从咖啡中脱除咖啡因(Zosel，US3 806 619)。
已报道SCFs适用于其它萃取应用包括使被吸附物再溶解(US4 061566)、形成多孔聚合物、从压缩形成的制品如片料中除去残余溶剂(US5 287632)、单体提纯和各种聚合物的分级。SCFs如CO2的可能缺点是它们一般对许多极性和高分子量化合物的溶解能力有限。因而常用于物料的提纯或选择萃取。
SCFs还用于结晶(参见例如US5 360 478和5 389 263)以及有机溶液中溶质的超微细化(参见例如US5 833 891)。还可通过使SCF迅速膨胀至所述溶质不再可溶的压力使溶质超微细化。
SCFs作为反应介质的用途包括用于反应产物在基质上的化学沉积(参见例如US4 970 093)、水中有机物的氧化(Modell，US4 338 199)、和催化剂活性的保持(US4 721 826和5 725 756)。例如，Tiltsher等(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.20892，1981)报道可通过升高压力或温度至沉积的结焦化合物再溶于超临界反应混合物的水平恢复多孔催化剂的活性。但用SCFs使催化剂再活化和钝化尚未在工业中广泛采用，可能是因为与交替的工业过程相比催化剂活性较低，或者因为催化剂活性不能在合理的高水平保持足够长时间。申请人猜测仍存在反应物、产物、和催化剂钝化材料的扩散限制，从而限制了这些技术的有效性。
Mark McHugh and Val Krukonis，Supercritical Fluid Extraction(Butterworth-Heinmann 1994)中论述了采用SCFs的许多应用。
虽然SCFs提供许多优于有机溶剂的优点，但一些研究者已注意到传统超临界萃取(SFE)方法的缺陷。与SCFs相伴的一个问题是在限定空间内溶质至主体超临界相的传质速率低。溶质萃取速率取决于溶质的溶解速率、溶解度、和向主体溶剂相的传质速率。虽然扩散系数比液体高，但SCFs仍表现出使萃取物从限定空间快速传递至主体超临界相的能力有限。在所述体相中的流体和所述限定空间中的流体之间缺少充分混合使传质基本上限于溶质的扩散速率。通常可通过体相和溶质相之间的充分混合如利用叶轮提高溶解和传质速率；但溶质处于几乎不发生混合的限定空间如微孔、间隙、几乎密封的容器或密封容器内时传质速率的提高程度受到限制。这些情况下，限定空间内的流体和体相中流体之间的相间传质通常是限速步骤。
制药、化学和其它工业的许多应用中存在与限定固体空间内流体或流体混合物与体相中流体或流体混合物之间混合慢有关的问题。这些问题可能很严重以致可能降低工艺效率、明显地增加操作费用、或需要对环境不利的替换过程克服这些限制。
制药领域中的特殊问题是药品物质和制剂中存在可溶性杂质。例如，在多孔基片制剂中常发现残余量的配制过程中所用有机溶剂和润滑剂。这些溶剂可因充满微通道和使活性药物难以接近胃肠液而妨碍溶解速率。
活性药物本身内也可发现可溶性杂质。类似地，已知要在剌穿胶囊时通过吸入法服用的用于储存药物粉末的硬凝胶胶囊通常导致药物粉末不均匀释放。近来发现此不均匀释放是因为制造胶囊的过程中沉积在胶囊内表面的润滑剂和/增塑剂组合物(所述润滑剂用于从其模塑芯杆中除去成型的胶囊壳-专用增塑剂有时用于改善胶囊的弹性)。已提出要打开通常以组合单元形式出售的胶囊，使之接触溶解所述润滑剂的溶剂以防止药物粘于胶囊内(参见US5 641 510)。但此技术可能存在许多缺点，包括萃取和干燥所述胶囊时需要将壳分成两半，可能残留有机溶剂污染，和用溶剂处理后需要使胶囊干燥。可从生产者提供的组装胶囊中除去模塑润滑剂的萃取方法比萃取之前需要使胶囊解体的方法更理想；但采用传统萃取方法时润滑剂从胶囊内通过胶囊帽与胶囊体之间的紧密空间至主体溶剂的传质受到限制。
在其它化学领域不能从限定的固体空间萃取想要的物质、残留溶剂或其它可溶性杂质也有很大问题。
在化学领域公知随着催化反应的进行发生催化活性损失。活性损失一般与以下有关(1)主要因带入反应系统的化合物使催化剂中毒导致催化剂的内或外表面上的活性部位数量减少；(2)催化活性表面的结构变化所致老化(例如因烧结、再结晶等)；(3)因带入反应系统或催化剂周围不希望的平行反应或副反应导致难挥发物质在催化剂外或内表面上沉积(所谓“焦化”)。用于使催化剂再活化的主要方法是焙烧和溶剂萃取。但这两种方法都有副作用；例如，焙烧导致催化剂因老化而失活，而溶剂萃取将外来物质引入反应系统中。酸催化剂的焦化特别成问题(通常因副反应导致焦化，主要涉及酸催化的烯烃聚合和环化产生较高分子量的多环化合物，这些化合物经历脱氢、芳构化和进一步聚合)。因而需要有效和连续地从催化剂孔中除去催化剂焦化物质的方法。
一种多学科的问题是有多孔表面、致密间隙或可溶胀的物体的小间隙内存在污染的问题。从小间隙中除去污染很难，因为小间隙本身使污染物免受外部清洗剂(如溶剂、真空等)作用。
US5 514 220(Wetmore等)教导使SCF的压力升至比SCF的初压高至少103bar的水平可多孔材料和邻接部件之间有紧密间隙的材料如陀螺仪、加速度计、热控开关、原子核阀密封、机电装置、聚合物容器、专用照相机镜头、激光光学部件和多孔陶瓷的清洗改善。Wetmore等用大压力脉冲使流体的最高和最低密度之间的相对差％Δρ＝[(ρhigh-ρlow)/ρhigh]Thigh*100在45％至72％的范围内。此范围是其它压力脉冲或变压过程中常用的。此流体压力和密度的大摆动设计用于在压力脉冲的每个周期内从固体材料中清除溶解的大部分溶质进入体相。因而完成涉及污染物的萃取过程一般很少需要此脉冲；但此很大的压降可能伴随着很大的温度降，特别是使用有较高焦耳-汤姆孙系数的流体如CO2时。与诸如可在较短的时间周期内实现周期性的相对较高的压力和密度降的涉及非超临界的低密度气体的传统变压吸附法(US3 594 983)等过程相反，在SCFs的情况下不容易达到此压力和密度降。由于SCFs的密度高得多，从萃取容器中清除大部分流体通常需要较长时间。此外，由于此类流体如CO2的焦耳-汤姆孙系数较高，严重的冷却和其它工艺问题将限制同时迅速降低压力和迅速将容器再加热至处理温度的能力。
用SCFs压力脉冲清洗的另一应用是在聚乙烯生产中，其中用快速的大压降剥去沉积在反应器传热表面上的聚乙烯(McHugh and Krukonis，1994，p.191)。类似地用较高的压力摆动使被吸附物再溶于SCFs(US5 599 381)，在地下沉积物中从裂缝中萃取矿物和烃(US4 163 580和4 059 308)。
共同待审的USSN 09/157 267(与WO99/18939同族)教导甚至在胶囊壳配对物彼此相连形成一个胶囊元件时也可用SCFs从凝胶胶囊内表面界定的腔内除去不想要的物质特别是胶囊模塑润滑剂。该专利申请中，描述了用于储存药物制剂(意指含有至少一种活性药物和可选的制药上可接受的载体或赋形剂)的胶囊的处理方法。胶囊可由多种材料包括凝胶、赛璐纶和改性纤维素、淀粉和改性淀粉和塑料制造。通过干粉吸入装置输送药物，剌穿胶囊时病人可吸入药物。SCF如CO2对脂类物质如用于胶囊脱模的润滑剂有特殊的亲合性，因而特别适合此应用。CO2还不改变胶囊有颜色、外观或物性。据公开胶囊中润滑剂量减少使胶囊中药物产品的滞留减少，吸入药量的再现性得到改善。
虽然压力/密度的大摆动改善萃取，但已发现此摆动带来工艺问题。较大的压力/密度摆动通常导致SCF和萃取容器急剧冷却。在容器较大特别是使用焦耳-汤姆孙系数较高的流体如CO2的情况下此冷却问题可能特别严重。冷却可能不利地影响吸热反应、导致容器内温度不均匀、和导致被萃取物质冷凝或不希望地沉淀。大压力脉冲可能还导致流体密度、溶解能力、温度和反应速率显著改变(可因冷却或SCF密度改变使反应速率降低)。反复地冷却和加热与反复的大压降组合可能导致压力容器疲劳。由于实现大的压力/密度摆动还需要较长时间，还可能发生催化剂失活。此外，采用大压降时，非持续地在溶解能力高的压力下发生萃取，从而使萃取效率下降。
例如，可用Perry手册[Perry and Green，Perry’s Chemical EngineeringHandbook，Sixth Ed.，p.3-109，1984]提供的焦耳-汤姆孙系数μ＝[δT/δP]H的公开数据评估CO2的绝热温度降，其中H为焓，T为温度，P为压力。发现在50℃下，从101bar至导致密度变化％Δρ＝[(ρhigh-ρlow)/ρhigh]Thigh*100为60％的水平的压降造成18.3℃的温度降。在此情况下，潜在的温度降较大，在开始压降之前不能迅速地使高压容器再加热至原温度。重复此压力摆动如在压力脉冲和变压法中最终可能导致容器温度降至低于临界点，形成液态CO2。
大高压容器的壁一般较厚，由不锈钢制成。由于不锈钢的热导率低，通常不在外部加热，一般在进入容器之前使流体预热至工艺温度。因而通常难以克服大的温度降，邻近出口或膨胀阀的大部分容器可能变得极冷。尤其可能影响对大的温度和/或压力摆动敏感的物质。已注意到大的压力/密度摆动导致对反复的温度、压力或流体密度的大变化敏感的物质损坏、退化或毁坏。即使所述物质对大的压力和/或温度摆动不敏感，也产生容器温度的不均匀区域，可能导致流体的溶解能力不均匀。因此，可能不使被处理物质中可溶性物质均匀地贫化，萃取效率将不均匀。包含在冷却区冻结的液体物质如水或其它极性物质的物质也将阻碍接近可溶性物质。
甚至在不存在温度降的情况下，大的密度变化也可能有副作用。例如，在40℃下，当CO2的密度从0.75g/ml至0.3g/ml(McHugh and Krukonis，p.369)降低60％时苯甲酸的溶解度从约0.45％降至0.009％。如此大的溶解度下降可能导致溶解的溶质沉淀。
由于作为清除焦化化合物手段的流体密度的大变化不能快速发生足以响应在副产物转变成不希望的不溶物之前从催化剂基体中迅速清除所述副产物的需要，不可能利用大的压力和密度摆动保持催化活性。此变化还导致反应速率和选择性发生不希望的很大的变率。
上述例子暗示原先用非SCF应用开发的压力摆动和压力脉冲法一般不适用于涉及流体如CO2(选择的SCF)的应用。涉及非SCFs的现有技术应用如变压吸附不用压力和密度变化较小的压力调制技术，因为那些应用要求较大的压力和密度变化。
因而，需要一种改善限定空间内的流体和体相中SCFs之间相间传质的方法，从而可在没有现有技术限制的情况下有效地萃取此限定空间内存在的污染物。优选此萃取这样进行SCF密度变化较小；容器几乎不冷却；无明显的反应速率变化；几乎没有萃取液、反应物或产物沉淀；敏感物质无明显的粉碎、毁坏或退化；进行萃取的压力容器的疲劳极小(如果有的话)。优选所述过程在接近所述SCF溶解能力和SCF中溶质浓度可达到最高的最高压力下连续操作。
发明概述本发明提供一种以原始的明智的方式用SCF溶剂使限定空间内的物质溶解并有效地转移至主流体相的方法。该方法用在较窄的流体密度范围内在较高水平和较低水平之间反复调制SCF压力/密度与适当的调制频率结合除去物质。本发明方法可在没有现有技术限制的情况下提高萃取速率并改善物质进入萃取流体的脱除速率。意外地发现本发明方法在从限定空间如以前通过传统方法不能萃取的密封瓶中萃取诸如溶剂或聚合物等物质时比传统SFE的效率高7倍多。更意外地发现该方法能萃取较大量的物质，因而不仅可用于涉及萃取污染物的应用如清洁应用，而且可用于萃取大量可溶性物质。这在SCFs用于从容器类物质如瓶、桶和注射器中萃取松散物质的新应用中得到证实，这些物质大部分不能在恒压下用SCFs萃取，以前也未提出用其它萃取技术如压力脉冲和变压法萃取。根据本发明，优选用较小的流体压力和密度调制萃取此物质。除用于增强催化反应之外此独特应用为扩展SCFs的用途开创了广阔的途径。
以前的研究者未预见较小幅度的压力调制在强化传质中的有效性，部分原因是较小但反复的流体密度变化可能对传质有明显影响是非显而易见的。现在我们的试验和模拟研究意外地证明调制在不遭受与现有技术相伴的许多限制的情况下从基体中除去可溶物中压力调制甚至可能比压力脉冲和压力摆动萃取更有效。此外，虽然尚未报道压力脉冲和压力摆动法在提高催化反应速率和连续保持催化剂活性中的任何用途，但本发明独特地适用于此应用。
不希望受任何理论限制，猜测本发明方法所带来的提高和改进是因为每次压力降低时萃取物离开基体的对流流动和每次压力升高时含有不溶物的SCF的对流流动得到改善。此反复的对流流动可导致限定基体中SCF内的混合和湍流，从而提高从基体中萃取所述物质的速率。高频调制还可能导致限定基体内的混合作用传播，从而也使萃取效率提高。因此相信通过影响进入和离开基体的对流流动而非仅依靠缓慢扩散流动作为溶质从基体中的SCF至主体SCF相传递手段可明显地影响溶解于限定基体内存在的SCF相中的化合物的萃取速率。
已确定与较小的流体密度变化相关联用较高频率的较小压力调制可发生相当大的对流流动，其中整个压力调制阶段几乎不影响流体和容器的物性。利用SCFs类似气体的压缩性和扩散性及类似液体的溶解能力，本发明提供一种方法，用较小的压力升高迫使主体SCF相进入限定空间并用较小的压力降低迫使限定空间内容物的一小部分进入所述体相。反复的压力调制使贫溶质的体相和富溶质的限定相的内容物反复地混合，从而提高萃取效率。
已发现利用较高频率的较小压力/密度调制使操作过程中灵活性更大，可在不遭受与大压力摆动相伴的许多问题的情况下产生高萃取效率。可通过控制较小压力/密度变化的幅度和频率实现高萃取效率。利用本发明可实现与大压力脉冲相同甚至更好的萃取效率。本发明可推广至涉及多孔催化剂的反应系统。用于反应系统时，可克服与催化剂焦化和反应速率不足相伴的各种问题。
流体密度的调制幅度决定流体溶解能力和物性、反应速率和绝对冷却效应的波动幅度。与现有技术相反，本发明中工艺流体的密度和物性在压力波动过程中不经历很大的变化。本发明中传质动力是较小的密度变化。与压力脉冲或加压清洗相反，流体密度变化始终保持较小，因而在压力调制的任何周期内从基体中除去的流体量较小。由于密度变化比现有技术小，可以较高的频率实现，始终接近溶解能力最高的最高密度。此控制和提高密度调制频率的能力导致在从不溶性基体中萃取可溶物时有可能比用变压和压力脉冲法更有效。
已确定使最高密度和最低密度之间的相对流体密度差不大于约5％的压力调制可能足以实现比基本上恒压的传统SFE有很大提高的萃取效率。取决于所述流体、溶质、被萃取基体、所考虑系统和工艺的特征，可采用高达30％的密度差。30％的相对密度差相当于在平均流体密度和溶解能力周围约±15％的流体密度波动。远低于现有技术中常用的相对差，因而对流体性质的影响小得多。例如，发现在50℃下，从101巴至导致相对密度差分别为5％和30％的水平的压降分别导致仅0.9℃和6.8℃的绝热温度降。而使用60％的密度变化时此温度降为18.3℃。因此，本发明也是在不导致大的温度降或摆动及其相伴缺点的情况下调制压力的方法。
本发明提供了在不严重影响流体性质的情况下控制调制频率、萃取时间以及萃取效率的灵活性。本发明在压力降低过程中不导致大的温度变化，因而不损害热敏物质。
本发明的一方面由一种从封闭或接近封闭的基体如硬质凝胶胶囊、小瓶、瓶、注射器和桶的内部除去物质的实施方法组成。在传统工艺条件下，从此类基体中萃取的效率通常受被萃取物通过所述基体的受限通道或孔的缓慢扩散限制。本发明的此方面中，以新的方式利用SCFs(一优选实施方案中CO2)增强被萃取物从基体内至主体超临界相的迁移。用无毒的SCFs如CO2代替有机溶剂的优点包括对环境有利。SCFs如CO2还在很宽的压力范围内具有高压缩性和扩散性，可在无相变的情况下容易渗透至小间隙和通道内。从CO2中回收被萃取物也可仅通过使之膨胀至低压气态和使被萃取物冷凝或沉淀完成。
本发明一实施方案中公开一种从基质中萃取物质的方法，包括以下步骤(a)使所述基质暴露于所述物质基本上可溶于其中而所述基质不溶于其中的SCF中；(b)在两或多个压力水平之间反复地调制所述SCF的压力，其中调制过程中最高和最低密度水平之间的相对差小于约30％。优选调制重复至少5次，更优选超过20次，更优选超过50次。更优选最高和最低密度之差小于约5％。
本发明另一实施方案中公开一种从诸如多孔材料、微管、小瓶、注射器、瓶和桶等基质中萃取物质的方法，包括以下步骤(a)使所述基质暴露于所述一或多种物质基本上可溶于其中而所述基质不溶于其中的SCF中；(b)在两或多个密度水平之间反复地调制所述SCF的密度，其中密度变化不大于30％。优选最高和最低密度水平之间的相对差小于约5％，调制重复至少5次、更优选超过20次、更优选超过50次。
本发明再另一实施方案中公开一种处理其中胶囊的内表面上有SCF可溶性物质的用于储存干粉药物制剂的硬质凝胶、纤维素或塑料胶囊的方法，包括以下步骤(a)使所述胶囊暴露于所述SCF可溶性物质基本上可溶于其中而所述胶囊不溶于其中的SCF中；(b)在两或多个压力水平之间反复地调制所述SCF的压力，其中最高和最低密度水平之差小于约30％。优选最高和最低密度水平之间的相对差小于约5％，调制重复至少5次、更优选超过20次、更优选超过50次。
本发明再另一实施方案涉及一种保持催化剂催化的反应的SCF可溶性副产物的转换产物可降低其活性的催化剂的活性的方法，包括以下步骤(a)使所述催化剂暴露于所述SCF可溶性产物和副产物基本上可溶于其中而所述催化剂及其载体不溶于其中的SCF中；(b)在两或多个压力水平之间反复地调制所述SCF的压力，其中最高和最低密度水平之间的相对差不大于约30％。优选最高和最低密度水平之间的相对差小于约5％。
附图简述

图1为传统超临界流体萃取装置的示意图；图2示出对于各种压力波动方式通过数学计算预测的胶囊中润滑剂含量随时间的变化；图3示出在159-186巴的压力范围内的压力调制试验中压力的瞬时变化。
发明详述本发明克服了与现有技术萃取和催化剂活性保持方法相伴的许多问题。本发明通过明智地选择压力调制幅度和压力变化速率控制萃取速率、反应速率等。萃取效率可比传统SFE高7倍。
已发现可用压力/密度调制幅度以及压力/密度变化速率控制转移至体相的流体量和进入基体相的主体SCF相的量。需要时可用在高和/或低压力/密度点的保持时间使可萃取物有充足的时间转移至和离开基体流体相。可通过选择适合于这些调制的幅度、频率和保持时间控制萃取或反应速率。
所述方法在压力升高阶段促使主体超临界反应相从催化剂孔中置换出所要反应产物。此作用有利于产生所要产物方向的反应，可改善反应选择性。因而，不论催化反应是否产生钝化物都可有利地使用该方法。
本发明一实施方案还可使物质移入和移出通常流体不能进入的基体，从而使SFE的应用和SCFs中的反应扩展至以前不能用SCF处理的应用。此实施方案的应用SCFs的应用更有吸引力，从而使其在各种应用如从胶囊、小瓶、注射器、封闭容器等中萃取可溶物中的潜在用途增加。
本发明所公开的方法可在接近临界和超临界条件下进行，其中温度在约0.8至约2TC(其中TC是所述流体的临界温度(K))的范围内，所述压力在约0.5至约30PC(其中PC为所述流体的临界压力)的范围内。优选在约1.0至约1.1TC的温度范围和约1至约10PC范围内的压力下进行萃取。在用CO2萃取的情况下，优选约31至80℃和74至700bar的条件。所述方法可等温地或不等温地实施。典型地，所述低压力水平应不使所述SCF的密度比在所述高压力水平下所述流体的密度低多于约30％。更优选所述高密度水平和低密度水平之间的相对差不大于5％。
所述方法中采用的压力/密度调制数量一般取决于具体应用。最少需要两次压力/密度调制。压力/密度的控制方法可以是手动或自动的。优选开关自动的压力控制。压力分布图可类似正弦曲线形波、方形波或其它分布图形。运行过程中压力/密度调制的幅度和频率可不恒定。所述方法的任何周期内加压和减压频率也取决于应用。整个过程中在高和低压力/密度的保持时间可改变。
任何适用的SCF都可用于所述方法，包括但不限于氧化亚氮、六氟化硫、三氟甲烷、四氟甲烷、乙烷、乙烯、丙烷、丙醇、异丙醇、丙烯、丁烷、丁醇、异丁烷、异丁烯、己烷、环己烷、苯、甲苯、邻二甲苯、氨、水、及其混合物。优选的SCF是CO2。“超临界流体”(SCF)意指高于其临界温度和临界压力的物质或物质的混合物。术语“超临界流体”在本文中还用于意指在接近临界或超临界条件下使用的流体。
SCF反应混合物的可选组成取决于具体的反应物、产物和中间体。有机溶剂改性剂也可加入任何SCFs中以改变其溶剂性质，包括但不限于乙醇、甲醇、丙酮、丙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲亚砜、及其混合物。优选使用较低浓度(0-20％)的有机改性剂。类似地，轻气体如N2、O2、He、空气、H2、CH4及其混合物也可以不同比例加入SCF中以改变其萃取或迁移性。确定这些参数的方法为本领域普通技术人员已知。
本发明在制药以及一般化学工业有广泛的潜在应用。
在制药和化学工业，本发明可用于许多应用，包括以下萃取(1)从硬质凝胶胶囊中萃取胶囊模塑润滑剂(例如已证明所述方法减少药物滞留量和药物滞留量的再现性)以及从封闭的硬壳胶囊中萃取其它物质(包括溶剂或其它可溶物)；(2)从敞开、封闭或接近封闭的药瓶中萃取物质(例如通过相对受限的通道与其环境相通的容器。可从装有溶解药物的小瓶中萃取溶剂留下药粉--这在微量药物不能以其固态可再现地计量至小瓶中的情况下特别有吸引力)。对于因其在配方中的量少不能有效地配制成片剂或其它剂型的高效力药物而言采用本发明所公开的方法也特别有吸引力。少量的药物可以溶液形式计量至容器中，然后用所公开的方法萃取所述溶剂留下实际上纯固体或液体药物残余。
(3)从多孔基体中萃取可溶物如有机物(例如所述脱除可留下细分散在多孔基体中的低生物利用性药物，因而提高其溶解速率)；
(4)从天然和合成产品中萃取药物或化学物质，按传统SFE通常不能用SCFs有效地萃取这些物质；(5)从敞开、封闭或接近封闭的桶、瓶、注射器和其它容器中萃取物质(可从此类容器中萃取的物质可包括污染物、溶剂和其它有害物质如放射性物质和污泥物质)。本发明在萃取大量物质方面是有效的，因而也可用于不仅涉及污染物萃取的应用如清洁应用而且可用于大量可溶物的萃取。这在SCFs用于从容器类物质如瓶、桶和注射器中萃取松散物质的新应用中得到证实，这些物质大部分不能在恒压下用SCFs萃取，以前也未提出用其它萃取技术如压力脉冲和变压法萃取。根据本发明，优选用较小的流体压力和密度调制萃取此物质。可用于从容器的内表面萃取溶剂在所述内表面上留下所要涂层或残余物。通过使物质混入所述SCF中，该方法同样可用于将一些想要的物质加入容器的内容物中。如果所述容器没有所述SCF可与容器的内容物相通的流动通道，和如果要求所述容器暴露于SCF时不破碎，可在容器中钻一或多个小孔在不损坏容器的情况下使SCF可接近所述内容物。本发明的此方面对于从大容器中萃取特别有吸引力；和(6)从管状材料特别是微管型材料中萃取可溶物。所有这些都将对产品的质量和经济性有显著的积极影响。
本发明所公开的方法还可用于萃取便于包装或内容物生产中的其它操作所用的但本身不是终产品中所要的物质。
本发明一特别有用的应用是减轻催化剂结焦。通过周期性地频繁地使催化剂孔(包括通常对催化剂活性有很大贡献的纳米级小孔)的内容物的一小部分从催化剂流体相移至主流体相，可使催化剂中结焦前体的浓度保持在足以防止催化剂钝化的低水平。或者，本发明所公开的方法可用于在升压过程中迫使一或多种反应物进入催化剂孔中，从而改善反应速率。该实施方案可用于例如使用液态酸催化剂如硫酸和氢氟酸的烷基化工序(固体催化剂与该方法结合使用提供保持催化活性恒定的手段从而避免使用污染的酸催化剂)。
现参见附图，图1示出一种传统的SFE装置，总体由16表示。装置16可描述为包括三个主要部分进料部分17、萃取部分18、和萃取物回收和流量测量部分19。在典型操作中，将已知量的待萃取物料11加载至萃取容器9中。然后将萃取容器9放入恒温烘箱10中。然后将来自CO2钢瓶1的液态CO2通过虹吸管2从CO2钢瓶1以恒定的速率泵出通过泵3(优选为配有冷却头的风动泵或计量泵)和截止阀4。流出物截止阀12最初保持关闭直至萃取容器9内压力达到要求的萃取压力。可通过泵6和阀7由添加剂容器5向进入萃取容器9的气体中加入添加剂。达到要求的压力时，打开流出物截止阀12，建立通过被加热的计量阀13和流量计或累加器15的流动。然后保持压力恒定在该压力水平或使之以相对恒定频率的压力调制不断地在两个压力水平之间振荡。
应用本发明中，可在保持流出的CO2流量接近恒定的情况下仅改变所述泵的入口空气压力调制压力/密度。压力调制可用其它方式进行，包括(1)在保持流出物流量相对恒定的情况下反复地降低泵送流量至压力达到所述低水平然后提高泵送流量实现压力升高；和(2)反复地关闭阀12使压力升高然后打开阀12使流出物流量高于泵送流量。
通过计量阀13膨胀后，CO2在接近大气压下排出。萃取物可回收在容器14中，例如利用由浸于冰或干冰中的小瓶组成的冷阱。所述萃取周期结束时，典型地使压力缓慢地降至常压水平。然后称量容器中残余物的重量，适当时用于分析。如本领域普通技术人员所知，所述试验步骤可改变，包括降压之前可使压力保持恒定一段时间，即用保持时间段。CO2可泄放至高于常压水平的压力，并可循环至所述工艺。
SFE装置可购自许多公司包括ISCO，Inc.(Lincoin，NE)和AppliedSeparations(Allentown，PA)。
参见图2，示出基于传质模型产生的描述放在超临界CO2中的传统组装凝胶胶囊中润滑剂浓度的预测变化图。研究5种情况，其中25近恒压过程，其中在172.4bar周围发生缓慢的小压力变化(传统SFE)；24近恒压过程，其中以4秒的周期在172.0-172.7bar范围内发生0.7bar的波动(近恒压，高频率)；23以4秒的周期在165-179bar的范围内发生14bar的波动(小压力调制，高频率)；21以40秒的周期在165-179bar的范围内发生14bar的波动(小压力调制，低频率)；和22以15分钟的周期在172至75bar的范围内发生97bar的压力摆动或脉冲。所述大的压力摆动或脉冲周期导致在任何时间周期内和可能在使所述容器再加热至萃取温度所需时间内从容器中清除大量流体。
如图2所示，所有情况下所述胶囊的CO2相中润滑剂浓度的预测变化最初都随时间增加，据推测是因为从胶囊表面萃取的润滑剂比从胶囊中排出的速率高。所有情况下，约45分钟后胶囊表面的可溶性润滑剂部分全部减少。图3说明该模型预计压力调制幅度以及调制频率都很重要。在从胶囊中除去润滑剂中效率最低的方法是所述传统方法(25-近恒压)，而所试验的最有效方法是23，其中采用14bar的压力调制(对应于高水平和低水平之间的相对密度差为1.6％)和4秒的短调制周期(较小压力变化，高频率)。还可看到有97bar的压力摆动(对应于66％的相对密度差)和15分钟周期的变压法比传统方法25更有效。0.7bar的最小压力变化(对应于约0.1％的相对密度变化)与短波动周期(4秒)组合可产生明显高于传统方法25的萃取效率。在23的条件下，计算出胶囊CO2相中润滑剂的最大浓度仅为12ppm，计算出50分钟后完全清除所述胶囊的可萃取润滑剂。相比22为105分钟，21为225分钟，24为285分钟，25为约800分钟。因而，较小的压力波动(14bar)从而较小的密度波动获得比较大压降更高的萃取效率，而没有大压降的不利影响。
为验证所述传质模型和本发明所公开的方法，进行几个试验。
实施例1.压力调制中压力的瞬时变化图3示出在159-186bar范围内压力调制中瞬时压力变化的一个典型实例，其中在高压端或低压端未采用保持时间。CO2密度在0.827-0.8553g/ml的范围内。此例中，在1小时内进行77周期的压力调制，平均调制周期为47秒。
实施例2.从凝胶胶囊中超临界流体萃取润滑剂低压调制对恒压在恒压下或用所述压力调制法从凝胶胶囊中萃取润滑剂。将胶囊放在100ml的烧杯中，然后插入1L高压容器中。使二氧化碳从容器底部流向容器顶部。每次试验中使用六个胶囊。在35℃的温度下在172bar的恒压下或在162-183bar的范围内调制所述压力的情况下用SCF处理未填充的组装胶囊。在约5标准立升/分钟(SLM)的CO2流量下花费2小时的动态萃取时间。取决于压力高于或低于172bar，离开容器的流出物流量分别稍高于或稍低于5SLM。未采用保持时间。然后使胶囊充满含一水合溴化药薯(异丙阿托品)和一水合α-乳糖混合物的粉末。将胶囊中的粉末轻微摇动以模仿所述胶囊从生产至送达病人所经历的翻滚。此摇动使粉末与胶囊的内表面接触。
模拟的吸入周期后测量每批胶囊中药物的平均滞留量。表1示出结果。
表1.从组装的硬质凝胶胶囊中超临界流体萃取脱模润滑剂
*所用压力下超临界流体密度的波动量％Δρ＝[(ρhigh-ρlow)/ρhigh]*100＝[(ρ183-ρ162)/ρ183]*100表1的结果表明用低压调制技术SFE处理的胶囊比未萃取的胶囊或在恒压下SFE处理的胶囊保留的一水合溴化药薯(异邴可托品)少。还发现对于通过所述压力调制法萃取的胶囊而言药物滞留量的标准偏差较低。因而，在从胶囊中萃取润滑剂方面所述压力/密度调制法比恒压法更有效。
实施例3.从硬质凝胶胶囊中萃取高滞留能力的物质低压调制对恒压此研究中，使用已在模拟吸入循环中显示出保留大量药物的一组胶囊。这些胶囊的内壁上除模塑润滑剂之外还含有高滞留能力的增塑剂物质，表现出很不定的滞留量。在其组装状态(即有与胶囊体配对的胶囊帽)萃取胶囊。
先将已知量的胶囊倒入一30ml容器中。然后所述胶囊在552bar的恒压或对在483-621bar范围内调制压力(对应于％Δρ＝[(ρ621-ρ483)/ρ621]*100＝5.1％)的情况下用约5SLM的CO2流量在65℃下萃取2小时，其中Δρ为最高密度和最低密度之间的相对差。压力调制周期为约45秒。使CO2流过容器底部，直接与胶囊接触。
使萃取和未处理的胶囊充满约5mg前面所述溴化药薯-乳糖药粉。然后使胶囊帽与所述填充胶囊体配合。轻微摇动胶囊后，打开胶囊，分别在右手和左手的两指之间开口向下拿着胶囊帽和胶囊体排出其内容物，用手掌上侧使劲敲打容器边4次以排出药物混合物。然后测量敲打后粉末的质量。与敲打前的质量对比提供保留的粉末质量。已表明此试验良好地指示出模拟吸入循环中胶囊将表现出的滞留量。
每次试验中使用5个胶囊。表2示出此研究的结果。未处理的胶囊保留31.3％的药粉。在恒压下SFE处理的胶囊保留29.7％的药粉。用压力调制技术SEF处理的胶囊保留12.4％的药粉。这证明在恒压下萃取不能从胶囊内侧除去为药粉滞留量负责的大量物质，表明可萃取物从胶囊内至胶囊外主体CO2相的传质限制。这些结果还证明压力调制技术克服此限制，在从胶囊中除去此物质方面比传统的恒压法有效得多。更重要地，用所述压力调制技术萃取的胶囊与未处理的胶囊或在恒压下萃取的胶囊相比，胶囊与胶囊之间滞留量的标准偏差小得多。所述压力调制法使所有胶囊都达到类似的低滞留量状态。
表2.未处理胶囊、通过传统SFE法SFE处理的胶囊和通过压力调制SFE处理的胶囊中药粉滞留量
实施例4.从组装的硬质凝胶胶囊中萃取大量可溶物的传统对小压力调制超临界流体萃取为进一步说明从胶囊中萃取润滑剂的实际情况，将润滑剂材料加入硬质凝胶胶囊中，然后使胶囊体与胶囊帽配合。此润滑剂部分地溶于CO2(可萃取部分占润滑剂质量的73.3％)。然后将所述预先封闭的胶囊插入1.62”长、1/4”I.D.、1.3ml的玻璃瓶中。然后将所述敞开的瓶装入32ml高压容器中，从容器的底部向上泵送CO2。
在T＝35℃和约5SLM的CO2流量下将所述胶囊在172bar的恒压或在165-179bar范围内调制压力的情况下萃取2小时。由萃取前后胶囊之间的质量差计算萃取效率。表3显示14bar的小压力调制(相当于％Δρ＝1.6％的密度调制)足以获得比传统SFE高得多的萃取效率。
表3.从预先封闭的硬质凝胶胶囊中超临界流体萃取大量润滑剂-传统对小压力调制
对于相同的CO2量，小压力调制技术可萃取比传统SFE多4倍的润滑剂。传统SFE萃取的润滑剂量少表明强扩散限制。所述压力/密度调制技术萃取的量高得多表明扩散限制被克服。
实施例5.加帽玻璃瓶中润滑剂的超临界流体萃取该实施例用于证明本发明可用于从限定空间如小瓶、瓶、罐、烧瓶、筒、注射器、针、盒、管、桶、袋、阀和通向基质的较大容积的入口受限的其它基质中萃取物质，压力调制能提高萃取效率。
将已知量的润滑剂倒入1.62英寸长、1/4英寸I.D.、1.3ml的加盖玻璃瓶中。在塑料盖的中心剌入500μm的针为CO2在不破坏小瓶的情况下渗入小瓶中提供受限通道。注意取决于小瓶和盖的类型，甚至在不存在小孔的情况下，CO2也可在不破坏小瓶的情况下渗入瓶内。在172bar的恒压下或在154-190bar范围内用压力调制法萃取润滑剂。温度为35℃，CO2流量为约5SLM。表4A示出从所述瓶中萃取0.3g润滑剂的结果。
表4A.从加盖的瓶中超临界流体萃取润滑剂-传统对小压力调制
从表4A中可见，整个动态萃取周期内保持压力恒定的试验1中萃取的润滑剂很少。在36bar(154-190bar)内调制压力(相应于最高密度和最低密度之间的相对密度差为4.3％)的试验2中萃取近17％。因此观察到小密度变化足以显著地提高萃取效率，证明小密度变化与相对较高的调制频率结合足以克服瓶中CO2相与主体CO2相之间的混合阻力。
试验2中，测试76秒的压力调制周期，包括在低和高压下1-2分钟的保持时间。此试验与压力调制周期为13秒没有在低和高压下的保持时间的试验3对比。可见通过取消所述保持时间增加压力调制频率产生稍高的萃取效率(20％)。
为确定瓶中润滑剂试样的尺寸是否影响萃取，在另一试验中，将0.3g润滑剂分配在4个小瓶中，分别装有0.12、0.06、0.06和0.06g，用本发明小压力/密度调制法萃取。在157-187bar的范围内调制压力。表4B示出此试验的结果。
表4B.从加盖的瓶中超临界流体萃取润滑剂-传统对小压力调制
*所用压力下超临界流体密度的波动量。
表4B表明如果有充足的时间几乎可除去所有可萃取润滑剂。萃取前装有0.06g润滑剂的3个瓶中的润滑剂残余包含萃取后的干残余物，表明所述润滑剂的可溶部分几乎完全从这些瓶中萃取出。萃取前装有0.12g润滑剂的瓶4中萃取后的残余物仍是粘的，表明完成所述萃取需要更多时间。四个瓶的总萃取率为91.3％。
实施例6.从加盖玻璃瓶中除去溶剂(乙醇)的SFE该实施例也用于证明本发明可用于从限定空间如小瓶、瓶、罐、烧瓶、筒、注射器、针、盒、管、桶、袋、阀和通向基质的较大容积的入口受限的其它基质中萃取物质，压力调制能提高萃取效率。
将已知量的乙醇倒入1.3ml的加盖瓶中。在塑料盖的中心剌入500μm的针。然后将该瓶插入一30ml不锈钢容器中。在172bar的恒压或在P＝186-159bar范围内调制压力(对应于％Δρ＝[(ρ186-ρ159)/ρ159]*100＝3.3％)的情况下用约2.25SLM的CO2流量在35℃下萃取所述溶剂1小时。表5给出萃取结果。结果表明所述压力调制法在萃取所述溶剂中比传统SFE的效率高约5倍。
表5.从加盖瓶中除去乙醇的SFE
实施例7.从加盖瓶内的水基体中除去乙醇的SFE该实施例用于证明本发明可用于从多孔材料如吸附剂粉末和催化剂中萃取可溶物。此研究中，不溶于CO2的粉末基体中萃取乙醇。将水基质(hydromatrix)也称为硅藻土装入1.3ml的瓶中。然后向所述水基体中加入乙醇。所述水基体吸收大部分乙醇。然后将所述混合物加载至加盖的1.3ml瓶中。用500μm的针剌穿所述盖。然后将该瓶插入一30ml不锈钢容器中。用约2.25SLM的CO2流量在35℃下在103bar的恒压下萃取所述溶剂1小时或在P＝90-117bar范围内调制压力(对应于％Δρ＝[(ρ117-ρ90)/ρ117]*100＝12.9％)的情况下萃取45分钟。
表6给出萃取结果。尽管萃取时间较短，所述压力调制法在萃取所述溶剂中仍比传统SFE法的效率高约5倍。
表6.从加盖瓶内的水基体中除去乙醇的SFE
实施例8.从加盖瓶中除去聚合物的SFE该实施例用于证明本发明可用于从限定空间萃取聚合物。将少量平均分子量为200的聚乙烯醇(PEG)移至1ml加盖瓶中。用500μm的针剌穿所述盖。聚合物的液位比瓶底高约1/4”。然后在165bar的恒压或在159-172bar范围内用压力调制技术(对应于％Δρ＝[(ρ172-ρ159)/ρ172]*100＝1.8％)萃取所述聚合物。两试验中温度和萃取时间分别为35℃和58分钟。
表7示出此研究的结果。尽管压力和密度调制小，但所述调制技术在从加盖瓶中除PEG200中的效率仍明显高于传统SFE。萃取效率比传统SFE高近7倍。看来迅速调制压力的能力使得萃取效率比传统SFE高很多。
表7.从加盖瓶中除去PEG200的SFE
实施例9.大温度降对胶囊完整性的影响将装在7个棉袋中的约100 000个硬质凝胶胶囊相继加载至一个8升的筒形不锈钢容器中。目的是要通过在172-103bar范围内调制压力用超临界CO2萃取所述胶囊。预热的CO2通过容器顶部泵入容器中。通过周期性地从容器底部排除CO2导致压力降低。压降后不能适当地控制压力和不能有效地再加热所述容器导致压力降至103bar以下，容器底部(接近膨胀阀)温度降至接近冻结范围。容器底部(接近实现CO2膨胀的阀的位置)的大部分胶囊粉碎或损坏。放在下面三袋中的胶囊近61％损坏。上面四袋中的胶囊仅17％损坏。因此可见不能控制容器一位置的温度导致所述热敏胶囊重大损坏。
虽然已结合优选实施方案描述了本发明，但在不背离所附权利要求书所限定的本发明的精神或范围的情况下可对本发明做多种改变和/或修改对于本领域技术人员来说是显而易见的。
权利要求
1.一种从基质中萃取物质的方法，包括以下步骤(a)使所述基质暴露于所述物质基本上可溶于其中而所述基质不溶于其中的超临界流体中；和(b)在两或多个压力水平之间反复地调制所述超临界流体的压力，以致所述超临界流体在所述压力水平下的最高和最低密度水平之间的相对差不大于约30％。
2.权利要求1的方法，其中所述方法在接近临界或超临界条件下进行。
3.权利要求1的方法，其中所述方法在所述流体的绝对临界温度的约0.8至约2倍范围内的温度下进行。
4.权利要求1的方法，其中所述两或多个压力水平的最高压力水平在所述超临界流体的临界压力的约0.5至约30倍的范围内。
5.权利要求1的方法，其中所述两或多个压力水平的最高压力水平在所述超临界流体的临界压力的约1至约10倍的范围内。
6.权利要求1的方法，其中所述方法在所述流体的绝对临界温度的约1至约1.1倍范围内的温度下进行。
7.权利要求1的方法，其中所述超临界流体保持在这样的条件下以致在所述两或多个压力水平的最高压力水平与最低压力水平下获得的密度水平之间的相对差不大于约5％。
8.权利要求1的方法，其中所述压力调制重复多次。
9.权利要求1的方法，其中所述压力调制重复至少5次。
10.权利要求1的方法，其中所述压力调制重复至少20次。
11.权利要求1的方法，其中所述压力调制重复至少50次。
12.权利要求1的方法，其中重复所述压力调制直至多于50％的所述物质从所述基质中除去。
13.权利要求1的方法，其中重复所述压力调制直至多于75％的所述物质从所述基质中除去。
14.权利要求1的方法，其中所述超临界流体是或包括二氧化碳。
15.权利要求1的方法，其中所述基质对大的压力、温度或密度变化敏感。
16.一种从基质内存在的一或多个腔中萃取可溶于超临界流体的物质的方法，包括以下步骤(a)使所述基质暴露于所述物质基本上可溶于其中而所述基质不溶于其中的超临界流体中；和(b)在两或多个压力水平之间反复地调制所述超临界流体的压力。
17.权利要求16的方法，其中所述基质限定选自小瓶、瓶、罐、烧瓶、筒、胶囊、注射器、针、盒、管、桶、或袋的容器。
18.权利要求16的方法，其中所述基质限定选自粉末、吸附剂和吸收剂的多孔结构。
19.权利要求16的方法，其中所述基质内的一或多个腔是封闭或接近封闭的。
20.权利要求16的方法，其中在所述两或多个压力水平下所述超临界流体的最高和最低密度水平之间的相对差不大于30％。
21.权利要求16的方法，其中在所述两或多个压力水平下所述超临界流体的最高和最低密度水平之间的相对差不大于5％。
22.权利要求16的方法，其中所述超临界流体包含二氧化碳。
23.权利要求16的方法，其中所述方法在所述流体的绝对临界温度的约0.8至约2倍范围内的温度下进行。
24.权利要求16的方法，其中所述两或多个压力水平的最高压力水平在所述超临界流体的临界压力的约0.5至约30倍的范围内。
25.权利要求16的方法，其中所述两或多个压力水平的最高压力水平在所述超临界流体的临界压力的约1至约10倍的范围内。
26.权利要求16的方法，其中所述超临界流体保持在这样的条件下以致在所述两或多个压力水平的最高压力水平与最低压力水平下获得的密度水平之间的相对差不大于约5％。
27.一种用于储存干粉制剂的凝胶、纤维素、改性纤维素、淀粉、改性淀粉、或塑料胶囊的处理方法，其中所述胶囊的内表面上有超临界流体可萃取的物质，所述方法包括以下步骤(a)使所述胶囊暴露于所述超临界流体可萃取物质基本上可溶于其中而所述胶囊不溶于其中的超临界流体中；和(b)在两或多个压力水平之间反复地调制所述超临界流体的压力，以致最高和最低密度水平之间的相对差不大于约30％。
28.权利要求27的方法，其中所述超临界流体可萃取物质是胶囊模塑润滑剂。
29.权利要求27的方法，其中所述超临界流体可萃取物质是胶囊增塑物质。
30.权利要求27的方法，其中所述胶囊包括胶囊体和胶囊帽，所述胶囊帽的尺寸使之与所述胶囊体密配合以致所述胶囊帽装配在所述胶囊体上时，所述胶囊帽和胶囊体的表面限定一个封闭的空间。
31.权利要求30的方法，其中所述胶囊以装配状态暴露于所述超临界流体中。
32.权利要求30的方法，其中所述胶囊的封闭空间包含药物或营养物质。
33.权利要求32的方法，其中所述药物包括溴化药薯。
34.权利要求30的方法，其中所述胶囊拆卸状态暴露于所述超临界流体中。
35.通过权利要求27所述方法处理的胶囊。
36.一种提高催化反应速率或保持催化剂活性的方法，其中所述催化剂催化的反应的副产物可降低所述催化剂的催化活性，所述方法包括以下步骤(a)使所述催化剂暴露于所述副产物基本上可在其中萃取而所述催化剂不能在其中萃取的超临界流体中；和(b)在两或多个压力水平之间反复地调制所述超临界流体的压力，以致在所述压力水平下所述超临界流体的最高和最低密度水平之间的相对差不大于约30％。
37.权利要求36的方法，其中所述方法在接近或超临界条件下进行。
38.权利要求36的方法，其中所述方法在所述流体的绝对临界温度的约0.8至约2倍范围内的温度下进行。
39.权利要求36的方法，其中所述两或多个压力水平的最高压力水平在所述超临界流体的临界压力的约0.5至约30倍的范围内。
40.权利要求36的方法，其中所述两或多个压力水平的最高压力水平在所述超临界流体的临界压力的约1至约10倍的范围内。
41.权利要求36的方法，其中所述方法在所述流体的绝对临界温度的约1至约1.1倍范围内的温度下进行。
42.权利要求36的方法，其中所述超临界流体保持在这样的条件下以致在所述两或多个压力水平的最高压力水平与最低压力水平下获得的密度水平之间的相对差不大于约5％。
43.权利要求36的方法，其中所述压力调制重复至少5次。
全文摘要
从基质如容器、胶囊和多孔粉末内的限定空间中除去可溶物的方法包括用超临界流体萃取，优选在相对较窄的流体压力和密度范围内在高水平和低水平之间调制所述超临界流体的压力。所述方法可提高萃取效率、催化反应速率和保持催化剂活性的能力。
文档编号A61M15/00GK1411388SQ01806011
公开日2003年4月16日 申请日期2001年1月25日 优先权日2000年3月3日
发明者斯蒂芬·T·霍霍塔, 赛德·赛姆 申请人:贝林格尔·英格海姆药物公司