专利名称：丙戊酸和2－丙基戊烯酸酰胺的衍生物在治疗双极情感障碍症中躁狂病中的用途的制作方法
技术领域：
本发明是一个部分继续申请并且要求于2000年7月21提交的美国临时申请No.60/220,102的优先权，其内容在此引入作为参考。
在该申请中，各种参考文献被简略地引用在括号内。对这些参考文献的全部引用可以在本说明书的末尾、紧接着权利要求之前找到。这些文献全部在此作为参考引入，以更全面的描述本发明相关领域的发展状态。
抗镇静作用是单极抑郁症的标准疗法，但是对躁狂病却没有效果。在传统上，使用锂(Li+)来治疗双极抑郁症中的躁狂病，近来，抗癫痫药物(AED)丙戊酸盐已经被证明是有效的(Bowden等.；Calabrese，J.R.等.)。其它AEDs如氨甲酰氮卓，同样被认为对躁狂病是有效的。尽管苯巴比妥是一种有效的AED，但是它作为治疗躁狂病(Belmaker，R.H.和Y.Yaroslavsky)，或者情感障碍的药物却没有效果。如今，许多躁狂病患者无法被当前的治疗方法所控制(Calabresse，J.R.等)。因此，存在着对新治疗方法的需求。
为了在这个领域发现新药，使用了与狂躁状态相关的啮齿动物模型。通常使用的一种模型是安非他明诱导的过兴奋模型(Lyon，M.)。该模型集中在作为平行于躁狂病患者的过兴奋，对动物进行诱导以使其活性水平增加(过兴奋)。通过使用药物进行预处理，啮齿动物中诱导出的过兴奋的逆转现象显示出该药物在人躁狂病治疗中的可能功效。在未治疗的动物中，与Li+(躁狂病的标准药物)最一致的发现是后腿站立的减少(Johnson，F.N.)。在动物模型中，后腿站立遵循在动物中观察到的垂直活性。
Bialer等描述了用于有效治疗癫痫和其它神经障碍的一系列丙戊酸酰胺和2-丙基戊烯酸的衍生物(美国专利No.5,585,358)。
本发明提供了在受试者中治疗双极情感障碍症中躁狂病的方法。本发明包括给予一种具有下列结构之一的、治疗学上有效量的丙戊酸酰胺和2-丙基戊烯酸酰胺的衍生物， 或者 其中的R1，R2，和R3是独立地相同或者不同的，而且是氢，C1-C6的烷基，芳烷基，或者芳基，n是一个大于或者等于0并且小于或者等于3的整数，或者含有丙戊酸或2-丙基戊烯酸部分的化合物，以及含有这些衍生物或者化合物的药物组合物。发明详述本发明公开了在受试者中治疗双极情感障碍症的方法，其包括给予受试者一种具有下列结构之一的、治疗学上有效量的丙戊酸酰胺或2-丙基戊烯酸酰胺的衍生物， 或者 其中的R1，R2，和R3是独立地相同或者不同的，而且是氢，C1-C6的烷基，芳烷基，或者芳基，n是一个大于或者等于0并且小于或者等于3的整数，从而来治疗双极情感障碍症。
衍生物可以具有下列结构 此方法中使用的衍生物可以是带有药用载体的药物组合物形式。该衍生物还可以是药用盐的形式。
双极情感障碍症可以是躁狂病。
受试者可以是人。
在一个实施方案中，本发明提供了上面所示的化学式I的衍生物，其中的C1-C6烷基是直链烷基。在另一个实施方案中，本发明提供了上面所示的化学式I的衍生物，其中的C1-C6烷基是支链烷基。在另一个实施方案中，本发明提供了上面所示的化学式I的衍生物，其中的芳烷基是苯甲基，烷基苯甲基，羟基苯甲基，烷氧羰基苯甲基，芳氧基羰基苯甲基，羧基苯甲基，硝基苯甲基，氰基苯甲基，或者卤代苯甲基基团。在另一个实施方案中，本发明提供了上面所示的化学式I的衍生物，其中的芳基是苯基，萘基，蒽基，吡啶基，吲哚基，呋喃基，烷基苯基，羟基苯基，烷氧羰基苯基，芳氧基羰基苯基，硝基苯基，氰基苯基，卤代苯基基团，巯基苯基，或者氨基苯基基团。
在一个实施方案中，本发明提供了上面所示的化学式II的衍生物，其中的C1-C6烷基是直链烷基。在另一个实施方案中，本发明提供了上面所示的化学式II的衍生物，其中的C1-C6烷基是支链烷基。在另一个实施方案中，本发明提供了上面所示的化学式II的衍生物，其中的芳烷基是苯甲基，烷基苯甲基，羟基苯甲基，烷氧羰基苯甲基，芳氧基羰基苯甲基，羧基苯甲基，硝基苯甲基，氰基苯甲基，或者卤代苯甲基基团。在另一个实施方案中，本发明提供了上面所示的化学式II的衍生物，其中的芳基是苯基，萘基，蒽基，吡啶基，吲哚基，呋喃基，烷基苯基，羟基苯基，烷氧羰基苯基，芳氧基羰基苯基，硝基苯基，氰基苯基，卤代苯基基团，巯基苯基，或者氨基苯基基团。
一些本发明中使用的衍生物具有手性中心。在本发明的另一个实施方案中，这些衍生物可以含有基本上纯的D或者L对映体或者外消旋混合物。应该理解通式II的衍生物可以是E-(反式)或者Z-(顺式)几何构型，或者其混合物。
在本发明的实践中，结合到药物组合物中的衍生物的量可以广泛地变化。在精确定量时所要考虑的因素，对于本领域的技术人员来说是熟知的。这些因素的实例包括但不限于，被治疗的受试者，特定的药物载体，所使用的给药途径，和将要被给予的组合物的给予频率。
在一个实施方案中，治疗双极情感障碍症中躁狂病的丙戊酸酰胺和2-丙基戊烯酸酰胺的有效量包含大约10-大约1,000mg的量。此有效量也可以是大约10mg-大约500mg的量。另外，此有效量可以含有大约50mg-大约500的量。此有效量还可以包含大约100mg-大约250mg的量。同样，此有效量可以包含大约150mg-大约200mg的量。
在一个优选实施方案中，该衍生物在药物组合物中被给予，该药物组合物包含衍生物和药用载体。此处用到的术语“药用的载体”包括任何标准的药用载体，例如磷酸盐缓冲的盐水溶液，水，乳剂如油/水乳剂或者甘油三酯乳剂，各种类型的湿润剂，片剂，涂层片剂，和胶囊。在衍生物的静脉内和腹膜内给药中有用的可以接受的甘油三酯乳剂的一个实例是商业上被称为英脱利匹特(Intralipid)的甘油三酯乳剂。
典型地，这样的载体含有赋型剂例如淀粉，奶，糖，某些类型的粘土，明胶，硬脂酸，滑石，植物油脂或者油，树胶，乙二醇，或者其它已知的赋型剂。这些载体还可以包括调味剂和颜色添加剂或者其它组分。
在本发明的实践中，药物组合物的给予可以通过任何已知的方法来实现，这些方法包括，但不限于直肠，口腔，静脉内，腹膜内，肠胃外，肌肉内，经过皮肤的，皮下或者局部的给予。局部给予可以通过任何已知的方法来实现，这些方法被本领域的技术人员所熟知，其包括但不限于将药物组合物并入乳脂，软膏，或者经皮膜片(transdemal patches)。
本发明还提供了一种药物组合物，该组合物包含治疗双极情感障碍症中燥狂症的治疗学上有效量的任何化学式I或者II的衍生物和药用载体。本发明包含上述的药物组合物，其中的载体是固体而且组合物是片剂。本发明还包括上述的药物组合物，其中的载体是凝胶而且组合物是栓剂。本发明还包括上述的药物组合物，其中的载体是液体而且组合物是溶液。
对以下的实验细节进行阐述以帮助理解本发明，但是，不能认为其以任何方式限制了在下文权利要求中所阐述的本发明。实验细节I.化合物1的合成化合物1 用Bialer等公开的方法(美国专利5,585,358)制备化合物1。II实验实施例接下来在安非他明诱导的过兴奋躁狂病大鼠模型中评价化合物1的可能抗双极作用。大鼠的活性在活度计(Elvicom，以色列)中测量，该活度计基于2束水平激光束并且装备有可以计算大鼠垂直运动(后腿站立)的计算机化系统。每个时期记录30分钟的活性，每30分钟报道所得到的适当的运动。大鼠居住在12小时的光/暗循环环境下，在光亮阶段进行大鼠的行为测试。
在使用安非他明激发前后，测定由化合物1、Li+(躁狂病的标准药物)治疗的和对照组的大鼠的活性。使用双向ANOVA，对药物、安非他明(重复测量)、和药物-安非他明相互作用的效果进行统计学分析。
在这些实验中，30只雄性Sprague Dawley(体重200-250g)大鼠被平均地分成3个治疗组对照，Li+(通过管饲法6mg/kg)，和化合物1(通过管饲法200mg/kg)(药物被悬浮于5％的甲基纤维素中)。每组中有一半的大鼠用安非他明(0.5mg/kg，皮下(s.c.))激发(给予)，剩下的一半被给予生理盐水(s.c.)。十分钟之后，将所有的大鼠置于活度计中。一周以后，除了将治疗顺序颠倒过来外，重复该程序；第一天接受生理盐水的那些大鼠被给予安非他明，而那些第一天被给予安非他明的大鼠被给予生理盐水。III结果使用化合物1的实验结果见表1。与生理盐水激发的对照组的动物相比较，在安非他明激发以后，后腿站立(垂直运动)的增加表明在大鼠中诱导出了过兴奋。
与生理盐水激发的对照动物相比较，在安非他明激发的大鼠中，使用化合物1进行的治疗减少了后腿站立(p＝0.06)(表1)。该效应与使用Li+观察到的效应有类似的趋势。表1使用生理盐水或者安非他明激发后，对化合物1或者Li+的大鼠的活性
SD，标准偏差讨论将化合物1在大鼠中的效果与Li+作比较评价，Li+是一种已经被很好确立的用于双级疾病治疗的药物。在安非他明诱导的过兴奋模型中对化合物1进行测试，此模型是一种被很好接受的双极疾病模型(躁狂病状态)。在垂直活动(后腿站立)中的终点标准被降低。化合物1以与Li+类似的方式减少了被诱导出的后腿站立，这说明化合物1和被权利要求的丙戊酸酰胺和2-丙基戊烯酸酰胺对于双极情感障碍症中躁狂病的治疗是有效的。
参考文献美国专利No.5,585,358，Bialer等.，1996年12月6日公布。
Belmaker，R.H.和Y.Yaroslavsky，Basic Mechanism and TherapeuticImplications of BP disorder，Marcel Dekker，Inc.，Ed.S.Gershon and J.Soares，2000。
Bowden等，Efficacy of divalproex vs.lithium and placebo in thetreatment of mania，JAMA 1994∶271∶918-924.
Calabrese，J.R.等，Lithium and the anticonvulsants in the treatment ofbipolar disorder，inPsychopharmacologyThe fourth generation of progress，eds.R.Bloom and D.Kupfer，Raven Press，Ltd.，1995.
Lyon，M.，Animal model mania and schizophrenia inWillner，P.BehaviorModel in Psychopharmacology，Cambrige University Press，NY，1991，pp.253-310.
Johnson，F.N.，Association of vertical and horizontal components ofactivity in rats treated with lithium chloride，Experientia，1972，28533-535.
Rang，H.P.，M.M.Dale and J.M.Ritter，Pharmacology 3 Ed.，ChurchillLivingstone，p.576。
权利要求
1.一种在受试者中治疗双极情感障碍症的方法，其包括给予受试者一种具有下列结构之一的、治疗学上有效量的丙戊酸酰胺和2-丙基戊烯酸酰胺的衍生物 或者 其中的R1，R2，和R3是独立地相同或者不同的，而且是氢，C1-C6的烷基，芳烷基，或者芳基，而且n是一个大于或者等于0并且小于或者等于3的整数，从而来治疗双极情感障碍症。
2.根据权利要求1的方法，其中的衍生物具有下列结构
3.根据权利要求1的方法，其中的衍生物在含有药用载体的药物组合物中。
4.根据权利要求1的方法，其中的衍生物是药用盐形式。
5.根据权利要求1的方法，其中的双极情感障碍症是躁狂病。
6.根据权利要求1的方法，其中的受试者是人。
7.根据权利要求1的方法，其中的给药途径选自口腔，肠胃外，腹膜内，静脉内，肌肉内，经过皮肤的，皮下，局部和直肠给药。
8.根据权利要求1的方法，其中的有效量是从大约10mg-1,000mg的量。
9.根据权利要求8的方法，其中的有效量是从大约50mg-500mg的量。
10.根据权利要求1的方法，其中的衍生物具有结构I并且C1-C6的烷基是直链烷基。
11.根据权利要求1的方法，其中的衍生物具有结构I并且C1-C6的烷基是支链烷基。
12.根据权利要求1的方法，其中的衍生物具有结构I并且芳烷基选自苯甲基，烷基苯甲基，羟基苯甲基，烷氧羰基苯甲基，芳氧基羰基苯甲基，羧基苯甲基，硝基苯甲基，氰基苯甲基，或者卤代苯甲基基团。
13.根据权利要求1的方法，其中的衍生物具有结构I并且芳基选自苯基，萘基，蒽基，吡啶基，吲哚基，呋喃基，烷基苯基，羟基苯基，烷氧羰基苯基，芳氧基羰基苯基，硝基苯基，氰基苯基，卤代苯基基团，巯基苯基，或者氨基苯基基团。
14.根据权利要求1的方法，其中的衍生物具有结构II并且C1-C6的烷基是直链烷基。
15.根据权利要求1的方法，其中的衍生物具有结构II并且C1-C6的烷基是支链烷基。
16.根据权利要求1的方法，其中的衍生物具有结构II并且芳烷基选自苯甲基，烷基苯甲基，羟基苯甲基，烷氧羰基苯甲基，芳氧基羰基苯甲基，羧基苯甲基，硝基苯甲基，氰基苯甲基，或者卤代苯甲基基团。
17.根据权利要求1的方法，其中的衍生物具有结构II并且芳基选自苯基，萘基，蒽基，吡啶基，吲哚基，呋喃基，烷基苯基，羟基苯基，烷氧羰基苯基，芳氧基羰基苯基，硝基苯基，氰基苯基，卤代苯基基团，巯基苯基，或者氨基苯基基团。
全文摘要
使用含有下列结构的丙戊酸和2－丙基戊烯酸酰胺的衍生物，或者含有丙戊酸或2－丙基戊烯酸部分的化合物，以及含有这些衍生物或者化合物的药物组合物来治疗双极情感障碍症中躁狂病的方法，所述结构中的R
文档编号A61P25/18GK1446097SQ01813966
公开日2003年10月1日 申请日期2001年7月20日 优先权日2000年7月21日
发明者M·希尔万, M·比亚勒 申请人:特瓦制药工业有限公司, 耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展公司